Способ получения производных тиазолидина
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (1Ю (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ.„13
К flATEHTY
СН-СН2 СН2 ХНСН2 А1 сн3$ с=т-х
СЮ - -СН2-Л
Y=-X
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) . 3713458/23-04 ,(22) 16.03.84 (31) 888/83 (32) 16.03.83 (33) HU (46) 23.06.86. Бюл. М. 23 (71) Рихерт Гедеон Ведьесети Дьяр
PT (HU) (72) Элемер Эзер, Кальман Харшаньи, Дьердь Домани, Ласло Спорни, Юдит
Матуз, Бела Хегедюш, Каталин Паллаги, Иштван Сабадкаи и Петер Тетеньи (HU) (53) 547.789.1.07(088.8) (56} Гетероциклические соединения./
Под ред. P.3ëüäåðÀHëäà — М.: Изд-во . иностранной лит-ры, 1961, т. 5, с. 544-546. .. Патент США В 4143148, кл. 424-270, опублик. 1979. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЗЩЦИНА общей формулы где Аг — фенил, нафтил, пиридил или
2-фурил, или фенил, замещенный одним или двумя атомами сЮ 4 С 07 9 277/10, 277/18, 417/Об, А 61 К 31/425 галогена, фенил, монозамещенный алкилом или алкоксилом с 1-4 атомами углерода или гидроксигруппой, или фенил, диэамещенный гидрокси- и нитрогруппами, или пиридил, монозамещенный алкилом с 1-4 атомами углерода, Y — - атом азота
Z — циано- или карбамоильная группа или Y u Z вместе означают =СН-NOгруппу, отличающийся тем, что Б-замещенное 1-амино-.2-тиолпроизводное общей формулы где Ar имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где Y u Z имеют укаэанные значения, в.среде низшего спирта при температуре кипения реакционной смеси.
1240355
Ф
Изобретение относится к способам получения новых биологически активных химических соединений, а.именно к способу получения новых производных. тиазолидина, обладающих противоязвенной активностью.
Цель. изобретения - получение новых производных тиазолидина, обладаю-. щих высокой противояэвенной активностью — новым видом активности в ря- 10 ду производных тиазолидина.
Пример 1. "З-.Бензил-2-.цианиминотиазолидин (соедннение А).
2,21 r (13,2 ймоль) N-бензил-цистеамина (т.кип.90 С при 0,2 мм рт.ст.) и, 1,98 r (13,5 ммоль) диметилового эфира цианиминодитиоугольной кислоты кипятят в 10 мл этанола, Интенсивное газовыделение прекращается за.15 мин. Реакционную смесь 20 выдерживают в течение ночи при 0 С о и затем отфильтровывают. Получают
2,57 г 3-бензил-2- цианиминотиазоли- дина (89,6% от теорий), т. пл. 102104 С, 25
Найдено, %: С 60,98, Н 5,02, N 19,57, S 14,96.
Вычислено, %: С 60,80 ; Н 5,10, .
N 19,34, $ 14,76. .ИК-спектр (KBr): 2190.см., -C=N, 30
1570 см, . C=N (широкая) .
ЯМР-спектр (СЭС1з): 3,38 м.д. мультиплет (2), -СН,-, 3,85 м.д. мультиплет (2), N (гетероциклич.)
4 65 м.д. синглет (1), N (фенил), З5
7,38 м.д. синглет (5) - Ar-H.
Согласно примеру 1 получают сле- . дующие соединения:
1. 2-Цианимико-3-(4-хцорбенэил)—
-тиазолидин, т. пл. 131-133 С.
Найдено, %: С 52,72, Н 4,18
М 16,49.
С я Н(о С1Мз S(251 74)
Вычислено, %: С 52,48, Н 4,00, .
М 16,69, . 45
ИК-спектр (KBr): 2185 см, -C=N; 1560 см, C=N, 1092 см, -Ar-Cl
ЯМР-спектр (СРС1; + ДМСΠ— d ) :
3,3. м.д. мультиплет (2) -S-СН, 3,8 м,д.. мультиплет (2) N-CH — (ге- 50 тероцикл.), 4,50 м.д. синглет (2)
> N-СН -(CgН4-Сl); 7, 12 м.д. синг:лет (4) -Ar-H.
