Способ получения производных @ @ 19-норстероидов

 

Изобретение относится к производным стероидов, в частности к - -19-норстероидам (НС) общей формулы. Pl-CH-CH2-CRi-СКзС- К С 7 СН-СН-СНг СН- R 5 снгСНг-с...А снг х-с-снс-сНг , где к -галоидэамещенный тиенил, или фенил, не-или замещенный галоидом, низшим алкилом, алкилтиогруппой, которая может быть окислена в сульфоне, низшей алкоксиили феноксигруппой; R - СН,; Rj - ОН; R - низший алкинил; Rj - И или d -CH, X С О или -NHOH; А и В вместе - двойная связь или эпоксидгруппа между углеродами 9 и 10, обладающим антиглюкокортикоидньм действием. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Получение НС ведут дегидратацией соответствующего 9, Ю-дегидропроизводного соединения (с X- , которая защищена 3,3-зтилен-бис(окси) группой или диметилкеталем) с помощью сульфоновой смолы в кислой форме с образованием , 4,9 диен-3-она. При необходимости ведут окисление органической надкислотой для получения 9, Ю-эпоксипроизводньпс, когда R - фенил, замещенный низшей алкилтиогруппой , то получают 11-фенилзамещенные низшей апкилсульфонилгруппой.Для введения X - NH-OH 4-, 6 диен-3-оны обрабатывают гидроксиламином. Новые НС обладают большим антиглюкокортикоидным действием, чем известные -эстрадиены, 4 табл. СУ) со о ел со 00 ы

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (5D4С 07 J 1 00

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

БНБЛК ..;.,: ь

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР пО делАм изОБРе Гений и ОткРытий (21) 3561503/23-04 (22) 28.02. 83 (31) 8203338 (32) 01. 03. 82 (33) FR (46) 23. 09. 87. Бюл. ¹ 35(71) Руссель Юклаф (FR) (72) Даниель Фильбер, Жан Жорж Тетш, Жермен Костерус и Роже Дерае (FR) (53) 547.689,6.07(088.8) (56) Патент США № 4233296, кл. 424-241, 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ и 4 9 -19-НОРСТЕРОИДОВ (57) Изобретение относится к производным стероидов, в частности к d

4,9

-19-норстероидам (НС) общей формулы . ;СН-СН -CQg CRg(" Rg)

1 )

c — сн-сн-сн,-сн-QS б в сн;сн;с...л сн

1 х-с сн -с — сн, где R,-галоидзамещенный тиенил, или фенил, не-или замещенный галоидом, низшим алкилом, алкилтиогруппой, ко.,SU„„!340593 А 3 торая может быть окислена в сульфоне, низшей алкокси- или феноксигруппой;

R — СН R — ОН R g — низший ал2 э» з У

R5 Н или s -СНэ, Х С=О или -ХНОЙ; А и В вместе — двойная. связь или эпоксидгруппа между углеродами 9 и 10, обладающим антиглюкокортикоидным действием. Цель — создание более активных веществ укаэанного класса. Получение НС ведут дегидратацией соответствующего 9, 10-дегидропроизводного соединения (с Х-) С=О, которая защищена 3,3-этилеи-бис(окси) группой или диметилкеталем) с помощью сульфоновой смолы в кислой форме с образованием Л49 -диен-3-она. При необходимости ведут окисление органической надкислотой для получения

9,10-эпоксипроизводных, когда R, фенил, замещенный низшей алкилтиогруппой, то получают 11-фенилзамещенные низшей алкилсульфонилгруппой.Для введения Х - NH-ОН d 4 9 -диен-3-оны обрабатывают гидроксиламином. Новые

НС обладают большим антиглюкокортикоидным действием, чем известные а

4,9»

-эстрадиены. 4 табл.

Изобретение относится к способу получения новых производных стероидов, именно производных 8 -19-норф,9 стероидов общей формулы где R, — галогензамещенный тиенил, или фенил, замещенный галогеном, низшей алкильной группой, низшей алкилтиогруппой, которая может быть окислена в виде сульфона, фенильной группой, низшей алкокси- или феноксигруппой, R< — метильная группа, R9 — гидроксильная группа, R< — низший алкинил„

R — водород или с -метильная группа;

Х вЂ” кето- или гидроксииминогруппа;

1 l

А  — двойная связь или эпоксигруппа между углеродами

9и10, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых производных стероидов, обладающих преимуществами в фармакологическом отношении перед известными стероидами подобного действия.

Пример 1. 3 3-Этилен бис(ок° у

f си) 17Ы-(проп-1-инил) 11 -(2 -тиенил) э стр 9-ен .5 a, 1 7 р -диол, При -25 C и в атмосфере азота вво дят 0,82 г хлористой меди в 162 см бромистого тиенил магния в тетрагидрофуране (1,05 М/1). Перемешивают в . течение 15 мин и капля по капле вводят так, чтобы температура не поднималась выше -20 С, раствор 15 r 3,3-этилен бис(окси)5, 10 -эпокси 17d†(проп-1-инил)эстр 9(11)-ен 17р-ола в 80 см тетрагидрофурана. Оставляют в атмосфере азота, перемешивают в течение 17 ч при -25 С, а затем 2 ч при О С. Затем выливают в ледяной водный раствор хлористого аммония.

