Способ получения 2-/4-/дифенилметил/-1-пиперазинил-уксусных кислот или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей
Изобретение относится к классу замещенных пиперазинов, в частности веществ общей формулы (I) (Рп XXPtiX )CH--NC /N-(CH2VO}CH2-C(OH)H где Рп - фенил; X и X - одинаковы или различны В, галоид, CF.J ; га - 1 или 2, или их солей, которые обладают антиаллергической, антигистаминной и спазмолитической активностью. Для выявления физиологическойактивности получены новые соединения (I) гидролизом соответствующего амида или сложного низшего алкилового эфира . Процесс ведут в водно-спиртовой среде при кипении реакционной смеси. Вещества кристаллические. Т.пл. в пределах 50-124 С. Выход 35-100%. Иммунологическая доза (DLso в ммоль/ /кг) 10,2, LD50 600-865 мг/кг. I О) ю 00 м 4ib СО см
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ;
1
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3550649/23 — 04 (62) 3384950/23-04 (22) 09.02,83 (23) 05.02.82 (31) 81 . 037,68; 81 . 10990 (32) 06.02,81; 08.04.81 (33) GB (46) 30.01.87, Бюл. Р 4 (71) 10ЦБ С,А. (BE) (?2) Эжен Бальтес, Жан де Ланнои и Людовик Родригез (BE) (53) 547.861.8,07(088.8) (56) Патент Бельгии Ф 763609, кл, С 07 d, опублик. 1871.
Nrig1it. Н,В,, Martin D.L. Hypocholezteremie Agents IV, Some Substituted piperazinez. — I.Med. Chem.1968, 11, 390. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(4-(ДИФЕНИЛМЕТИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ) -УКСУСНЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ НЕТОКСИЧНЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ.,Я0 „„1287749 А 3 5у 4 С 07 D 295/08 // А 61 К 31/495 (57) Изобретение относится к классу замещенных пиперазинов, в частности веществ общей формулы (I) 01 СН2 СН2 где Pn — фенил; Х и Х вЂ” одинаковы или различны = Н, галоид, CF ; m — 1 или 2, или их солей, которые обладают антиаллергической, антигистаминной и спазмолитической активностью. Для выявления физиологической. активности получены новые соединения (I) гидролизом соответствующего амида или сложного низшего алкилового эфира. Процесс ведут в водно-спиртовой среде при кипении реакционной смесИ. Вещества кристаллические. Т.пл. в пределах 50-124 С. Выход 35-100%. ИммУнологическаЯ доза (DLs в ммоль/ /кг) 10,2, LDs 600-865 мг/кг. 1287749 Изобретение относится к способу получения новых производных пиперазина, конкретно к 2-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинил)-уксусным кислотам общей формулы Х где Х и Х вЂ” одинаковые или разные, водород,галоид или трифторметилрадикал; rn = 1 или 2, или их нетоксичным фармацевтически приемлемым солям, обладающим антиаллергической, антигистаминной и спазмолитической активностью. Цель изобретения — получение новых производных пиперазина, обладающих лучшей активностью,чем известные структурные аналоги подобного действия. Пример 1. Получение амидов формулы (Е1) (Y=-NH ). 