2. 2-Цианимино-З-(3,4-дихлорбенэил)-тиазолндин, т. пл. 130-132 С. 55
Найдено, %: С 46,12, Н 3,18, S 11,22.
С 1 Ну С1з N S (286, 18) 2
Вычислен .о, %. С 46,16, Н 3,17
S 11,21.
ИК-,спектр (KBr): 2190 см", -С=N, 1570 см, C=N- 1060 см, Ar-cl.
ЯМР-спектр (CDC1 ): 3,4 м.д. мультиплет (2), -S-CH,- 3,7 м.д. мультиплет (2), N — CH — (гетероцикл.);
4,56 м.д. синглет (2), N-СН,-(3,4„-дихлорфенил), Ь,9-7,5 м.д. мультиплет (3), -Ar-Н.
3. 2-Цианимино-3-(4-нитробензил)-тиазолидин, т. пл. 171 С.
Найдено, %: С 50,36, Н 3,94;
М 21,46, С и Н о М Оз (262, 29) .Вычислено, %: С 50,37, Н 3,84, М 21,36.
ИК-спектр (KBr): 190 см, -C=N, 1575 см, C=N-; 1505 .- 1343 см, -NO ..
ЯМР-спектр (СВС1, + ДМСΠ— dg):
3,4 м,д. мультиплет (2), -$-СН ->
3,8 м.д. мультиплет (2), N-СН вЂ”;
4,65 м.д. синглет (2), М-СН -/С6Н4—
-и-NO /, 7,37 м.д. дублет f98,) (2), -Ar-Н (2,6), 8,05 м.p . дублет (9Н ) . (2), -Ar-Н (3,5) .
4. 2-Цианимино-3-(2-окси-5-нитробензил)-тазолидин, т. пл. 253-255 С.
Найдуно, %: С 47,78," Н 3.,71
N 20,01.
С и Н ю М40з Б (278,29)
Вычислейо, %: С 47,47 Н 3,62, N 20,13.
ИК-спектр (KBr): 3100 см (широкая), ОН; 2190 см, -С=М; 1575 см
-C=N; 1522, 1338 см, -МО
ЯМР-спектр (СВС1, + ДИСО - d6):
3,4 м.д. мультиплет. (2), -S-CH —, 3,8 м.д. мультиплет (2), N-СН вЂ” (ге.тероцикл), 4,54 м.д. синглет (2), М-СНз -(2-ОН,5/МОз -С4Нз ) > 6,88 M.д триплет. (1), -Аг-Н (3}; 8,00 м.д. мультиплет (2), -Ar-H (4,6) 5-9 м.д. дублет (1), -ОЙ.
Найдено,- %: С 56,70; Н 5,07
S .13,75, N 17,83 .
С (Н<(NçOS (233- 29
Вычислено, % . С 56,63, Н 4,75, S 13,75, N 18,02.
ИК-спектр (KBr): 3260, 1230 см, -ОН; 2190 см, -С=М 1570 см
=С=М-.
ЯМР-спектр (СЭС1, + ДМСΠ— d6)
3,3 м.д. мультиплет (2), -$-, СН,-;
3,7 м.д. мультиплет (2), N-СН вЂ” (гетероцикл.), 4,48 м.д. синглет (2)
У
N-CH,— (оксифенил), 6,5-7,4 м,д, 1240355 4 мультиплет (4), -Ar-.Н, 8,6 м.д. дуб- N OS (235,31) лет (1), -ОН. Вычислено, %: С 56,15, Н 5,57, 5. 2-Цианимино-3-(1-нафтилметил)- N 17,86.
-тиазолидин,. т. пл. 167 С. ИК-спектр (KBr): 3320, 3260 см . Найдено, .: С 65,32, Н 4,80 g NH,, 1645 см, С=О, 1540 см
N 15,78; S 11,96. C=N.