Перемешивают, экстрагируют эфиром, промывают водой органический слой, сушат иконцентрируют подуменьшенным давлением, получают 18,8 г сырого продукта, Очищают, хроматографируя на двуокиси кремния (элюант: хлоро1340593 2 форм — этиловый эфир уксусной кислоты 9-1), и выделяют 9,85 r продукта, т.пл. 250 С, Приготовление исходного продукта

3,3-этилен бис(окси) 5Û, 10c(-эпокси

17d -(проп — 1-инил) эстр 9(11)-ен 17p—

-ола получают следующим способом. а) 3,3-бис-Метокси 17 a †(проп-1—

-инил) эстр 5 (10) 9 (11) диен-17p — ол.

d) Пропинмагвийбромид:

В атмосфере азота вводят 350 см раствора этилмагнийбромида в тетрагидрофуране (1,1 M/1). Охлаждают до

О С и пропускают пропин в течение

2 ч, выдерживая температуру при 10 С на ледяной бане, Дают температуре подняться до 20 С, продолжая пропускание пропина.

20 ) Конденсация:

В предыдущий раствор вводят при ,20 С в течение 50 мин раствор 50 г

3,3-бис-метоксиэстра 5 (10) 9 (11)—

-диен 17 †о в 240 см тетрагидрофурана и 2 капли триэтиламина, перемешивают 75 мин, а затем выливают в ледяной водный раствор хлористого аммония.

Перемешивают 15 мин, а затем экстрагируют эфиром и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия в воде, содержащей 2 капли пиридина.

Сушат, концентрируют под уменьшенным давлением и получают 62,4 г сырого

35 продукта, 974 мг этого продукта хроматографируют на двуокиси кремния (элюант:этиловый эфир — петролейный эфир (т.кип. 60-80 С) 3-1j получают 744мг очищенного продукта, который перекристаллизовывают в горячем виде в смеси, содержащей 5,5 см изопропило.вого эфира, 0,4 см хлористого метилена и слецы пиридина. Отфильтровывают, концентрируют,,затравляют крис45 таллизацию, отсасывают, промывают изопропиловым эфиром, сушат и получают 444 мг продукта (чистого), т.пл.

138 С. б) 3, 3-Этиле и -бис (ок си) 1 7 - (п роп50 — 1-инил)эстр 5 (10) 9 (11)-диен 17Р— ол.

В атмосфере азота вводят 88,5 г полученного продукта в пункте м в

442,5 см гликоля. При перемешивании о и в атмосфере азота нагревают при 60 С

>5 и вводят 4,425 г хлоргидрата пиридина.

Перемешивают еще 15 мин при 60 С, а затем охлаждают до 20 С, при охлаждении (при 40 С) прибавляют 17,7 см з i 3405 триэтиламина. При 20 С суспензию выливают в 3 л ледяной воды, Оставляют о

1 ч при 0 С, а затем отсасывают, промывают водой, сушат и получают 75,4 г продукта, т, пл, 135-140 С.

5 в) 3,3-Этилен бис(окси) 5o, 10d-

-эпокси 17 -(проп-1-инил) эстр 9 (11)-ен 17р-ол:

30 r полученного в пункте 6 про- ið дукта охлаждают до 0 С в 150 см хлористого метилена, содержащего 2 капли пиридина, прибавляют 1,8 см полуторной гидроокиси гексафторацетона, затем капля по капле прибавляют 4,35 см 15

85%-ной перекиси водорода, перемешивают при 0 С в течение 72 ч, затем выливают в смесь 250 г льда в 500 см

0,2 н. тиосульфоната натрия. Перемешивают и экстрагируют хлористым метиленом. Промывают органический слой, сушат его, концентрируют под уменьшенным давлением и получают 3 1,6 г целевого продукта.

Пример 2, 3,3-Этилен бис(ок- 25 си)11р-(п-фторфенил) 17о(-(проп-1—

-инил)эстр 9-ен 5, 17р-диол:

Действуют в условиях примера 1 п-фторфенилмагнийбромидом на 3,3- этилен бис(окси) 54> 10а-ýïoêñè 173 30

-(проп-1-инил) эстр 9 (11)-ен 17 3-ол в присутствии хлористой меди в тетрагидрофуране.

После хроматографии получают це— левой продукт (aj = -57,5 + 1,5 (C = 1 СНС1 ), Пример 3. 3,3-Этилен бис(окси) 11 -(и-триАторметилфенил) 17 †(проп-1-инил)эстр 9-ен 5(, 17 -диол.

Действуют как в примерах 1 и 2, 40 употребляя и-трифторметилфенилмагнийбромид на том же продукте.

Получают целевой продукт (d$ =

= -56 + 2,5 (С = Оэ4 ý СНС1э )

Пример 4. 3,3-бис-Метокси

11р-метил 17 -(проп-1-инил) эстр 9-ен

5 с, 17(6-диол.