25 1.1. Дихлоргидрат 2-j2-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинил) этокси)-ацетамида. В течение 4 ч нагревают при 90 t20 смесь 37,8 г (О, 15 моль) 1-(ди- ЗР фенилметил)-пипераэина, 27,5 г (0,2 моль) 2-(2-хлорэтокси)-ацетамида и 26,5 r безводного карбоната натрия в 120 мл ксилола. Затем добавляют 120 мй бензола, образовавшийся осадок отфильтровывают и органический слой экстрагируют разбавленным раствором соляной кислоты (30 мл концентрированной соляной кислоты + 100 мл воды), После добав- 40 ления 40 мл концентрированного раствора гидроксида натрия и экстракции бензолом бензольный раствор промывают водой, сушат его над безводным карбонатом натрия и бензол выпаривают досуха. Остаток после выпаривания порошкуют с диэтиловым эфиром и оставляют кристаллизоваться. Получают 2-(2-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинил) этокси) -ацетамид с выходом 733.5р Т.пл. 119-120 С. Полученный в этаноле дихлоргидрат плавится при 230 С с разложением. Рассчитано, 1 С 59 15; H 6 85; N 9,85; Cl 16,63. С 1HprN, Ог 2НС 1 Найдено, %: С 58,99; Н 6,80; N 9,79; Сl 16,46. Следующие продукты получены по описанному способу. 2-(2-(4-((4-Хлорфенил)фенилметил)-1-пиперазинил) этокси) -ацетамид. Выход 47K, т,пл. 111 †112 (этанол) . Рассчитано, Ж: С 65,02; Н 6,71; N 10,83; Cl 9, 14, С„Н „С1 5, г Найдено, 7: С 64,59; Н 7,00; N 10 82; Cl 9 54. 2-(2-(2-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинил) этокси) этокси) -ацетамид. Продукт, полученный в неочищенном состоянии практически с количественным выходом, используется без всякой очистки для получения соответствующей кислоты 2-(2-(2- (4-((4-хлорфенил)-фенилметил)-1-пиперазинил) этокси) этокси) -ацетамид. Продукт, полученный в неочищенном состоянии практически с количественным выходом, используется таким без всякой очистки для получения соответствующей кислоты 2-(2-(4- ((4-фторфенил)фенилметил)-1-пиперазинил) этокси) -ацетамид. Выход 54,7Х, т.пл. l05-107 С (ацетонитрил). Рассчитано, Е: С 67,90; Н 7,09; N 11,31. C21 Hag РИз О, Найдено, X: С 68,30; Н 7,40; N 11,21. 2--(2- (4- ((2-Хлорфенил)фенилметил) -1-пиперазинил1 этокси) -ацетамид. Выход 577., т.пл, 129 †1 С (бензол) . Рассчитано, X: С 65,0; Н 6,75; N 10,8; Сl 9,4 ° Найдено, X: С 66,3; Н 7,00; N .10,6; Cl 9,7. Также получен дихлоргидрат этого амида. Оказалось, что он содержит монохлоргидрат. Т.пл, 218-220 С (изопропиловый спирт), Рассчитано, Е: С 54,72; Н 6,12; N 9,11; Cl 15,38; Cl + 23,08 ° С 1Нг6С1Из Ог "2НС1 Найдено, 7.: С 55,69; H 6,52; N 9 20. Cl- » 86. Cl"ьф 20,87. 2-(2-42-44-4(4-(Трифторметии)фенил) -фенилметил) -1-пиперазинил) этокси) этокси) -ацетамид, Выход 78Х, Дихлоргидрат плавится при 178181 С (ацетонитрил), Рассчитано, Е: С 53,53; Н 5,99; N 7 80; CI 13 17. C gHp()Fэ Nç Оз 2НС1 1287749 3 Найдено, %: С 5 1,47; Н 5,60; N 7,89; Сl, 13,10. 2- (2- (2-(4-(Бис(4-Фторфенил)-метил) — 1-пиперазинил) этокси) этокси1— -ацетамид. Выход 907, Дихлоргидрат плавится при188-190 С (ацетонитрил). Рассчитано, 7.: С 54 54; Н 6,17; N 8,29; Сl 14,0. Найдено, 7: С 54,01; Н 6,38; fP N 8,07; Сl 13,75. 1.2. Дихлоргидрат 2-(2-(2-L4-(дифенилметил)-1-пиперазинил1 этокси) этокси) -ацетамид. 