Способ получения производных тиазолидина

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (1Ю (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ.„13

К flATEHTY

СН-СН2 СН2 ХНСН2 А1 сн3$ с=т-х

СЮ - -СН2-Л

Y=-X

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) . 3713458/23-04 ,(22) 16.03.84 (31) 888/83 (32) 16.03.83 (33) HU (46) 23.06.86. Бюл. М. 23 (71) Рихерт Гедеон Ведьесети Дьяр

PT (HU) (72) Элемер Эзер, Кальман Харшаньи, Дьердь Домани, Ласло Спорни, Юдит

Матуз, Бела Хегедюш, Каталин Паллаги, Иштван Сабадкаи и Петер Тетеньи (HU) (53) 547.789.1.07(088.8) (56} Гетероциклические соединения./

Под ред. P.3ëüäåðÀHëäà — М.: Изд-во . иностранной лит-ры, 1961, т. 5, с. 544-546. .. Патент США В 4143148, кл. 424-270, опублик. 1979. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЗЩЦИНА общей формулы где Аг — фенил, нафтил, пиридил или

2-фурил, или фенил, замещенный одним или двумя атомами сЮ 4 С 07 9 277/10, 277/18, 417/Об, А 61 К 31/425 галогена, фенил, монозамещенный алкилом или алкоксилом с 1-4 атомами углерода или гидроксигруппой, или фенил, диэамещенный гидрокси- и нитрогруппами, или пиридил, монозамещенный алкилом с 1-4 атомами углерода, Y — - атом азота

Z — циано- или карбамоильная группа или Y u Z вместе означают =СН-NOгруппу, отличающийся тем, что Б-замещенное 1-амино-.2-тиолпроизводное общей формулы где Ar имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где Y u Z имеют укаэанные значения, в.среде низшего спирта при температуре кипения реакционной смеси.

1240355

Ф

Изобретение относится к способам получения новых биологически активных химических соединений, а.именно к способу получения новых производных. тиазолидина, обладающих противоязвенной активностью.

Цель. изобретения - получение новых производных тиазолидина, обладаю-. щих высокой противояэвенной активностью — новым видом активности в ря- 10 ду производных тиазолидина.

Пример 1. "З-.Бензил-2-.цианиминотиазолидин (соедннение А).

2,21 r (13,2 ймоль) N-бензил-цистеамина (т.кип.90 С при 0,2 мм рт.ст.) и, 1,98 r (13,5 ммоль) диметилового эфира цианиминодитиоугольной кислоты кипятят в 10 мл этанола, Интенсивное газовыделение прекращается за.15 мин. Реакционную смесь 20 выдерживают в течение ночи при 0 С о и затем отфильтровывают. Получают

2,57 г 3-бензил-2- цианиминотиазоли- дина (89,6% от теорий), т. пл. 102104 С, 25

Найдено, %: С 60,98, Н 5,02, N 19,57, S 14,96.

Вычислено, %: С 60,80 ; Н 5,10, .

N 19,34, $ 14,76. .ИК-спектр (KBr): 2190.см., -C=N, 30

1570 см, . C=N (широкая) .

ЯМР-спектр (СЭС1з): 3,38 м.д. мультиплет (2), -СН,-, 3,85 м.д. мультиплет (2), N (гетероциклич.)

4 65 м.д. синглет (1), N (фенил), З5

7,38 м.д. синглет (5) - Ar-H.

Согласно примеру 1 получают сле- . дующие соединения:

1. 2-Цианимико-3-(4-хцорбенэил)—

-тиазолидин, т. пл. 131-133 С.

Найдено, %: С 52,72, Н 4,18

М 16,49.

С я Н(о С1Мз S(251 74)

Вычислено, %: С 52,48, Н 4,00, .

М 16,69, . 45

ИК-спектр (KBr): 2185 см, -C=N; 1560 см, C=N, 1092 см, -Ar-Cl

ЯМР-спектр (СРС1; + ДМСΠ— d ) :

3,3. м.д. мультиплет (2) -S-СН, 3,8 м,д.. мультиплет (2) N-CH — (ге- 50 тероцикл.), 4,50 м.д. синглет (2)

> N-СН -(CgН4-Сl); 7, 12 м.д. синг:лет (4) -Ar-H.