С, H » N, S (267,34) ЯМР-спектр (СПС1 + ДИСΠ— d6):
Вычислено, X: С 67 39 Н 4,90, 3,05 м.д. триплет (2), -S-CH,-, N 15,72 S 12,00. . 3,05 м. д. триплет (2), ъ N-СН вЂ” (геИК-спектр(КВг): 2180 см, -C=N 10 тероцикл) 4,75 м.д. синглет (2), 1570 см, С=И- . « N-СН вЂ” (фенил), 5 6 м.д. -ИН,;
ЯМР-спектр (ДМСΠ†.сааб): 3,4 м.д. 7,32 м.д. синглет (5), -Ar-Н. мультиплет (4), «S-СН - 3,7 м.д. 9. 2-Цианимино-3-(2-фурилметил)° ° ° ° мультиплет (4), -И-СН вЂ” (гетероцикл.)," тиазолидин, т. пл. 124-125 С.
4,50 м.д. синглет (4), -N-..СН - (фени-15 Пример 2. 3-Бензил-2-нитро1 лен); 7, 18 м.д. синглет (4), —.Ar-Н. метилентиазолидин.
6. 2-Цианимино-3-. (6.-метил-2-пири- 3, 34 г (20 ммоль) И-бензилцистед тлметил)-тиазолидин или по другой амина и 3,3 r 1, 1-бис-метилтио-2 номенклатуре 2-((2-цианимино-3-тиазо- -нитРоэтилена в 50 мл этанола кипЯлидинил)-метил)-5-метилпиридин 20 тЯт с обРатным холодильником 1. ч.
t т 114о С . Газовыделение пРекРащаетсЯ после . Най но ; C 56 77 g 5 12 . 20.мин кипячения. После кипячения в течение 1 ч реакционную смесь охлах= (282 30) дают, осадившийся продукт отфильтроВычислено g. С 56 67, Н 5 20 25 вывают, получают 4,52 г неочищенного
Ф t В . t Э о
N 24, 12. плавящегося при 136-138 С 3-бензил-2ИК-спектр (K8r): 2190 см, -С=И; -нитРометилентиазолидина. После пе-
1570 - «С И рекристаллизации из 140 мл зтанола
Ящ)-спеКТр (CDC1 ) ° 2 48 м д полУчают 4,08 г чистого пРодУта, синглет (3), -пиридил-СН, 3,3 м.д. ЗО т пл 139 С мультинлет (2) -S-СН вЂ”, 3,9 м.д.. Найдено, : С 55,81, Н 4 99, мультиплет (2), N-СН,—, 4,60 м. д. синглет (2), N-СН -РУ, 6,9 м.д. дуб- C„H, NqOqS (236,30) лет (2) PY-2,5 gi 7,4 м.д. (1),-ру 4-Н. Вычислено, : С 55,91, Н 5,12, 7. 2-Цианимино-3-(6-дихлорметил- 35
-2-пиридилметил)-тиазолидин или по другой номенклатуре; 2- (2-цианймино-3- .. ИК-спектр (KBr): 1633 см, С=С„.", -тиазолидинил)-метил)-6-дихпорметил1535 1354 см -ИО пй и ин, т. л. 122 С., ЯИР-спектР (CDC1 : 3, 1 м,д, тРиНай ено, Z: C 43,91, Н 3,46, - 40 плет, -8-СН2, 3,8 м.д. триплет, 8 10,80. . . N-CH> — (гетероциклич.), 4,43 м.д.
С „Н, Сl,N„S (301,.19) синглет, N-СН -(СьН ), 6,97 м.д. синглет, -СН=, 7,0-7,3 м.д. мультиПример 3. 2-Цианимино-3-(4ИК-сцектр (KBr): 2180 см, -C=N, «метоксибензил)-тиазолидин.
