Способ получения 4-деокси-даунорубицина или 4-деокси- доксорубицина

 

Изобретение касается производных антрациклингликозидов, в частности 4 -деокси-даунорубицина (1) или 4 - деокси-доксорубицина (II), которые, как обладающие противоопухолевым действием , могут быть использованы в медицине . Для повытения выхода, упроще НИН процесса и распшрения ассортимента процесс ведут реакцией 4 -эпи-К-трифторацетилдаунорубицина и ангидрида трифторметилсульфоновой кислоты в среде хлористого метилена в присутствии безводного пиридина при О С с последующим промыванием водным раствором би карбоната натрия, водой, раствором неГ и затем водой. Органический высутенный раствор используют в реакции с иодидом тетрабутиламмония при , после чего промытый раствор подвергают восстановительному дегалогенированию в безводном толуоле при кипении с помощью гидрида трибутилолова в присутствии о1 ,ct -азо-бис-изобутиронитрила с последуюпдам осаждением в петролейном эфире и отделением осадка , который затем подвергают слабому щелочному гидролизу водным 0,lH.NaOH при .1П с в среде ацетона с последующим переводом свободного основания I в хлоргидрат обработкой метанольным раствором HCt до рН 4,5, дальнейшим экстрагированием CHCF- и отделением кристаллического гидрохлорида Iс т. пл.. 160-64 С, toL 296° (при концентрации в метаноле 0,05). Далее гидрохлорид I переводят в гидрохлорид II обработкой Вг 2 в смеси метанола и диоксана в присутствии этилортоформиата с последующим осаждением в смеси этилового и петролейного эфира (2:1). Лолученный красный осадок растворяют в смеси ацетона и водного НВг с последующей экстракцией CnCEj и гидролизом водным раствором формиата натрия и переводом в гидрохлорид II.Полученное основание IIимеет т. пп, 53°С, +340 (при концентрации в метаноле 0,05), гидрохлорид II - т. пл. +320 (при концентрации 0,05 в метаноле) . Вьтход гидрохлорида II составляет 47,2%. § ш N5 М СО о to СН

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

150 4 С 07 Н 15/24

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTY

Л

1 i

«Ф Ф!

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

fl0 ДЕЛЛМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3340695/23-04 (22) 28.09.81 (46) 15.12.86. Вюл. И - 46 (71) Фармиталия К. Ерба С.п.A. (IT) (72) Антонио Суарато, Серджио Пенсо и Федерико Аркамоне (IT) (53) 547.917.07(088.8) (56) Antonino Suarato, Sergio Penco, Aristide Uigevani and Federico Arcamone. Antracycline cnemistry direct

onversion of daynorubicin the d.-arabino, L-ribo and L-xyloanalogues, Р

and selective deoxygenation at С-4

Carbohydr. Research, v.98, 1981, р.1 3. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4 -ДЕОКСИ-ДАУ.НОРУБИЦИНА ИЛИ 4 -ДЕОКСИ- ДОКСОРУНИЦИНА (57) Изобретение касается производных антрациклингликозидов, в частности !

4 -деокси-даунорубицина (I) или 4 деокси-доксорубицина (II), которые, как обладающие противоопухолевым действием, могут быть использованы в медицине. Для повьш ения выхода, упрощения процесса и расширения ассортимента процесс ведут реакцией 4 -эпи-N-трифторацетилдаунорубицина и ангидрида трифторметилсульфоновой кислоты в среде хлористого метилена в присутствии безводного пиридина при 0 С с последу. ющим промыванием водным раствором бикарбоната натрия, водой, раствором

НС1 и затем водой. Органический высу. шенный раствор используют в реакции

„.SU ÄÄ 1277902 А 3 с иодидом тетрабутиламмония при 30 С, после чего промытый раствор подвергают восстановительному дегалогенированию в безводном толуоле при кипении с помощью гидрида трибутилолова в присутствии d,d -азо-бис-изобутиронитрила с последуюпHM осаждением в петролейном эфире и отделением осадка, который затем подвергают слабому щелочному гидролизу водным 0,1н.NaÎH о при lA С в среде ацетона с последующим переводом свободного основания

I в хлоргидрат обработкой метанольным раствором HCE до рН 4,5, дальнейшим экстрагированием СНСР и отделением кристаллического гидрохчорида с т. пл. = 160-64 С, Гс -.1 = 296 (при концентрации в метаноле 0,05).