2. 2-Цианимино-З-(3,4-дихлорбенэил)-тиазолндин, т. пл. 130-132 С. 55

Найдено, %: С 46,12, Н 3,18, S 11,22.

С 1 Ну С1з N S (286, 18) 2

Вычислен .о, %. С 46,16, Н 3,17

S 11,21.

ИК-,спектр (KBr): 2190 см", -С=N, 1570 см, C=N- 1060 см, Ar-cl.

ЯМР-спектр (CDC1 ): 3,4 м.д. мультиплет (2), -S-CH,- 3,7 м.д. мультиплет (2), N — CH — (гетероцикл.);

4,56 м.д. синглет (2), N-СН,-(3,4„-дихлорфенил), Ь,9-7,5 м.д. мультиплет (3), -Ar-Н.

3. 2-Цианимино-3-(4-нитробензил)-тиазолидин, т. пл. 171 С.

Найдено, %: С 50,36, Н 3,94;

М 21,46, С и Н о М Оз (262, 29) .Вычислено, %: С 50,37, Н 3,84, М 21,36.

ИК-спектр (KBr): 190 см, -C=N, 1575 см, C=N-; 1505 .- 1343 см, -NO ..

ЯМР-спектр (СВС1, + ДМСΠ— dg):

3,4 м,д. мультиплет (2), -$-СН ->

3,8 м.д. мультиплет (2), N-СН вЂ”;

4,65 м.д. синглет (2), М-СН -/С6Н4—

-и-NO /, 7,37 м.д. дублет f98,) (2), -Ar-Н (2,6), 8,05 м.p . дублет (9Н ) . (2), -Ar-Н (3,5) .

4. 2-Цианимино-3-(2-окси-5-нитробензил)-тазолидин, т. пл. 253-255 С.

Найдуно, %: С 47,78," Н 3.,71

N 20,01.

С и Н ю М40з Б (278,29)

Вычислейо, %: С 47,47 Н 3,62, N 20,13.

ИК-спектр (KBr): 3100 см (широкая), ОН; 2190 см, -С=М; 1575 см

-C=N; 1522, 1338 см, -МО

ЯМР-спектр (СВС1, + ДИСО - d6):

3,4 м.д. мультиплет. (2), -S-CH —, 3,8 м.д. мультиплет (2), N-СН вЂ” (ге.тероцикл), 4,54 м.д. синглет (2), М-СНз -(2-ОН,5/МОз -С4Нз ) > 6,88 M.д триплет. (1), -Аг-Н (3}; 8,00 м.д. мультиплет (2), -Ar-H (4,6) 5-9 м.д. дублет (1), -ОЙ.

Найдено,- %: С 56,70; Н 5,07

S .13,75, N 17,83 .

С (Н<(NçOS (233- 29

Вычислено, % . С 56,63, Н 4,75, S 13,75, N 18,02.

ИК-спектр (KBr): 3260, 1230 см, -ОН; 2190 см, -С=М 1570 см

=С=М-.

ЯМР-спектр (СЭС1, + ДМСΠ— d6)

3,3 м.д. мультиплет (2), -$-, СН,-;

3,7 м.д. мультиплет (2), N-СН вЂ” (гетероцикл.), 4,48 м.д. синглет (2)

У

N-CH,— (оксифенил), 6,5-7,4 м,д, 1240355 4 мультиплет (4), -Ar-.Н, 8,6 м.д. дуб- N OS (235,31) лет (1), -ОН. Вычислено, %: С 56,15, Н 5,57, 5. 2-Цианимино-3-(1-нафтилметил)- N 17,86.

-тиазолидин,. т. пл. 167 С. ИК-спектр (KBr): 3320, 3260 см . Найдено, .: С 65,32, Н 4,80 g NH,, 1645 см, С=О, 1540 см

N 15,78; S 11,96. C=N.