1560 см (широкая), C=N-, 718 см 1,,: 3,65 r (23,5 ммоль) диметвлового
-СН-С1. эфира цианиминодитиоугольной кислоты
ЯИР-спектр (CDCl ) . 3,34 м.д. три- (чистота 94 ) и 5,91 г (30 ммоль) плет (2)> -S-СН -, 3,97 м.д. триплет >0 N-(4-метоксибенэил)-цистеамина в. (2) N-CH -" 4
),, вЂ, 4,62 м.д. синглет (2) ° 30 мл этанола кипятят до прекращения. (фе ил),.6,50 м.д. синглет выделения метилмеркаптана. Затем ре.(1) -Р -Сн - 0). . . 7,0-7,8 м.д. мульти- акционную смесь выпаривают и кристалплет (3) PY-Н. (), . лический остаток перекристаплизуют
8. 3-Бензил-2-(карбамоилиминотиа- из 15 мл изопропанола. Получают золидин), т. пл,.148 С.,: 5,35 r 2-цианимино-3-(4-метоксибен- .
Найдено, : С 56, 10 Н 5,46 зип)-тиазолидина (92X от теории), N 18,10, т. пл. 99-102 С.,1240355
Найдено, %: С 58,35, H 5,17.
Сц Н Вйчислено, 7: С 53,28, Н 5,30. ИК-спектр (KBr): 2840 см, -О-СН3 5 2185 см, 1570 см", -C=N-, 1608., 814 см, -Ar. ЯМР-спектр (CDC1 ): 3,3 м.д. мультиплет, -S-СН - ; 3,7 м.д. мультиплет, » N-СН -, 3,75 м.д. синглет, -О-СН,, 10 4,43 м.д, синглет, » N-CH —./С Н /1 6,9 м.д. квадруплет, Ar-Й. Используемый в качестве исходного соединения N-(4-метоксибензил)-цистеамин получают следующим образом. 15 4-Метоксибензальдет ид вводят во взаимодействие с цистеамином, полученный 2-(4-метоксифенил)-тиазолидин (т. пл. 93-94 С) восстанавливают в изопропаноле боргидридом натрия„ N- 20 -(4-метоксибензил)-цистеамин представляет собой маслообразный продукт, т. кип. при 0,4 мм рт. ст. 120-125 С. Найдено, %: И 20,38, S 15,44, С Н, И ОБ (207,25) ., 25 Вйчислено, 7.: N20,28, S 15 47. ИК-спектр (KBr) 2185 см,-C=N, 1570 см, C=N-, 1238 см, «С-О-C» 795 см, . ЯМР-спектр (СЙС1 ): 3,3 м.д. муль- зо типлет, S-CH, вЂ, 3,7 м.д. мультиплет,, N-CH, (гетероциклич.), 4,.57 м.д. синглет, N-СН -Ar ; 6,3 м.д. дублет, Ar-(3,4)Н, 7,3 м.д. мультиплет, -Ar(5)Н. 35 2-Цианимино-3-(4-метилбензил)-тиазолидин, т. пл. 102-104 С. Найдено, 7: С 62,!6 ; Н 5,52 S 13,96. С. Н, Я В (231,31) . 40 Вйчислено,. %: С 62,26, Н 5,66 S .13,85, ИК-спектр (KBr): 2190 см, -С=N, 1590 см, -C=N- ° 1260 см, -S-СН. —, 792 см,. -Ar .. 45 ЯМР-спектр (CDCl ): 2,31 м.д. ..синглет, -СН 3,3 м.д. мультиплет ° -$-СН -, 3,7 м.д. мультиплет, М-СН,— (гетероциклич.), 4,54 м.д. синглет,: = N-СН -С Н - (фенилен), 7, 10 м.д, 5О синглет, Аг;Н,. 3-(2-Фурипметил)-2-нитрометилентиазолидин, т. пл. 190-192 С. ИК-спектр (КВг): 1543, 1340 см -ЙО ", 1640 см, -С=С-, 3130., 757 см, 55 фуран, «С-Н", 1243.см,, С.-О-С . ЯМР-..спектр (трифторуксусная кислота): 3,7 м.д. триплет, -S- CH ; 4,0 м.д. триплет, «»N-СН ;. 5,07 м.д. синглет, N-СН, — /С Н,О/, 6,3 м.д. дублет, -СН-NO,, 6,5 м.д. мультиплет, фуран, 3,4 Н, 7,5 м.д. мультиплет, фуран, 5Н. 2-Цианимино-3-(4-оксибемзил)-тиазолидин, т. пл. 175-177 С. ИК-спектр (KBr): 2190 см, -C=N; 1570 см, -C=N, 3210 см,. -OH, .1610, 840 см i, -Ar. ЯМР-спектр (CDCl ): 3,4 м.д. мультиплет, -S-CH â€, 3,7 м.д. мультиплет, »N.-СН - ; 4,5 м.д. синглет, Ar-СН вЂ”, 6,9 м.д. квадруплет, Ar-СН вЂ”,, 9,47 м.д. синглет, -ОН. Лекарственный препарат. Для приготовления таблетированно/го лекарственного препарата (1000 таблеток) используют следующие вещества, г: 3-бензил-2-цианимино-тиазолидин (биологически активное вещество) 50; крахмал 75, молочный сахар 55, тальк . 