24,2 г (0,53 моль) гидрида натрия 15 добавляют в раствор 172,9 (0,508моль) 2-(2-(4-(дифенилметил)-1-пиперазин) этокси)-этанола в 180 мл диметилформамида. Сразу по окончании добавления смесь нагревают при 40 С в тече- 20 ние 30 мин..После охлаждения в нее добавляют в течение 10 мин 60.г (0,624 моль) 2-хлорацетамида. Температура реакционной смеси повышается до 40 С и эту температуру поддержива- 25 ют еще в течение 30 мин.Охлаждают, добавляют 30 мл воды и выпаривают досуха. Остаток суспендируют в 1 л воды и экстрагируют полученную суспензию бензолом. Органическую фазу . 30 высушивают карбонатом калия, затем выпаривают. Остаток очищают путем хромато графирования на колонке с двуокисью кремния (элюирующее средство:хлороформ — этанол 95: 5) .Полученный продукт З5 растворяют в 45 мл этанола, к которым добавляют 24 мл 5,1 н. зтанольного раствора соляной кислоты. Получают 19 г дихлоргидрата 2-(2- 2- f4-(дифенилметил)-1-пиперази- 4р нил) этокси) этокси) -ацетамида.Выход 8Х, т,пл. 196-197зС (ацетонитрил). Рассчитано, %: С 58,72; Н 7,07; N 8,93; Сl 15,07. Ффз1 з Оз Найдено, Х: С 58,29; Н 6,83; N 8,44; Сl 15,01. Следующий продукт был получен описанным способом. Дихлоргидрат 2-(2-(2-(4-((4-хлор- 5р фенил)фенилметил) -1-пиперазинил)этокси1 этокси) -ацетамида. Продукт перекристаллизуется из изопропилового спирта с одной молекулой растворителя. Выход т.пл. 100-102 зС, Рассчитано, Х: С 55,27; Н 7,16; N 7,43; Сl 12,55, С1овц 18 22 СззН 0С1Из Оз Сз Н ОН 2НС1 Найдено, 7: С 53,10; II 6,93; N 7,18; СГ 12,56; С10 18,79. Пример 2. Получение сложных эфиров формулы (II) (Y= -OR). Метил 2- (2-(4- ((4-хлорфенил)фенилметил)-1-пилеразинил) этокси) -ацетат. В течение 40 мин при хорошем перемешивании кипятят с обратным холодильником смесь 87 r (0,30 моль) 1- ((4-хлорфенил)фенилметил) -пиперазина, 58 г (0,38 моль) метил-(2- хлорэтокси)-ацетата и 40,3 r (0,38моль) карбоната натрия в 500 мл безводного ксилола. Охлаждают, отфильтровывают, твердое вещество промывают бензолом и промытое твердое вещество удаляют, Остаток очищают хроматографированием на колонке с двуокисью кремния (элюирующее средство: хлороформ — метанол 97:3). Таким образом получают 34 г (выход 27,87) сложного метилового эфира. Рассчитано, 7: С 65,60; Н 6,70; И 6,95, С Н2 С1Мз Оз Найдено, Х: С 63,87; Н 6,55; N 6,59. Также были получены две соли присоединения этого сложного эфира, Дихлоргидрат, т.пл. 123-125 зС. Рассчитано, 7.: С 55,50; Н 6,10; N 5,89; Сl 14,92, СгяН зС1И Оз 2НС1 Найдено, 7: С 55,20; Н 6,23; N 5,65; Сl" 13,2. Дималеат, т.пл. 128-130 С Рассчитано, 7.: С 56 70; Н 5,51; N 4,41. СзоНз-,С1М2 О„ Найдено, 7: С 57,01; Н 5,22; N 4,45. Пример 3. Получение кислот формулы (I). 3.1. 2-12-(4- ((4-Хлорфенил)фенилметил) -1-пиперазинил) этокси)-уксусная кислота. Растворяют 16,8 г (0,0417 моль) метил 2-(2-(4- ((4-хлорфенил)фенилметил)-1-пиперазинил) этокси) -ацетата (полученного аналогично указанному в примере 2) в 65 мл абсолютного этанола, В полученный раствор вводят 42 мл этанолового раствора 1 н. гидроокиси калия. Этот раствор получен из спирта, содержащего 95Х этанола и 5Х воды, гидроокись калия содержит 12Х воды, Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем смесь охлажда1287749 30 ют и удаляют образовавшийся осадок путем фильтрования после промывания этиловым эфиром. Фильтрят выпаривают насухо. Остаток порошкуют в этиловом эфире и оставляют для кристаллизации. Получают 10,5 r 2-(2-(4— ((4-хлорфенил)фенилметилj-1-пипера— зинил) этокси) -ацетата калия (гигроскопичного). Выход 597, т,пл. 161-163 С. 10 Рассчитано, X: С 59,0; Н 5,63; N 6,56. С Ь С1М,Оз1 Найдено, 7: С 57,57; Н 5,77; N 6,48. 