С, H » N, S (267,34) ЯМР-спектр (СПС1 + ДИСΠ— d6):

Вычислено, X: С 67 39 Н 4,90, 3,05 м.д. триплет (2), -S-CH,-, N 15,72 S 12,00. . 3,05 м. д. триплет (2), ъ N-СН вЂ” (геИК-спектр(КВг): 2180 см, -C=N 10 тероцикл) 4,75 м.д. синглет (2), 1570 см, С=И- . « N-СН вЂ” (фенил), 5 6 м.д. -ИН,;

ЯМР-спектр (ДМСΠ†.сааб): 3,4 м.д. 7,32 м.д. синглет (5), -Ar-Н. мультиплет (4), «S-СН - 3,7 м.д. 9. 2-Цианимино-3-(2-фурилметил)° ° ° ° мультиплет (4), -И-СН вЂ” (гетероцикл.)," тиазолидин, т. пл. 124-125 С.

4,50 м.д. синглет (4), -N-..СН - (фени-15 Пример 2. 3-Бензил-2-нитро1 лен); 7, 18 м.д. синглет (4), —.Ar-Н. метилентиазолидин.

6. 2-Цианимино-3-. (6.-метил-2-пири- 3, 34 г (20 ммоль) И-бензилцистед тлметил)-тиазолидин или по другой амина и 3,3 r 1, 1-бис-метилтио-2 номенклатуре 2-((2-цианимино-3-тиазо- -нитРоэтилена в 50 мл этанола кипЯлидинил)-метил)-5-метилпиридин 20 тЯт с обРатным холодильником 1. ч.

t т 114о С . Газовыделение пРекРащаетсЯ после . Най но ; C 56 77 g 5 12 . 20.мин кипячения. После кипячения в течение 1 ч реакционную смесь охлах= (282 30) дают, осадившийся продукт отфильтроВычислено g. С 56 67, Н 5 20 25 вывают, получают 4,52 г неочищенного

Ф t В . t Э о

N 24, 12. плавящегося при 136-138 С 3-бензил-2ИК-спектр (K8r): 2190 см, -С=И; -нитРометилентиазолидина. После пе-

1570 - «С И рекристаллизации из 140 мл зтанола

Ящ)-спеКТр (CDC1 ) ° 2 48 м д полУчают 4,08 г чистого пРодУта, синглет (3), -пиридил-СН, 3,3 м.д. ЗО т пл 139 С мультинлет (2) -S-СН вЂ”, 3,9 м.д.. Найдено, : С 55,81, Н 4 99, мультиплет (2), N-СН,—, 4,60 м. д. синглет (2), N-СН -РУ, 6,9 м.д. дуб- C„H, NqOqS (236,30) лет (2) PY-2,5 gi 7,4 м.д. (1),-ру 4-Н. Вычислено, : С 55,91, Н 5,12, 7. 2-Цианимино-3-(6-дихлорметил- 35

-2-пиридилметил)-тиазолидин или по другой номенклатуре; 2- (2-цианймино-3- .. ИК-спектр (KBr): 1633 см, С=С„.", -тиазолидинил)-метил)-6-дихпорметил1535 1354 см -ИО пй и ин, т. л. 122 С., ЯИР-спектР (CDC1 : 3, 1 м,д, тРиНай ено, Z: C 43,91, Н 3,46, - 40 плет, -8-СН2, 3,8 м.д. триплет, 8 10,80. . . N-CH> — (гетероциклич.), 4,43 м.д.

С „Н, Сl,N„S (301,.19) синглет, N-СН -(СьН ), 6,97 м.д. синглет, -СН=, 7,0-7,3 м.д. мультиПример 3. 2-Цианимино-3-(4ИК-сцектр (KBr): 2180 см, -C=N, «метоксибензил)-тиазолидин.

1560 см (широкая), C=N-, 718 см 1,,: 3,65 r (23,5 ммоль) диметвлового

-СН-С1. эфира цианиминодитиоугольной кислоты

ЯИР-спектр (CDCl ) . 3,34 м.д. три- (чистота 94 ) и 5,91 г (30 ммоль) плет (2)> -S-СН -, 3,97 м.д. триплет >0 N-(4-метоксибенэил)-цистеамина в. (2) N-CH -" 4

),, вЂ, 4,62 м.д. синглет (2) ° 30 мл этанола кипятят до прекращения. (фе ил),.6,50 м.д. синглет выделения метилмеркаптана. Затем ре.(1) -Р -Сн - 0). . . 7,0-7,8 м.д. мульти- акционную смесь выпаривают и кристалплет (3) PY-Н. (), . лический остаток перекристаплизуют

8. 3-Бензил-2-(карбамоилиминотиа- из 15 мл изопропанола. Получают золидин), т. пл,.148 С.,: 5,35 r 2-цианимино-3-(4-метоксибен- .