10, поливинилпирролидон 6, стеарат магния 3, коллоидальная кислота 1. Тонко размолотое биологически активное. вещество смешивают с молочным сахаром и тальком, порошковую смесь смешивают с раствором поливинилпирролидона до получения пасты и гранулируют через сито. Высушенные зерна смешивают со стеаратом магния и коллоидной кислотой и эту смесь прессуют в 1000 таблеток весом 0,2 r, Новые соединения на основании своего широкого спектра действия пригодны для лечения происходящих иэ различных патомеханизмов желудочных и кишечных яэв, они подавляют также вызванное нестероидными противовоспалительными средствами язвенные о6разования. Некоторые особенно активные представители этой группы как, например, 3-бензил-2-цианиминотиазолидин (далее обозначается. как соединение А), в противоположность из-. вестным .антагонистам к .рецептору гистамина Н, не содержат групп, которые могут вызывать в организме образование нежелательных из-за своего канцерогенного действия N"íèòðîçîсоединений.. Дпя фармакологического исследова ния човых соединений использовали нижеописанные методы. 1240355 Язва Shay., Самок крыс Н-Wistar весом 120150 r выдерживают без пищи в течение 24 ч, в решетчатых клетках и дают им только питьевую воду. Затем привратник желудка животных подвергают мягкому эфирному наркозу и одновременно обрабатывают интраперитонеально предлагаемым (подавляющим язву) 10 .соединением. Спустя 4 ч животных умерщвляют эфирным наркозом. Желудок животных вынимают, измеряют объем и рН содержимого желудка. Иногда образование соляной кислоты определи- 15 ют путем титрования. Язва, вызванная аспирином. Нестероидные противовоспалитель,ные средства в различной мере могут вызывать образование желудочных и ки- 20 I: шечных язв. На основании этого для подавляющих язвы средств используется так называемая аспириновая модель. Самок крыс Н-Wistar весом !20— 150 r 24 ч выцерживают без пищи, снабжая только водой, затем путем орального введения с помощью приготовленной с твином-80 суспензии со 100 мг/кг ацетилсалициловой кислоты вызывают образование язв в железис- 30 той части желудка животных. Одновременно с ацетилсалициловой кислотой животным вводят предлагаемое соединение оральным путем. Спустя 4 ч животных умерщвляют и подсчитывают находящие-, 35 ся на железистой части желудка коричнево-красные эрозии. При оценке реP эультатов указывается среднее число находящихся в желудке язв и, соответственно,.количество животных без 40 с язв. Язва, вызванная индометацином, Нестероидное противовоспалительное средство индометацин — 1-(n-хлорбензоил)-5-метокси-2-.метилиндол-З- 45 -уксусная кислота вызывает образова.ние язвы желудка, а также приводит к черезвычайно сильному образованию язв в тонком кишечнике. Образование язв в тонком кишечнике в зависимости от дозы может быть фатальным, так как наступающее sa счет перфорации кишечника воспаление брюшины смертельно. Вызываемая индометацином фатальная модель кишечной язвы. Для этих опытов используют самок крыс Н-Mistar aecoM 120-150 г, которых кормят нормально. Путем оральных доз 15 мг/кг индометацина .(в приготовленной с твином-80 суспензии) вызывают фатальное образование язв кишечника. Исследуемые соединения вводят также орально животным .после обработки индометацином. Для .