15 Растворяют калиевую соль в 100 мл воды и нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до рН 4. Экстрагируют раствор в хлороформе и сушат органическую фазу надсульфатом магния. Затем 20 выпаривают досуха. Порошкуют остаток в этиловом эфире и оставляют кристаллизоваться. Получают 7,5 г 2-(2-(4 †(4-хлорфенил)фенилметил) — 1 — пи— перазинил) этокси) -уксусной кислоты, Выход 817, т ° пл, 110- 115 С. Рассчитано, 7: С 64,80; Н 6,48; N 7,20. С Н „С11 1, О, Найдено, 7: С 62,3; Н 6,48; N 6,92. Соответствующий дихлоргидрат, полученный в толуоле при выходе 807., плавится при 225ОС. Рассчитано, %: С 54,60; Н 5,85; 35 N 6,07; Cl 15,38; Cl 23,07. С Н С1И Оз 2НС1 Найдено, 7: С 54,42; Н 5,60; N 6,01; Cl 15,29; Cl 23,08, 3.2. 2-(2-(4-(Дифенилметил)-1-пи- 40 .перазинил1 этокси) -уксусная кислота. Нагревают при рефлюксе в течение 3 ч смесь 19 r (0,054 моль) 2-(2-(4- 45 -(дифенилметил)-1-пиперазинил) этокси) -ацетамида (полученного в условиях, аналогичных примеру 1.1) в 200 мл обычного этанола (957 этанола в 57 воды) и 27 мл водного раствора 4 н. 50 гидроокиси натрия. Осуществляют нейтрализацию 29,7 мл соляной кислоты (3,61 н.) до рН 6,3. Этанол выпаривают в вакууме. Осадок отфильтровывают. После выпаривания растворителя получают 17,4 г 2-(2-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинил) этокси) -уксусной неочищенной кислоты. Выход 917., т,пл. 100ОС. Рассчитано, %: С 71,1; Н 7,39; N 7,90. C>>H e N О Найдено, %: С 69,1; Н 7,07; N 7,12. Дихлоргидрат, т.пл. 217-218 C (изопропиловый спирт) . Рассчитано, 7.: С 59,02; Н 6,60; N 6,55; СГ 16,59. Найдено, 7: С 58,83; Н 6,94; N 6,33; Сl 15,90. Следующие продукты были получены описанным способом. Дихлоргидрат 2-(2-(2-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинил1 этокси) этокси)-уксусной кислоты, Выход 57%, т.пл. 85 С (лиофилизованный, разложение). Рассчитано, X: С 58,60; Н 6,84; N 5,94; Cl 15,04. С Н„ОN О 2НС1 Найдено, 7.: С 56 82; Н 7,82; И 6,02; Сl 16,76, Дихлоргидрат 2-(2-(2 — (4- ((4-хлорфенил)фенилметил) -1-пиперазинил) этокси) этокси) -уксусной кислоты. Выход 82%, т,пл, 112 С (лиофилизован) . Рассчитано, 7: С 54,6: Н 5,78; N5,54: :Сl + 21, 03 ° C>>H g C1N, О 2НС1 Найдено, X: С 52,48; Н 6,10; N 5,72; С1ОБ< 22,19. Гидрят 2- (2- (4-((4 — фторфенил) фенилметил1-1-пиперазинил) этокси) -уксусной кислоты, Выход 1007, незначительной чистоты продукт постепенно размягчается с 70 С, Рассчитано, 7.: С 63, 1; Н 7,0; N 7,0. С Н Г1чг О 3/2 Н, О Найдено, X: С 63,?; Н 7,6; N 6,9, Дихлоргидрят 2-(2-(4 — ((4-метоксифенил)фенилметил)-1-пиперазинил) этокси) -уксусной кислоты. Выход 357., т,пл. 2 14-2 17ОС (ацетонитрил, разложение). Рассчитано, X: С 57,7; Н 6,6; N 6,1" Cl 15,5. Сь2Н МИ20 ° 2НС1 Найдено, 7.: С 53,2; Н 6,5; N 6,0; Cl 17,5. 