Найдено, : С 56, 10 Н 5,46 зип)-тиазолидина (92X от теории), N 18,10, т. пл. 99-102 С.,1240355

Найдено, %: С 58,35, H 5,17.

Сц Н

Вйчислено, 7: С 53,28, Н 5,30.

ИК-спектр (KBr): 2840 см, -О-СН3 5

2185 см, 1570 см", -C=N-, 1608., 814 см, -Ar.

ЯМР-спектр (CDC1 ): 3,3 м.д. мультиплет, -S-СН - ; 3,7 м.д. мультиплет, » N-СН -, 3,75 м.д. синглет, -О-СН,, 10

4,43 м.д, синглет, » N-CH —./С Н /1

6,9 м.д. квадруплет, Ar-Й.

Используемый в качестве исходного соединения N-(4-метоксибензил)-цистеамин получают следующим образом. 15

4-Метоксибензальдет ид вводят во взаимодействие с цистеамином, полученный 2-(4-метоксифенил)-тиазолидин (т. пл. 93-94 С) восстанавливают в изопропаноле боргидридом натрия„ N- 20

-(4-метоксибензил)-цистеамин представляет собой маслообразный продукт, т. кип. при 0,4 мм рт. ст. 120-125 С.

Найдено, %: И 20,38, S 15,44, С Н, И ОБ (207,25) ., 25

Вйчислено, 7.: N20,28, S 15 47.

ИК-спектр (KBr) 2185 см,-C=N, 1570 см, C=N-, 1238 см, «С-О-C»

795 см, .

ЯМР-спектр (СЙС1 ): 3,3 м.д. муль- зо типлет, S-CH, вЂ, 3,7 м.д. мультиплет,, N-CH, (гетероциклич.), 4,.57 м.д. синглет, N-СН -Ar ; 6,3 м.д. дублет, Ar-(3,4)Н, 7,3 м.д. мультиплет, -Ar(5)Н. 35

2-Цианимино-3-(4-метилбензил)-тиазолидин, т. пл. 102-104 С.

Найдено, 7: С 62,!6 ; Н 5,52

S 13,96.

С. Н, Я В (231,31) . 40

Вйчислено,. %: С 62,26, Н 5,66

S .13,85, ИК-спектр (KBr): 2190 см, -С=N, 1590 см, -C=N- ° 1260 см, -S-СН. —, 792 см,. -Ar .. 45

ЯМР-спектр (CDCl ): 2,31 м.д. ..синглет, -СН 3,3 м.д. мультиплет °

-$-СН -, 3,7 м.д. мультиплет, М-СН,— (гетероциклич.), 4,54 м.д. синглет,:

= N-СН -С Н - (фенилен), 7, 10 м.д, 5О синглет, Аг;Н,.

3-(2-Фурипметил)-2-нитрометилентиазолидин, т. пл. 190-192 С.

ИК-спектр (КВг): 1543, 1340 см

-ЙО ", 1640 см, -С=С-, 3130., 757 см, 55 фуран, «С-Н", 1243.см,, С.-О-С .

ЯМР-..спектр (трифторуксусная кислота): 3,7 м.д. триплет, -S- CH ;

4,0 м.д. триплет, «»N-СН ;. 5,07 м.д. синглет, N-СН, — /С Н,О/, 6,3 м.д. дублет, -СН-NO,, 6,5 м.д. мультиплет, фуран, 3,4 Н, 7,5 м.д. мультиплет, фуран, 5Н. 2-Цианимино-3-(4-оксибемзил)-тиазолидин, т. пл. 175-177 С.

ИК-спектр (KBr): 2190 см, -C=N;

1570 см, -C=N, 3210 см,. -OH, .1610, 840 см i, -Ar.