Далее гидрохпорид I переводят в гидрохлорид II обработкой Br в смеси метанола и диоксана в присутствии этилортоформиата с последующим осаждением в смеси этилового и петролейного эфира (2:1). Получечный красный осадок растворяют в смеси ацетона и водного HBr с последующей экстракцией СНСР и гидролизом водным раст— вором формиата натрия и переводом в гидрохлорнд II. Полученное основание

Т? имеет т. пл. 153 С, Гс 1 " = +340 (при концентрации в метаноле 0,05), гидрохлорид II — т. пл. 163 С; (a) = +3?О (при концентрации 0,05

3 в метаноле). Выход гидрохлорида II составляет 47,27.

Изобретение относится к способу получения 4 -деокси-даунорубицина

1 или 4 -деокси -доксорубит ина общей формулы I сосну

Он

О Ои

1

0Q ( (К вЂ” Н-4 -деокси=даунорубицин !

R — ОН-4 -деокси-доксорубицин

1277902

1Î

f5

20 прибавляют 23 г тетрабутиламмонийиодида. Через 30 мин при 30 С превращение завершается, и реакционную смесь промывают последовательно 57,-HbIM водным раствором бикарбоната натрия, водой, 0,1 н. водным раствором соляной кислоты и водой. Растворитель удаляют вьп ариванием и получают соединение в сырой форме, которое очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента метилендихл6риц, и получают 23 r укаэанного соединения (выход 757-); по данным масс-спектроскопии 11 ) 733.

Проводят тонкослойную хроматографию на пластинках Kieselgel Р 254 (фирма Merck) с использованием смеси хлороформ ; ацетон (9:1 по объему);

Rf = 0,54. !

Пример 3. 4 -Деокси-даунорубицин (R = Н). обладающих противоопухолевыми свойствами.

Пель изобретения — увеличение выхода целевых продуктов, упрошение процесса и расширение ассортимента целевых продуктов.

Изобретение иллюстрируется следуюшими примерами. 30

Пример 1. 4 -Эпи-4 -трифторметилсульфонилокси-N-трифторацетилдаунорубицин °

K перемешиваемому раствору 26 г I

4 -эпи-N-трифторацетил-даунорубицина в 650 мл безводного метиленхлорида и 32 мл безводного пиридина, охлажденному до ООС, в течение 20 мин при, бавляют раствор ll мл трифторметилсульфонового ангидрида в 140 мп без- $0 водного метиленхлорида. Органическую фазу промывают последовательно охлажденным 5Х-ным водным раствором бикарбоната натрия, водой, 0,,1 н., раствором соляной кислоты и водой,. Органи- .д ческий раствор, высушенный над безводным сульфатом натрия, использукт в .следующей стадии беэ дальнейшей очистки.

Тонкослойную хроматографию прово- 50 дят на пластинках Kieselgel. F 254 (фирма Nerck) с использованием смеси хлороформ : ацетон 9:1 по объему);

Rf A,45.

FI р и м е р 2. 4 -Деокси-4 -йодо-55

N-трифторацетилдау-норубицин.

K 1200 мл раствора 4 -эпи-4 -три-фторметилсульфонилокси-N-трифторацетилдаунорубицина в метиленхлориде

Раствор 7,33 r 4 -деокси-4 -иодоN-трифторацетилдаунорубицина в 200 мл безводного толуола обрабатывают при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота и при перемешивании 7 мл трибутилгидрида олова, кото-" рый прибаляют в течение 45 мин че—

I тырьмя порциями, и 1 г с(.,д- -азо-бисизобутиронитрила. Через 1 ч восстановление завершается, после чего реакционную смесь охлажда.от до комнатной температуры и выливают в избыток петролейного эфира (40-60 С). Осадок собирают фильтрованием, промывают петролейным эфиром и сушат под вакуумом. Получают 4,55 г 4 -деокси-Nтрифторацетилдаунорубицина с выходом

75Х. Соединение растворяют в 300 мл ацетона и обрабатывают 300 мл 0,1 н. водногс раствора гидроокиси натрия при 10 С в течение 3 ч. К раствору прибавляют 0,1 н. водную хлористово— дородную кислоту до рН 4„5 и агликоны отделяют экстракцией хлороформом.

Затем водный раствор доводят до рН

8,6 и повторно экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют до небольшого объема и подкисляют до рН 4,5 0,1 н. метанольным раствором хлористого водорода, при этом происходит:.кристаллизация указанного соединения в форме гидрохлорида, имеюшего т. л. 160-1! 4 С, (j =296 (при концентрации в метаноР о 20 ле 0,05), т. пл. 150-152 С, 1 с ", +316 (С=0,05, СН ОН).