2-(2-(4- ((2-Хлорфенил)фенилметил)-1-пиперазинил) этокси1 -уксусная кислота. Выход 507, т.пл. 96-100 С (лиофилизована), 1287 /49 Рл((пптлпо, -1 (:, 64,8; Н 6,5; i,2; (1 9,1. С 1 Н С1. ((Оз Найдено, 7-: С 62, 3; Н 6, 9; N69; С1 102. 2-(2-(2-(4-((4- (Трифторметил)фенил) фенилметил) -1-пиперазинил) эток си) этокси) -уксусная кислота, Выход 677, Диоксалат плавится при 113 †!16ОС (этилацетат). Рассчитано, 7: С 52 01; Н 5,14; N 4,33. С .1Н2зF (12 О 2 С2 04Н Найдено, X: С 51,24; Н 5,20; N 4,27, Дихлоргидрат 2- j2-(2-(4- (bnc (4-фторфенил)метил) -1-пиперазинил) этокси) этокси) -уксусной кислоты. Выход 40>, т.пл. 181-183 С (ацетонитрил). Рассчитано, : С 54,54; Н 5,95; N5,,52: :С1 13,3. С2эН Р2 N2 О - 2НС1 Найдено, 7.: С 54,26; Н 6,13; N 5,57; С1 15,29. 2- (2-(4- ((2-Хлорфенил)фенилметил)-1-пиперазинил) этокси)-.уксусная кислота может быть получена так же следующим образом. Кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч 11,6 r (0,03 моль) 2-(2-(4-((2-хлорфенил)фенилметил1-1 -пиперазинил) этокси) -ацетамида (п лученного по примеру 1 ° 1) в 100 мл этанола, 4 мл каустической соды и 50 мл воды, нейтрализуют разбавленной соляной кислотой до рН 6-7, выпаривают этанол при пониженном давлении и остаток экстрагируют дихлорметаном. Выпаривают раст -воритель досуха и сушат остаток. Выход 50Х т.пл. 96-100ОС. Любые другие упомянутые кислоты могут быть получены в водно-спиртовой среде (как описано выше), однак иногда заменяют каустическую соду на 4 н, водный раствор гидроокиси натрия. Фармакология. Следующие продукты, полученные согласно изобретению, подвергались фармакологическим испытаниям. 2-(2- (4-((4-Хлорфенил)фенилметил)-1-пиперазинил) этокси)-ацетат калия (продукт А, получен в примере 3.1). 2-(2-(4-((4-Хлорфенил)фенилметил1-1-пиперазинил1 этокси) -уксусП Л Л К ПС(IC11 (I (ПРОД" К Г (11((>1", 1(ll E( примере 3.1). ДихлоргHJ(pa T 2 — (2- (4 — ((4-х1(орфенил)фенплметил) — 1-пиперази11ил) эт(к5 си 1 у-ко усн Ои к11с110ты (прод кт С ° пО получен в примере 3.1), 2-(2-(4- (Дифенилметил)-1-пиперазинил) этокси)-уксусная кислота (продукт Р, получен н примере 3,2) . ! О Дихлоргидрат 2-(2-(2-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинил) этокси) этокси)-уксусной кислоты (продукт Е, получен в примере 3.2). Дихлоргидрат 2-(2-(2-Г4 ((4-хлорфенил)фенилметил) — 1-пиперазинил)этокси) этокси)-уксусной кислоты (продукт Р, получен в примере 3,2), Гидрат 2-(2-(4- ((4-фторфенил)фе2р нилметил)-1-пиперазинил) этокси1-уксусной кислоты (продукт С, получен в примере 3,2). 2-(2-(2 — (4- ((4-(Трифторметил)фенил 1фенилметил3 -1-пиперазинил) эток25 си1 этокси)-уксусная кислота (продукт Н, полученный в примере 3.2). Дихлоргидрат 2-(2-(2-(4-(Бис (4-фторфенил)метил) -1-пиперазинил) этокси) этокси)-уксусной кислоты 30 (продукт 3, полученный в примере 3.2) . Следующие известные соединения были подвергнуты тем же фармакологическим испытаниям: 35 2-(4-(Дифенилметил)-1-пиперазинил) -ацетамид (продукт 1). 