ЯМР-спектр (CDCl ): 3,4 м.д. мультиплет, -S-CH â€, 3,7 м.д. мультиплет, »N.-СН - ; 4,5 м.д. синглет, Ar-СН вЂ”, 6,9 м.д. квадруплет, Ar-СН вЂ”,, 9,47 м.д. синглет, -ОН.

Лекарственный препарат.

Для приготовления таблетированно/го лекарственного препарата (1000 таблеток) используют следующие вещества, г:

3-бензил-2-цианимино-тиазолидин (биологически активное вещество) 50; крахмал 75, молочный сахар 55, тальк .

10, поливинилпирролидон 6, стеарат магния 3, коллоидальная кислота 1.

Тонко размолотое биологически активное. вещество смешивают с молочным сахаром и тальком, порошковую смесь смешивают с раствором поливинилпирролидона до получения пасты и гранулируют через сито. Высушенные зерна смешивают со стеаратом магния и коллоидной кислотой и эту смесь прессуют в 1000 таблеток весом 0,2 r, Новые соединения на основании своего широкого спектра действия пригодны для лечения происходящих иэ различных патомеханизмов желудочных и кишечных яэв, они подавляют также вызванное нестероидными противовоспалительными средствами язвенные о6разования. Некоторые особенно активные представители этой группы как, например, 3-бензил-2-цианиминотиазолидин (далее обозначается. как соединение А), в противоположность из-. вестным .антагонистам к .рецептору гистамина Н, не содержат групп, которые могут вызывать в организме образование нежелательных из-за своего канцерогенного действия N"íèòðîçîсоединений..

Дпя фармакологического исследова ния човых соединений использовали нижеописанные методы.

1240355

Язва Shay., Самок крыс Н-Wistar весом 120150 r выдерживают без пищи в течение

24 ч, в решетчатых клетках и дают им только питьевую воду. Затем привратник желудка животных подвергают мягкому эфирному наркозу и одновременно обрабатывают интраперитонеально предлагаемым (подавляющим язву) 10 .соединением. Спустя 4 ч животных умерщвляют эфирным наркозом. Желудок животных вынимают, измеряют объем и рН содержимого желудка. Иногда образование соляной кислоты определи- 15 ют путем титрования.

Язва, вызванная аспирином.

Нестероидные противовоспалитель,ные средства в различной мере могут вызывать образование желудочных и ки- 20

I: шечных язв. На основании этого для подавляющих язвы средств используется так называемая аспириновая модель.

Самок крыс Н-Wistar весом !20—

150 r 24 ч выцерживают без пищи, снабжая только водой, затем путем орального введения с помощью приготовленной с твином-80 суспензии со

100 мг/кг ацетилсалициловой кислоты вызывают образование язв в железис- 30 той части желудка животных. Одновременно с ацетилсалициловой кислотой животным вводят предлагаемое соединение оральным путем. Спустя 4 ч животных умерщвляют и подсчитывают находящие-, 35 ся на железистой части желудка коричнево-красные эрозии. При оценке реP эультатов указывается среднее число находящихся в желудке язв и, соответственно,.количество животных без 40 с язв.

Язва, вызванная индометацином, Нестероидное противовоспалительное средство индометацин — 1-(n-хлорбензоил)-5-метокси-2-.метилиндол-З- 45

-уксусная кислота вызывает образова.ние язвы желудка, а также приводит к черезвычайно сильному образованию язв в тонком кишечнике. Образование язв в тонком кишечнике в зависимости от дозы может быть фатальным, так как наступающее sa счет перфорации кишечника воспаление брюшины смертельно.

Вызываемая индометацином фатальная модель кишечной язвы.

Для этих опытов используют самок крыс Н-Mistar aecoM 120-150 г, которых кормят нормально. Путем оральных доз 15 мг/кг индометацина .(в приготовленной с твином-80 суспензии) вызывают фатальное образование язв кишечника. Исследуемые соединения вводят также орально животным .после обработки индометацином. Для .разви-. тия кишечных язв, в противоположность желудочным язвам, требуется более продолжительное время (примерно 48-72 ч).

Для оценки язвообразования приме-. няется метод "вздутия". Благодаря

"этому методу возможно количественное прослеживание процесса язвообразования. Прочность стенок кишечника в момент разрыва постепенно падает с возрастанием интенсивности язвообразования.