разви-. тия кишечных язв, в противоположность желудочным язвам, требуется более продолжительное время (примерно 48-72 ч). Для оценки язвообразования приме-. няется метод "вздутия". Благодаря "этому методу возможно количественное прослеживание процесса язвообразования. Прочность стенок кишечника в момент разрыва постепенно падает с возрастанием интенсивности язвообразования. Индуцированная индометацином не- . фатальная модель кишечной язвы. Нормально питающихся крыс Н-Wistar весом 120 - 150 r обрабатывают перорально. с помощью 7,5 мг/кг индометацина для индуцирования нефатальных кишечных язв. Спустя 4 ч также орально животным вводят дозы исследуемого соединения и эту обработку (лечение) повторяют через 24 и 48 ч. Спустя 24 ч,после последней обработки, т.е. 72 ч после вызывающей образование язв индукции с помощью индометацина, животных умерщвляют, для оценки язвообразования используют также метод "вздутия" ° Индуцированная с помощью абсолютного спирта модель некроза .желудка. Самок крыс Н-Wistar весом 120150 г выдерживают 24 ч без пищи, Давая им только питьевую воду. Затем животных орально обрабатывают исследуемым соединением и через 30 мин дают по 0,5 мл на 100 r веса абсолют ного спирта через зонд. Через 2 ч животных умерщвляют, извлекают желудок, разрезают вдоль больной выпуклости, слегка промывают и растягива ют. Видимые на железистой части продольные невротические полосы измеряют в миллиметрах. Указывают срединно длину поражений на желудок: меру желудочной цитозащиты (цитопротекиди). выражают в процентах в расчете иа контрольных животных. Посредством исследований, проведенных фармакологическими методами, установлено, что новые производные! 240355 10 Из представленных данных в табл.3 видно, что соединение в зависимости от дозы уменьшает выделение кислоты желудочного сока. Очень важно, что соединение А активно подавляет у крыс Shay также при оральном применении выделение кислоты желудочного сока, как зто следует из данных табл. 4., Индуцированное ацетилсалициловой кислотой язвообразование в желудке подавляется, в зависимости. от дозы, одновременной обработкой (лечением) с помощью соединения А, также как и индуцированные дозами по 20 мг/кг. индометацина перорально язвы желудка. Подавляющее действие соединения А l тиазолидина являются эффективными .противояэвенными веществами. Особенно сильнодействующими. показали себя соединение А(3-бензил-25 -цианиминотиазолидин) и соединение В (3-бензил-2 нитрометилентиазолидин). Данные фармакологических исследований соединений А и В на противоязвенную активность представлены в табл. 1. В сравнении с применяемыми в противоязвенной терапии циметидином N-нано-И -метил-N — (2-(5-метил-1НI Ф -имидазол-4-ил)метил)-тиоэтилгуанидин), а также пиренцепином Е5,11-дигидро-11- j(4-метил-1-пиперазинил)-age Tmi) -6Н-пиридо-(2, З-б) -(1, 4)— -бензотиазепин-6-он новые производ,ные тиазолидина обладают преимуществамн. Сравнение биологической активности соединения В с циметидином и пиренцепином (тест по Роберту на язве, вызванной кислым этиловым спиртом) дано в.табл. 2. 25 Циметидин не может подавлять ии дуцированное индометацином язвообразование в кишечнике. Вызываемое индометацином язвообразование кишечни ка также не может подавляться с помо- g ,щью известных антихилинэргических средств как (2-оксиэтил) -диизопропил- ме тиламмонийбромид- (пропантелинбромид) и метилбромида — сложного тропиноэфира ксантен-9-карбоновой кислоты 35 (трантелиниумбромил, гастриксон Щ. Результаты описанньх фармакологических опытов представлены в табл.3-9 (в относящихся к названию колонках таблиц используются следующие сокращения: и — число животных, в.