2-(4-((4-Хлорфенил)фенилметил) — 1— -пиперазинил) -ацетамид (продукт 2), 2-(4-(Дифенилметил)-1-пиперази4р нил) -уксусная кислота (продукт 3). 2-(4- ((4-Хлорфенил)фенилметил)-1— -пиперазинил -уксусная кислота (продукт 4) . Антиаллергическая активность. 45 Эта активность определялась на крысах с помощью теста Passive Cutaneus Anaphularis "PGA". Использовали самок крыс, бока которых частично выбриты. В выбритую зону инъекцируют внутрикожно (чтобы пассивно сенсибилизировать животных) 0,05 мл сывороки "ХСЕ антиовальбумина" при таком разбавлении, чтобы во время теста PGA но отношению к инъекции появлялось четкое пятно площадью около 100 мм . Спустя 72 ч после инъекции вводят внутривенно 0,25 мл раствора аллергена, содержащего краситель (5 мг овальбумина и 6 мг синьУ 7749 1О Таблица 2 Теофиллин 25 A 7,0 0,23 0,205 9,44 0,20 . 7,3 0,093 9,5 0,39 5,69 Таблица 1 0,79 10,0 Ш. перорально, мк моль/кг 0,08 2,1 1,2 Хромгликат натрия Н 40 0,19 10,2 >320 Известные сое45 «320 2,1 >320 >320 >32 7,8 >32 9 128 ки Эванса в 0,25 мл 0,97.-ного раствора хлорида натрия). В месте внутрикожной инъекции появляется четкое синее пятно, поверхность которого измеряют. Для испытания .активности продуктов, полученных согласно изобретению, поступают таким же образом, Hcl испытуемый продукт вводят. перорально спустя 72 ч после инъекции сыворотки, через 15 мин после этого введения инъекцируют внутривенно 0,25 мл раствора аллергена, спустя 30 мин после введения аллергена измеряют поверх ость синего пятна. В табл. 1 представлены иммунологические дозы (DL 0, мк моль/кг), которые вызывают в среднем на совокупность испытуемых животных уменьшение на 50Х поверхности (площади) окрашенного пятна. Из табл. t следует, что в противоположность хромгликату натрия (продукту, антиастматическая активность которого при внутривенном введении хорошо известна) полученные согласно изобретению продукты активны перорально. Напротив, известные продукты 1,2,3 и 4 (m =О) оказались мало интересными. Спазмолитическая и антигистаминная активность. Эти активности измерялись на морской свинке методом Н, Konzett u R. Roesslee. и сравнивались с таковой теофиллина. Анестезированную и кураризированную морскую свинку искусственно вентилировали, Регистрировали эндотрахеальное давление. Повторяемые бронхиальные спазмы индуктировались путем последовательных и возрастающих внутривенных инъекций соответственно серотонина и гистамина, Испытуемые вещества также вводи10 лись внутривенно. В табл. 2 указаны дозы продуктов (DL o, мк моль/кг), которые ингибируют на 50Х в среднем на совокупность животных, вызывающие спазмы бронхов ° Продукты Серотонин Гистамин Продукты, полученные согласно изобретению, лишены холинергической активности. 1287749 140 )152 20,5 Гидроксизин 2,6 Оксазепам Таблица 4 277 116 138 Таблица 3 708 Е 505 46,2 372 138 140 106 507 141 620 505 372 . 