Индуцированная индометацином не- . фатальная модель кишечной язвы.

Нормально питающихся крыс Н-Wistar весом 120 - 150 r обрабатывают перорально. с помощью 7,5 мг/кг индометацина для индуцирования нефатальных кишечных язв. Спустя 4 ч также орально животным вводят дозы исследуемого соединения и эту обработку (лечение) повторяют через 24 и 48 ч. Спустя 24 ч,после последней обработки, т.е. 72 ч после вызывающей образование язв индукции с помощью индометацина, животных умерщвляют, для оценки язвообразования используют также метод "вздутия" °

Индуцированная с помощью абсолютного спирта модель некроза .желудка.

Самок крыс Н-Wistar весом 120150 г выдерживают 24 ч без пищи, Давая им только питьевую воду. Затем животных орально обрабатывают исследуемым соединением и через 30 мин дают по 0,5 мл на 100 r веса абсолют ного спирта через зонд. Через 2 ч животных умерщвляют, извлекают желудок, разрезают вдоль больной выпуклости, слегка промывают и растягива ют. Видимые на железистой части продольные невротические полосы измеряют в миллиметрах. Указывают срединно длину поражений на желудок: меру желудочной цитозащиты (цитопротекиди). выражают в процентах в расчете иа контрольных животных.

Посредством исследований, проведенных фармакологическими методами, установлено, что новые производные!

240355

10

Из представленных данных в табл.3 видно, что соединение в зависимости от дозы уменьшает выделение кислоты желудочного сока. Очень важно, что соединение А активно подавляет у крыс

Shay также при оральном применении выделение кислоты желудочного сока, как зто следует из данных табл. 4., Индуцированное ацетилсалициловой кислотой язвообразование в желудке подавляется, в зависимости. от дозы, одновременной обработкой (лечением) с помощью соединения А, также как и индуцированные дозами по 20 мг/кг. индометацина перорально язвы желудка.

Подавляющее действие соединения А

l тиазолидина являются эффективными .противояэвенными веществами.

Особенно сильнодействующими. показали себя соединение А(3-бензил-25

-цианиминотиазолидин) и соединение

В (3-бензил-2 нитрометилентиазолидин). Данные фармакологических исследований соединений А и В на противоязвенную активность представлены в табл. 1.

В сравнении с применяемыми в противоязвенной терапии циметидином

N-нано-И -метил-N — (2-(5-метил-1НI Ф

-имидазол-4-ил)метил)-тиоэтилгуанидин), а также пиренцепином Е5,11-дигидро-11- j(4-метил-1-пиперазинил)-age Tmi) -6Н-пиридо-(2, З-б) -(1, 4)—

-бензотиазепин-6-он новые производ,ные тиазолидина обладают преимуществамн. Сравнение биологической активности соединения В с циметидином и пиренцепином (тест по Роберту на язве, вызванной кислым этиловым спиртом) дано в.табл. 2. 25

Циметидин не может подавлять ии дуцированное индометацином язвообразование в кишечнике. Вызываемое индометацином язвообразование кишечни ка также не может подавляться с помо- g ,щью известных антихилинэргических средств как (2-оксиэтил) -диизопропил- ме тиламмонийбромид- (пропантелинбромид) и метилбромида — сложного тропиноэфира ксантен-9-карбоновой кислоты

35 (трантелиниумбромил, гастриксон Щ.

Результаты описанньх фармакологических опытов представлены в табл.3-9 (в относящихся к названию колонках таблиц используются следующие сокращения: и — число животных, в.т ° вес тела). по отношению к индуцированному ацетилсалициловой кислотой язвообразованию представлено в табл. 5. .1

Данные табл. 6 показывают подав-i ляющее действие против индуцированных с помощью 15 мг/кг перорально доз индометацина язв тонкого кишечника. Здесь. подавляющее действие также зависит от дозы соединения А.

Важны результаты, получанные в опытах с нефатальной моделью кишечной язвы. Обработка с помощью соединения

А начинается лишь тогда, когда яз- . вообразование у животных индуцировано уже на 4 ч раньше за счет 7,5мг/кг перорально введенного индометацина.