3 1277902

4. 4 -Деокси-адриами- в 1

ВНИИПИ Заказ 6766/60

Типаж 343 Подписное

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Пример цин; (R=OH).

0,35 r 4 -дескси-дауномицин гидрохлорида,. полученного по методике примера 3, растворяют в 20 мл смеси без- 5 водного метанола и диоксана (1:3 по объему) и 0,35 мл "этилортоформиата.

К этому раствору добавляют 1,4 мл . раствора 0,93 г брома и 10 мл хлороформа. Через 30 мин отстаивания при fp комнатной температуре реакционную смесь вливают в 100 мл смеси этиловый эфир : петролейный эфир (2:1 по ,объему). Получающийся красный осадок после фильтрования и промывания этиловым эфиром растворяют в смеси 6 мл ацетона и 6 мл 0,25 н. водного бромистого водорода. Через 12-15 ч отстаивания при комнатной температуре смесь разбавляют водой и экстрагиру- 20 ют хлороформом. Водную фазу несколь-.. ко раз экстрагируют н-бутанслом и объединенные экстракты выпаривают под вакуумом до малого объема с получе нием 14-бромгликозидной производной, 25 которую затем растворяют в 6,7 мл

0,25 н. водногс бромистого водорода и обрабатывают 0,5 г формиата натрия в 5 мл воды.

Реакционную смесь выдерживают при 30 комнатной температуре при перемешивании в течение 90-110 ч и затем выпаривают досуха под вакуумом. Получающийся остаток, растворенный в 120 мл смеси хлороформ : метанол (2:1 по объему), дважды промывают 2,5 -ным водным раствором бикарбоната натрия и затем повторяют экстракцию хлороформом. Объединенные экстракты хлороформа сушат над сульфатом натрия и 40 выпаривают до малого объема под вакуумом; рН полученного красного растнора доводят до 3,5 безводным метанольным раствором хлористого водорода; затем добавляют избыток этилово- 4 т го эфира для осаждения 0,17 г 4 -деокси-адриамицина в виде гидрохлсрида.

Выход 47,2 . Т. пл. 163 С (с разложением); Гсг) = +320 гС=0,05, СН ОН), т. пл. основания 153 С (с разлож.), (7. = +340 (С=0,05, СН ОН). Прово— дят тонкослойную хроматографию на

Merck kieselgel AF в буфферных усло4 иях при рН 7 с М/15 фосфатом с. использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид : метанол : вода (10:2:0,2 по объему); Rf = 0,13.

Спектры RlP Диметилсульфоксид-д ) 1,17 (дуплет, СН -С вЂ” 5 ), 3,96 с (синглет, СНБО), 4,61 (синглет, 11„

8 Гц, С-1 -F<), 7,4-8,0 (мультиплет, ароматические протоны) 13,10 и 13,9О (дна синглета, фенольные гидроксилы).

Формула изобретения

Способ получения 4 -деокси-дауноГ рубицйна или 4 -деокси-доксорубицина с использованием щелочного гидролиза для снятия защитной трифторацетильной группы, заключающийся в том, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, упрощения процесса и расширения ассортимента целевых продуктов, 4 -эпи-N-трифторацетилдаунорубицин подвергают взаимодействию с ангидридом трифторметилсульфоновой кислоты в среде хлористого метилена в присутствии безводного пиридина при температуре О С с последующим взаимодействием полученного промежуточного

1 f

4 -эпи-4 -трифторметилсульфонилок иN-трифторацетилдаунорубицина с йодидсм тетрабутиламмония при 30 С и полученный 4 -деокси-4 -йод-N-трифторацетийдаунорубицин подвергают восстановительному дегалогенированию в безводном толуоле при температуре дефлегмации в атмосфере азота с помощью гидрида трибутилолова нприсут-стнии М, ог -азо-бис-изо-бутиронитриt ла и полученный 4 -деокси-N-трифторацетилдаунорубицин подвергают слабому щелочному гидролизу с помощью

О,l н. водного раствора гидроокиси натрия при 10 С с получением целевого 4-деокси-даунорубицина в виде свободногс основания, которое непосредственно переводят в хлоргидрат обработкой метанольным раствором хлористого водорода, который далее переводят в 4 -деокси-доксорубицин гидрохлорид обработкой бромом н смеси метанола и диоксана с последующим гидролизом водным раствором формиата натрия.