т ° вес тела). по отношению к индуцированному ацетилсалициловой кислотой язвообразованию представлено в табл. 5. .1 Данные табл. 6 показывают подав-i ляющее действие против индуцированных с помощью 15 мг/кг перорально доз индометацина язв тонкого кишечника. Здесь. подавляющее действие также зависит от дозы соединения А. Важны результаты, получанные в опытах с нефатальной моделью кишечной язвы. Обработка с помощью соединения А начинается лишь тогда, когда яз- . вообразование у животных индуцировано уже на 4 ч раньше за счет 7,5мг/кг перорально введенного индометацина. В этом случае речь идет о дополни-. тельной обработке, а. именно, спустя 4,24 и 48 ч после введения индометацина. Из данных табл.. 7 видно, что циметидин в таких условиях неактивен, в то время как соедйнение А может нормализовать в зависимости от дозы прочность в момент разрыва кишки (кишечника). Соединение А также активно против индуцированного абсолютным спиртом некроза желудка. Как показывают данные табл. 8 эта цитозащита зависит от дозы» На основании результатов фармакологических испытаний соединение А можно рассматривать как черезвычайно активное, подавляющее язвы, средст-, во, спектр действия которого по ширине превосходит получаемые в настоящий момент лучшие продукты в этой области показаний. Комплексный механизм действия соединения А указывает на то, что зто соединение активно в трех моделях язв с различными патомеханизмами: в модели с индуцированной ацетилсалициловой кислотой язвы желудка, в модели с индуцированной индометацином язвы тонкого кишечника и в.модели с индуцированным абсо" лютным спиртом некроза желудка. Сравнение полученных при оральном, интраперитонеальном и подкожном введении результатов действия показывает, что соединение А при оральном применении хорошо абсорбируется. На основании результатов прежних токсикологических наблюдений соединение А обладает высоким терапевтическим индексом. 1240355 Т а б л и ц а 1 Соединение Эксперимент з А ЕД = 5,3 мг/кг о ЕД 21 мг/кг %о п.о. ЕД = 2, 1 мг/кг ЕД о „о = 5,6 мг/кг ЕД р) „„= 25 мг/кг 78Х защиты ЕД 5 о,n.o = 25 мг/кг 52Х защиты ЕД о 50 мг/кг 96Х защиты ЕД о = 50 мг/кг 97Х защиты Таблица 2 Предварительная обработка (30 мин) Подавление, Лезия, мм + «+ ССО КоличестДоза, мг/кг и ° о ° Отсек, мг «+ + CC0 Подавление, Х во животных Вода (Контроль) Циметидин 353+20 ° . 0 8 25 441 82 0 107+ 1.0 82+21 15 100 274+44 33 48+9 Так как соединение A нерастворимо в воде, при токсикологических исследованиях использовали приготовленную с твином 80 суспензию для оральФ ного интраперитонеального применения биологически активного вещества. Для внутривенного введения биологически активное вещество растворяли в диметилформамиде. Были сделаны следующие наблюдения: 1) 100 мг/кг внутривенно: животные чувствуют себя плохо, однако ни одно животное не погибает в течение трех дней, Подавление секреции желудочной кислоты.у крыс Подавление язвы, вызванной аспирином Тест на цитосекрецию (по Роберту) Подавление язвы, вызванной индометацином 2) 250 мг/кг интраперитонеально: .в течение двух недель ни одного по.