В этом случае речь идет о дополни-. тельной обработке, а. именно, спустя

4,24 и 48 ч после введения индометацина. Из данных табл.. 7 видно, что циметидин в таких условиях неактивен, в то время как соедйнение А может нормализовать в зависимости от дозы прочность в момент разрыва кишки (кишечника).

Соединение А также активно против индуцированного абсолютным спиртом некроза желудка. Как показывают данные табл. 8 эта цитозащита зависит от дозы»

На основании результатов фармакологических испытаний соединение А можно рассматривать как черезвычайно активное, подавляющее язвы, средст-, во, спектр действия которого по ширине превосходит получаемые в настоящий момент лучшие продукты в этой области показаний. Комплексный механизм действия соединения А указывает на то, что зто соединение активно в трех моделях язв с различными патомеханизмами: в модели с индуцированной ацетилсалициловой кислотой язвы желудка, в модели с индуцированной индометацином язвы тонкого кишечника и в.модели с индуцированным абсо" лютным спиртом некроза желудка.

Сравнение полученных при оральном, интраперитонеальном и подкожном введении результатов действия показывает, что соединение А при оральном применении хорошо абсорбируется.

На основании результатов прежних токсикологических наблюдений соединение А обладает высоким терапевтическим индексом.

1240355 Т а б л и ц а 1

Соединение

Эксперимент з А

ЕД = 5,3 мг/кг о

ЕД 21 мг/кг

%о п.о.

ЕД = 2, 1 мг/кг

ЕД о „о = 5,6 мг/кг

ЕД р) „„= 25 мг/кг

78Х защиты

ЕД 5 о,n.o = 25 мг/кг

52Х защиты

ЕД о 50 мг/кг

96Х защиты

ЕД о = 50 мг/кг

97Х защиты

Таблица 2

Предварительная обработка (30 мин) Подавление, Лезия, мм +

«+ ССО

КоличестДоза, мг/кг и ° о °

Отсек, мг «+

+ CC0

Подавление, Х во животных

Вода (Контроль)

Циметидин

353+20 ° . 0

8 25 441 82 0

107+ 1.0

82+21

15 100 274+44 33

48+9

Так как соединение A нерастворимо в воде, при токсикологических исследованиях использовали приготовленную с твином 80 суспензию для оральФ ного интраперитонеального применения биологически активного вещества. Для внутривенного введения биологически активное вещество растворяли в диметилформамиде. Были сделаны следующие наблюдения:

1) 100 мг/кг внутривенно: животные чувствуют себя плохо, однако ни одно животное не погибает в течение трех дней, Подавление секреции желудочной кислоты.у крыс

Подавление язвы, вызванной аспирином

Тест на цитосекрецию (по Роберту) Подавление язвы, вызванной индометацином

2) 250 мг/кг интраперитонеально: .в течение двух недель ни одного по.гибшего, 3) 1500 мг/кг интраперитонеально: животные погибают в течение 30 мин.

Сравнение терапевтических индек сов соединений А и В и циметидина с пиренцепином дано в табл. 9. Из

10 результатов табл. 9 следует, что предлагаемые соединения .дают положительное цитозащитное действие и их терапевтический индекс не хуже, чем у известных противоязвенных препаратов.

14!

1240355

Продолжение табл.2

8 200 106+48 70

Пиренцепин

7 1 198+50

7 10 178ф61

50

34

7 50 131+45

18 1, 0 296+41 17

Соединение В

23

Соединение В

72+10

25 5 0 173+29 51

9 25, 0 104+43

52+14

«» р (0,01 {р — значение отклонения), ССΠ— .стандартная средняя ошибка, т.е. ошибка среднего значения.

Т,аблица 3 . Обработка

Доза, мг/кг, интраиеритонеально

ЭД, мг/кг Подавление, Х и Контроль, 20

429.

Соединение А

436

1,25

2,5

358

5,0

301

5,3

1.0,0 .

25,0

100

100

Секреция кислоты мк ммоль

НС1/100 г в.т.

23+ 10

104+16

109+10

71+20

95+14

1240355

° 16

Таблица 4.