68,8 Из табл. 2 следует, что полученные согласно из о бр е т Ению продукты обладают замечательной активностью по отношению к бронхоспазмам, выз-.. ванным соответственно серотонином и гистамином, с более ярко выраженной селективностью по отношению к последнему. Напротив, известные продукты 1,2,3 и 4 (m--0) оказались намного менее активными. f0 Кроме того, этот тест подчеркивает, что некоторые соединения, введенные в единой дозе, обладают антигистаминной активностью в течение продолжительного времени. Так, нап- f5 ример, продукт С, введенный морской свинке в дозе 1 микро/моль/кг внут— ривенно, сохраняет свою активность (равную 100%) спустя еще 5 ч. Общее состояние (поведение) мыши. 20 Это состояние (поведение) было изучено благодаря тесту Ирвина. Возрастающие дозы продукта, который подвергают тесту, вводились интраперитонеально группам из трех 25 самцов мышей (весом 18-22 г) . По классическим критериям наблюдалось общее состояние (поведение) животных. В качестве стандартных веществ использовали следующие продукты. Гидроксиэин: 2-(2-(4- ((4-хлорфенил)фенилметил) -1-пиперазинил) этокси) -этанол. Оксазепам: 7-хлор-1,3-дигидро-3-окси-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2 — он. В табл. 3 даны дозы (мг/кг), которые индуктируют первые симптомы транквилизации у животных. Из табл. 3 следует, что полученные согласно изобретению продукты мало эффективны седативно по сравнению со стандартными веществами. Кроме того, в этом тесте токсичность продуктов, попученных согласно изобретению, оказалась очень незначительной. В табл. 4 дана смертельная доза (два животных из трех) для продуктов, полученных согласно изобретению, которая вводилась интраперорально MbllllH. Продукты Смертельная доза, мг/кг 49 14 для самца крысы и 865 мг/кг для самки крысы. У мыши для того же самого продукта ЛД составляют соответственно 600 мг/кг (самец мыши) и 752 мг/кг (самка мыши) . Формула изобретения Способ получения 2-14 — (дифенилметил)-1-пиперазинил1-уксусных кислот общей формулы (I) х О сн-м н-(<сн,1;о)-сн;с ,г .Х где Х и Х вЂ” одинаковые или разные, водород, галоид или трифторметилрадикал; 1 H JIM 2, или их нетоксичных фармацевтически 25 приемлемых солей, о т л и ч а ю— шийся тем, что гидролизуют с помощью неорганического основания в водно-спиртовой среде и при температуре кипения реакционной смеси про- 30 изводное 2-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинил -уксусной кислоты общей формулы (II) Приоритет по признакам 06.02.8 1 — при Х и Х вЂ” одинаковые или различные, водород, хлор или трифторметилрадикал, m = 1 или 2; 08.04.81 — при Х и Х вЂ” галоид, кроме хлора. 35 где Х, Х и m — - имеют указанные значения; Составитель Г. Коннова Техред И.Попович Корректор Г. Решетник Редактор M. Петрова Заказ 7732/61 Тираж 371 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 13 12877 При сравнении данных табл. 3 и 4 (транквилизирующая и смертельная дозы) видно, что для некоторых продуктов седативный эффект проявляется только при дозах, близких к смертель- 5 ной. Летальная доза (ЛД p) Слабая токсичность продуктов, полученных по предлагаемому способу подтверждается измерением ЛД „ перо- 10 рально. Так, для продукта С для крысы Mistar ЛД составляет: 703 мг/кг Y — ИН,-группа или 0Rгруппа, где R — низший алкильный радикал, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде нетоксичных фармацевтически приемлемых солей.