Способ получения производных гуанидина или их солей (его варианты)

 

Изобретение касается производных гуанидина, в частности 5-{3- 2- -(2,2,2-трифторэтил)-гуанидино -пиразол- 1-ил -валерамида (I), который является антагонистом гистамина Н- -2-рецептора и может быть использован в медицине. Для выявления физиологической активности получено новое производное указанного класса. Процесс ведут: а) из хлористоводородного (4-нитpoфeншт)-изoypeидo - -пиpaзoл-l -ил}-валерамида, триэтиламина и 2,2,2-трифторэтиламина в среде ацетонитрила при кипении; б) из 5-(3-аминопиразол-1-ил)-валерамида и 1 -(4-метилфенил)-2-(2,2,2-трифторэтил )-изомочевины в среде ацетонитрила при 80-100 С. Выход 70 (а) и 17% (б). Соединение Т может быть выделено в виде фармацевтически приемлемых солей или в свободном виде, т.пл. I 130°С. Соль 1алеиновой кислоты и 1имеет т.пл. 183-184 с, а хлористоводородная соль 1 - т.пл. 180-182°С. В сравнении с аминопирином I обеспечивает 50%-ное торможение при концентрации 0,0036 мкм против 0,057 мкм. 2с.п. ф-лы. § СО

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3640700/23-04 (22) 06.09.83 (31) 8225509 (32) 07.09.82 (33) GB (46) 07.04.87. Бюл. 9 13 (71) Империал Кемикал Индастриз ПЛС (СВ) (72) Нейл Джеймс Хейлз и Деррик

Майкл Мант (GB) (53) 547. 772. 207 (088. 8) (56) Патент СССР У 301919, кл. С 07 С 129/12, опублик. 29.07.71. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ГУАНИДКНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (ЕГО ВАРИАНТЫ) (57) Изобретение касается производных гуанидина, в частности 5- 3-(2-(2,2,2-трифторэтил)-гуанидино1-пиразол-1-ил)-валерамида (I) который является антагонистом гистамина Н-2-рецептора и может быть использован „„SU „„1303027 A 3 (59 4 С 07 D 231/38 // A 61 К 31/415 в медицине. Дпя выявления физиологической активности получено новое производное указанного класса. Процесс ведут: а) из хлористоводородного 5-{3-(2-(4-нитрофенил)-изоуреидо)-пиразол-I-ил)-валерамида, триэтиламина и 2,2,?-трифторэтиламина в среде ацетонитрила при кипении; б) из

5-(3-аминопиразол-1-ил)-валерамида и I (4-метилфенил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-изомочевины в среде ацетонитрила при 80-100 С. Выход 70 (а) и 17% (б), Соединение I может быть выделено в виде фармацевтически приемлемых солей или в свободном виде, т.пл.

1 130 С. Соль Ъалеиновой кислоты и

1 имеет т.пл. 183-184 С, а хлористо- водородная соль 1 — т,пл. 180-182 С.

В сравнении с аминопирином 1 обеспечивает 50%-ное торможение при концентрации 0,0036 мкм против 0,057 мкм

2 с.п. ф-лы, 1 !3030

Изобретение относится к способам получения новых производных гуанидина или его солей, которые являются антагонистами гистамина Н-2-рецептора и могут найти применение в медицине °

Целью изобретения является синтез новых производных гуанидина или его солеи, обладающих улучшенными свойствами. f0

Пример 1. Смесь хлористоводородного 5- 3-(2-(4-нитрофенил)-изоуреидо)-пиразол-1-ил валерамида (0,16 r) триэтиламина (0,06 мл), 2,2,2-трифторэтиламина (0,2 г) и 15 ацетонитрила (5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение ночи.

Растворитель выпаривают, и остаток очищают жидкостной хроматографией среднего давления на силикагеле, ис- 20 пользуя в качестве элюанта сначала смесь СНСI (МеОН) водного аммиака (уд.вес 0,88) 9:1:0,1 объем/объем/ объем, а затем МеОН, получая 0,09 r (707) 5- 3-(2-(?,2,2-трифторэтил) — 75

-гуанидино1 -пиразол-1-ил -валерамида, т.пл. 130 С при перекристаллиза— ции из Et ОАс (этилацетат).

Исходный материал можно получить следующим образом. ЗО

Пасту гидрида натрия (6,16 г, 61Х. вес/вес суспензии в жидком парафине) добавляют порционно в течение

30 мин к раствору 3-нитропиразола (17,4 г) в безводном ДРФ (150 мл) при внешнем охлаждении льдом, чтобы поддерживать температуру 20-30 С.

Смесь перемешивают 45 мин, к почти прозрачному раствору добавляют 5-бромвалеронитрил (25 r) в течение

30 мин при 25-30 С и смесь перемешивают 4 ч. Добавляют воду (450 мл) и EtOAc (450 мл), верхний слой отделяют, высушивают (МАМБО ) и выпаривают под вакуумом до масла„ которое 45 представляет собой смесь 5-(3-нитропиразол-1-ил)-валеронитрила и 5†(5-нитропиразол-1-ил)-валеронитрила. Масло разделяют на две порции по 15 г, которые фракционируют на колонке силикагеля (диаметр 3,5 см, длина 100 см), элюируя при давлении

2 атм смесью EtOAc/60-80 петролейный эфир (3:7 объем/объем). Сначала элюируют 1:5 изомер, а затем 1:3 изомер. 5-(3-Нитропиразол-1-ил)-вао леронитрил имеет т.пл. 32-33 Г.