° Ц °

Желудочная секреция

Вид обработки п мл/100 r в.т. Объем подавления, Х р Н

3,7

2,5

35

2,8

431

2,3

4 3

Контроль

Таблица 5

Доза, мг/кг, орально

Обработка

Число язв п

Ас. Sal/K

100

15 7+3,0

9,5

10 100+ 1 5

6,8

23

4,7

100 + 6,0

2,2

100 + 12,0

17 100 + 25,0. Z, 3.41

"" р с 0,05, "р а 0,1; ЭД = 2,1 мг/кг

За 15 мин до операции интраперитонеально.

За 15 мин до операции подкожно

За 15 мин до операции пероPRGhHP

А.Sal. + еоединение А

Ас. Sal. + соединение А

Ас. Sal. + соединение А

Ас. Sal + соединение А

Ас. Sal. + соединение А

Доза, мг/кг

17 100 + 3,0 на желудок

Подавление числа язв, Ж е имеющие зв животые, Е

1240355

17

Таблица 6

ЭДИЮ, мг/кг

Прочность в момент разрыва стенок. кишок спустя

72 ч после обработки, и Й8

Доза,мг/кг, орально.

РезистентОбработка п ность стенок кишок, Ж

100

Не обработано

23 t i5, 30

46 «+ 12, Индом етацин

Индометацин + соединение А.

120 + 20

192 «+ 18

15+15

83

15+25

То же

225 + 6

50

15+50

Индометацин + циметндин

47 + 25

15+150

57 .

Индометацин + салицилат Яа

15+25

132 + 17

Индометациц + салицилат . Na

100

15+50

231+ 5

50

"P + 0,01 по сравнению с индометациновой группой

Таблица 7

Необработанные животные

231 5

32 7,5

135 + +11

Индометацин

Индометацин + цемитндин

12 7,5+Зх50

184 «+ 7

1240355

Продолжение табл,7

Э, 5+Зх.! 00

Индометацин + циметидин

197 1О

176 «+ 20

Индометацин + соединение А

7,5+Зх25

10

Индометацин + соединение А

7,5+Зх50

249 «+ +4

Таблица 8

Доза, мг/кг, орально

Обработка

Цитозащита, Ж

Средняя длина повреждения, желудка, мм

Л рэ

r/êã

82,4 1. 5,Контроль !

112.37

1,5

Соединение А

52,5 «+ 19

34,8 + 10

2,8

3,0

12 6,0

29,9 9

60 32,9 + 5

13 12,0

6 25,0

5 .6,0

5 12,0

18,0 «+ +8

46,0:е 10

44

Циметидин

63,0 «+ 18

Циметидин

55,0 + 12

10 25,0

Не рассчитывалось

15 . 500

12 . 100,0

34,0 + +10

43

47,0 + 1б

МP 0,01 по сравнению с контролем

П р и м е ч а н и е. А-В р а 0,05, В-С, Р, F — NS,I В-G p (0,01.

1240355

22

Таблица 9

Соединение. 60

1.500

25.

1000

8000

200

5300

100

Составитель Н.Капитанова .

Техред В.Кадар Корректор М.Самборская, Редактор А.Шишкина

Заказ 3416/60

Тираж 379 . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам. изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб, д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Циметидин

Циренцепин

Зффективная доза, мг/кг п.о, (ЕД ), на крысах

Летальная доза, мг/кг п.о. (LB>О}, на крысах

Терапевтический индекс

ЬР р

ЕРуф

Способ получения производных тиазолидина Способ получения производных тиазолидина Способ получения производных тиазолидина Способ получения производных тиазолидина Способ получения производных тиазолидина Способ получения производных тиазолидина Способ получения производных тиазолидина Способ получения производных тиазолидина Способ получения производных тиазолидина Способ получения производных тиазолидина Способ получения производных тиазолидина Способ получения производных тиазолидина 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным бензимидатиазолинокарбоцианинов, эффективно осуществляющим галогенсеребряные фотографические эмульсии к зоне спектра 460-550 нм, с максимумом сенсибилизации при 510-520 нм, что позволяет использовать их в фотоматериалах для регистрации излучений лазеров с длиной волны 480, 513 и 533 нм

Способ получения производных тиазолидина

Наверх