гибшего, 3) 1500 мг/кг интраперитонеально: животные погибают в течение 30 мин. Сравнение терапевтических индек сов соединений А и В и циметидина с пиренцепином дано в табл. 9. Из 10 результатов табл. 9 следует, что предлагаемые соединения .дают положительное цитозащитное действие и их терапевтический индекс не хуже, чем у известных противоязвенных препаратов. 14! 1240355 Продолжение табл.2 8 200 106+48 70 Пиренцепин 7 1 198+50 7 10 178ф61 50 34 7 50 131+45 18 1, 0 296+41 17 Соединение В 23 Соединение В 72+10 25 5 0 173+29 51 9 25, 0 104+43 52+14 «» р (0,01 {р — значение отклонения), ССΠ— .стандартная средняя ошибка, т.е. ошибка среднего значения. Т,аблица 3 . Обработка Доза, мг/кг, интраиеритонеально ЭД, мг/кг Подавление, Х и Контроль, 20 429. Соединение А 436 1,25 2,5 358 5,0 301 5,3 1.0,0 . 25,0 100 100 Секреция кислоты мк ммоль НС1/100 г в.т. 23+ 10 104+16 109+10 71+20 95+14 1240355 ° 16 Таблица 4. ° Ц ° Желудочная секреция Вид обработки п мл/100 r в.т. Объем подавления, Х р Н 3,7 2,5 35 2,8 431 2,3 4 3 Контроль Таблица 5 Доза, мг/кг, орально Обработка Число язв п Ас. Sal/K 100 15 7+3,0 9,5 10 100+ 1 5 6,8 23 4,7 100 + 6,0 2,2 100 + 12,0 17 100 + 25,0. Z, 3.41 "" р с 0,05, "р а 0,1; ЭД = 2,1 мг/кг За 15 мин до операции интраперитонеально. За 15 мин до операции подкожно За 15 мин до операции пероPRGhHP А.Sal. + еоединение А Ас. Sal. + соединение А Ас. Sal. + соединение А Ас. Sal + соединение А Ас. Sal. + соединение А Доза, мг/кг 17 100 + 3,0 на желудок Подавление числа язв, Ж е имеющие зв животые, Е 1240355 17 Таблица 6 ЭДИЮ, мг/кг Прочность в момент разрыва стенок. кишок спустя 72 ч после обработки, и Й8 Доза,мг/кг, орально. РезистентОбработка п ность стенок кишок, Ж 100 Не обработано 23 t i5, 30 46 «+ 12, Индом етацин Индометацин + соединение А. 120 + 20 192 «+ 18 15+15 83 15+25 То же 225 + 6 50 15+50 Индометацин + циметндин 47 + 25 15+150 57 . Индометацин + салицилат Яа 15+25 132 + 17 Индометациц + салицилат . Na 100 15+50 231+ 5 50 "P + 0,01 по сравнению с индометациновой группой Таблица 7 Необработанные животные 231 5 32 7,5 135 + +11 Индометацин Индометацин + цемитндин 12 7,5+Зх50 184 «+ 7 1240355 Продолжение табл,7 Э, 5+Зх.! 00 Индометацин + циметидин 197 1О 176 «+ 20 Индометацин + соединение А 7,5+Зх25 10 Индометацин + соединение А 7,5+Зх50 249 «+ +4 Таблица 8 Доза, мг/кг, орально Обработка Цитозащита, Ж Средняя длина повреждения, желудка, мм Л рэ r/êã 82,4 1. 5,Контроль ! 112.37 1,5 Соединение А 52,5 «+ 19 34,8 + 10 2,8 3,0 12 6,0 29,9 9 60 32,9 + 5 13 12,0 6 25,0 5 .6,0 5 12,0 18,0 «+ +8 46,0:е 10 44 Циметидин 63,0 «+ 18 Циметидин 55,0 + 12 10 25,0 Не рассчитывалось 15 . 500 12 . 100,0 34,0 + +10 43 47,0 + 1б МP 0,01 по сравнению с контролем П р и м е ч а н и е. А-В р а 0,05, В-С, Р, F — NS,I В-G p (0,01. 1240355 22 Таблица 9 Соединение. 60 1.500 25. 1000 8000 200 5300 100 Составитель Н.Капитанова . Техред В.Кадар Корректор М.Самборская, Редактор А.Шишкина Заказ 3416/60 Тираж 379 . Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам. изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб, д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Циметидин Циренцепин Зффективная доза, мг/кг п.о, (ЕД ), на крысах Летальная доза, мг/кг п.о. (LB>О}, на крысах Терапевтический индекс ЬР р ЕРуф