Раствор 5-(3-нитропиразол-1-ил)-валеронитрила (0,2 г) в концентри27 2 рованной серной кислоте (1 мл) вью держивают при 20 Г в течение 19 ч.

Смесь разбавляют водой (4 мл), подщелачивают до рН 10 с помощью

10,8 н. рас" âîðà гидрата окиси натрия и экстрагируют Е ОАс (3"5 мл).

Экстракты высушивают (МрБО ) и выпаривают под вакуумом до белого твердого вещества, которое перекристаллизовывают из этанола, чтобы получить 5-(3-нитропиразол-1-ил)-валерамид, т.пл. 1?9-)31 С.

Смесь 5-(3-нитропиразол-1-ил)-валерамида (3,6 r) и 37.-ного (вес/

/вес) палладия на угле (0,54 г) перемешивают в изопропаноле (20 мл) в атмосфере водорода. температуру поддерживают ниже 40 С при внешнем охлаждении льдом. Через 4 ч водород больше не поглощается.

Смесь отфильтровывают, и фильтрат выпаривают под вакуумом, чтобы получить 5-(3-аминопиразол-1-ил)-валерамид в виде масла, которое кристаллизуется, Смесь хлористоводородного 5-(3-аминопиразил-l-ил)-валерамида, полученного в EtOH с эфирным НГI с последующим выпариванием (0,22 г), 4-нитрофенилцианата (0,16 г) и ацетонитрила (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.

Затем добавляют еще 0,08 г 4-нитрофенилцианата, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют еще 0,15 г 4-нитрофенилцианата и 5 мл ацетонитрила, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.

Смесь отфильтровывают. Задержанное твердое вещество промывают ацетонитрилом и высушивают на воздухе, чтобы получить 0,16 г (427) хлористоводородного 5-{3-(?-(4-нитрофенил)-изоуреидо)-пиразол-1-ил)-валерамида, который используют без дальнейшей очистки.

ЯМР в 6 1)МСО: 7, 39 (дублет I H);

5,66 (дублет, I Н); 4, 03 (квартет, 2Н); 3,94 (триплет, 2Н); 2,08 (триплет, 2H); 1,6 (мультиплет, 4Н).

Соль малеиновой кислоты получена в ацетоне, т,пл, 183-184 С.

Пример 2. Смесь 5-(3-аминопиразол-! — ил)-валерамида (1,0 r), ! †(4 — метилфенил) — 2-(2,2,2-трифтор— этил)-изомочевины (2,0 г) и ацетонитрила (10 мл) нагревают при 80 С в течение 3 дней. Смесь дважды обра3 )3030 батывают порциями по 0,5 r хлористоводородной 1 †(4-метилфенил)-2-(2,2, 2-трифторэтил)-изомочевины и порциями по 0,5 мл триэтиламина и нагревают при 100 С в течение 1 дня. Ра5 створитель выпаривают, и смесь очищают жидкостной хроматографией среднего давления на силикагеле, используя смесь CHC)>/MåÎÍ/âîäíûé аммиак (уд. вес. 0,88) 19:I О,! объем/объем/)О

/объем в качестве элюанта, чтобы получить 0,28 г (177) 5-{3-(?-(2,2,2-трифторэтил)-гуанидино)-пиразол-1—

-ил -валерамида, который идентичен образцу, полученному в примере 1, )5

Исходный материал можно получить следующим образом.

Смесь хлористоводородного ?,2,2-трифторэтиламина (7,0 г), 4-метилфенилцианата и ДИФ (50 мл) перемеши- Zp вают при комнатной температуре в течение 4 дней. Д))Ф удаляют перегонкой при пониженном давлении. Остаток растирают с простым эфиром и фильтруют, чтобы получить 10,8 г твердо- 25 го вещества ° Порцию этого твердого вещества (9,5 г) обрабатывают избытком насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют эфиром. Экст ракт высушивают (MESO ) и выпарива4 ют. Полученное твердое вещество растирают с легким петролейным эфиром

О (т. кип. 40-60 С) и фильтруют, чтобы получить 4, 7 г 1 — (4-метилфенил) -2-(2,2,2-трифторэтил)-изомочевины, т.пл. 83-85 С. 4,2 г этого вещества обрабатывают эфирным хлористым водородом. Смесь фильтруют, чтобы получить 4,2 г (39,57) продукта в виде хлористоводородной соли, т.пл. 180182 С.

Биологические испытания.

Соединение, полученное в приме рах 1 и 2, испытывали с применением теста с аминопиридином в сравнении с

2-гуанидино-4 †.2-(2-циано-3-метилгуанидино)-этилтиометил)-тиазолом (соединение А). Соединение А позволяет получить 507-ное торможение при концентрации 0,057 мкм. Соответствующее значение для соединения по примерам 1 и 2 равнялось 0,0036 мкм.

Соединение, полученное в примерах

1 и 2, вводили внутривенно двум анестезированным крысам и четырем нахо- 55 дящимся в сознании мьппам в дозах, которые соответственно в десять и в сто раз превышали дозу (мг/кг), которая позволяла получить примерно

?7 4

507-ное торможение желудочной секреции у анестизированной крысы. У всех животных, которым были введены эти дозы, не было обнаружено каких-либо токсических симптомов.

Тест с аминопирином выполнялся следующим образом.

Желудочную мукозу, взятую у новозеландского белого кролика, отделяли от нижележащей мыльны и промывали в буферном растворе ), содержащем,г/л:

NaCl 8,087; )<С! 0,201; Na НРО

0,113; К НРО 0,204; СаС1 2Н О

1 2

0,132; ?)8С). 0,10) и глюкозу 1, до2 веденном до рН 7,4 с помощью NaOH.

Эту ткань мелко нарезали, суспенди ровали в буферном растворе 1 и три раза промывали буферным раствором l.

Ткань затем суспендировали в дисперсионной среде — коллагеназа (Сигма хемикал компани, тип V )00 мг) и бычий сывороточный альбумин (Майлз лабораториз лимитед, фракция V, 100 мг) в буферном растворе (100 мл); 50 мп дисперсной среды на !О r чистого веса ткани инкубировали при температуре 30 С и рН 7,4 (удерживаемого на этом уровне в результате непрерывного контроля) с перемешиванием в aTMochepe кислорода. Через 30 мин ткани давали осесть, и всплывающую жидкость удаляли. Добавляли свежую дисперсионную среду (50 мл на 10 г чистого веса ткани) и продолжали инкубацию, в результате в которой через 40-60 мин ткань в основном диспергировалась в железы и целые клетки. Оставшиеся крупные кусочки ткани удаляли фильтрованием через нейлоновую сетку. Смесь желез и клеток собирали центрифугированием при ?00 д и суспендировали в буфер— ном растворе 1, содержащем 17, бычьего сывороточного альбумина (Майлз

1 лабораториз лмт °, фракция V). И, на конец, клетки и железы промывали 3 раза буферным раствором 1 и суспендировали в буферном растворе 2 tcoдержащем бутан фирмы "Иглз" (MEM) (500 мл), апротинин (Сигма кемикал компани, )0 мл) и HEPE S 2-(4-(2-оксиэтил)-пиперазин-2-ил )-этансульфокислоту (150 мМ, 20 мл),доведенном до рН 7,4 с помощью Na0H 2 (150 мл на 10 г чистого веса ткани). Суспензию ткани перемешивали в атмосфере кислорода при 32 С в течение, по крайней мере, 1 ч перед использованием. Суспензию ткани инкубировали

1303027 где К вЂ” нитрофенил, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

В1

Ж вЂ” А — С вЂ” Я

Н2Ж И

Формула изобретения

О

11 H

Н 5 Ж-Л.— С вЂ” Ni

40 в присутствии растворителя — ацетонитрила при 80-100 С и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Составитель Н.Пивницкая

Редактор H.Åãopoâà Техред И.Попович Корректор А. Зимокосов

Заказ 1227/57 Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Рауп|ская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 вместе с испытуемым соединением и аминопирином (10 мкм), меченным атомом С в диметиламиногруппе (0,1 мкС/ и

/мл), в течение 20 мин ° Поглощение аминопирина затем стимулировали посредством добавления гистамина и ингибитора на основе диэстеразы

lCi 63197 до получения конечных концентраций, соответственно равных

10 М и 5 )О M. Через 18 мин клетки и железы отделяли от инкубационной среды фильтрованием суспензии через фильтры из пористого стекла с микроволокнистой структурой. Клетки и железы быстро (10 с) промывали ох— лажденным в ледяной бане буферным раствором 1 в течение трех раз ° Аминопирид, меченный атомом С и со14 хранив||ийся в ткани, измеряли при помощи сцинтилляционного счетчика и с тепень торможения, вызыв аемую поглощенным количеством испытуемого соединения, высчитывали в применении к контрольному образцу. Концентрацию испытуемого соединения, позволяющую получить 507-ное торможение, затем высчитывали графически, исходя из серии испытаний, выполненных при различных концентрациях.

1. Способ получения производных ,гуанидина общей формулы

81 О

С= .Х-Л-С- -. где R, — 2,2,2-трифторэтил;

А " тетраметилен, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что изомочевину общей формулы в присутствии растворителя — ацетонитрила при температуре кипения растворителя и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

15 2. Способ получения производных гуанидина общей формулы где К, — 2,2,2-трифторэтил;

А — тетраметилен, или их coJIpHi о т л и ч а ю щ и Й тем, что изомочевину общей,ьо мулы

NH зо Ц|0 — " — Х

Н где R имеет указанные значения;

К вЂ” нитрофенил; подвергают взаимодействию с амином

35 формулы