В атмо сАе ре аз о та охлаждают до

0 С смесь 11,4 г иодистой меди в

120 см эфира и в течение 30 мин прибавляют 69 см метил лития 1,74 M в эфире. Перемешивают еще 10 мин при

О С, а затем капля по капле в течение 30 мин вводят 5,5 г 3,3-бис-метокси 5с 101-эпокси 173-(проп-1-инил)

1 55 эстр 9 (11)-ен 17(, — ол в 50 см тетрагидрофурана ° Оставляют 2 ч при пере,мешивании и при 0 С, а затем выливают в водный ледяной раствор аммония.

93

Перемешивают один час при комнатной температуре. Экстрагируют эфиром, промывают, сушат, концентрируют досуха под уменьшенным давлением и получают 5,7 r сырого продукта.

ХроматограАируют 6,8 г полученного продукта на двуокиси кремния (элюант:хлористый метилен — ацетон 9-1 при 1 трихлорэтиламина). Получают

4,05 r целевого продукта, т.пл.

155 C,(Ы)1,= 80 т 2 (С = 1, CHC1 ).

Приготовление исходного продукта.

3,3-бис-Метокси 5 Ы, 104-эпокси

17а-(проп- i-инил)эстр 9 (11)-ен 17р-ол получают следующим способом.

62,4 r полученного в примере 1

3,3-бис-метокси 17с(-(проп-1-инил) эстр 5 (10) 9 (11)- диен 17@ †î вводят в атмосфере азота в 280 см хлоо ристого метилена. Охлаждают до 0 С при перемешивании и прибавляют за один раз 8,5 см полуторной гидроокиси гексаАторацетона, а затем капля по капле 10,1 см 85 -ной перекиси водорода. Оставляют 41 ч при 0 С и при перемешивании выливают в смесь

1,4 см раствора 0,5 M/ë бисульфита натрия, 200 r льда и 5 капель пиридина. Перемешивают 15 мин, а затем экстрагируют хлористым метиленом, содержащим 2 капли пиридина. Органический слой промывают водой, содержащей следы пиридина, сушат его, концентрируют досуха под уменьшенным давлением и получают 63,8 г целевого продукта.

Пример 5. 3,3-бис-Метокси

11р -(пропа-1,2-диенил) 171-(проп-1-инил)эстр 9-ен 5o(, 17р -диол. с() Алленил лития (СН =C=CHLi):

Охлаждают до О С 300 см сухого тетрагидрофурана и пропускают газ аллен до растворения около 18-20 г.

Затем охлаждают до -70 С и прибавляют капля по капле в 30 мин 180 см н-бутил лития в н-гексане 1,35 г, Перемешивают 1 ч при -70 С, p) Меднолитийдиалленил ((CH > = С

СН) CuLi3.:

К предыдущей суспензии прибавляют маленькими фракциями около 15 мин

24,66 г комплекса диметилсульфидбромида меди. Перемешивают еще 1 ч 30мин при -70 С. у) Конденсация на эпоксиде:

При -70 С и в течение 10 мин вводят капля по капле раствор 11 г 3,3-бис-метокси 5d, 10Ы-эпокси 17o|-(проп1340593

-1-инил)эстр 9 (11)-ен 17 -ол в

60 см сухого тетрагипрофурана и дают медленно дойти до -20 С (около z 5 С}, Перемешивают при этой температуре и

5 в атмосфере азота 18 ч. Затем вылива ют при перемешивании в ледяной водный раствор хлористого аммония. По истечении 1 ч перемешивания при комнатной температуре экстрагируют эфиром, промывают, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением.

Получают 11,2 г сырого целевого продукта.

Хроматографируют на двуокиси крем- 15 ния (элюант:хлористый метилен — ацетон 9-1 с 1 триэтиламина}. Получают

6,6 г целевого продукта. (o($ p = -25+ (С = 1, СНС1 ).

Пример 6, 3,3-бис-Метокси

1 7Ы- (проп-1-инил) 1 1р-тре тбутилэ стр

9-ен 5oI, 17р -диол, Действуют как это указано в примере 1, но исходя из 13,8 см третбутилмагнийхлорида в 0,65 M тетрагидро- 25 фуране и 1,1 r 3,3-бис-метокси 5d, 103-эпок си 1 7d- (проп-1-инил) э стр

8 (11)-ен 17р-ола. После перемешивания при -20 С в течение 3 ч получают целевой продукт, т.пл. 148-150 С, 30

Пример 7, 3,3-бис-Метокси

11р-(2-фурил) 17o(-(проп-1-инил) эстр

9-ен 5 a, 17ф — диол.

Действуют как в примере 5, меднолитийдифурил конденсируют на 3 3-бис35

-метокси 5d, 10oc -эпокси 17Ы-(проп-1—

-инил) эстр 9 (11)-ен 17 — ол.

Получают целевой продукт (Ы) =

62 + 1 5о (С = 1, СНС1з)°, Пример ы 8-28, Действуя как 40 в примере 1, получают продукты 8-28, которые показаны в табл. 1.

Пример 29. Ç,З-Этилен бис (окси) 17Ы-триметил силилокси 11р-(2 -метил прап-1 -енил) 5s -гидрокси 4> эстр 9-ен 17р-карбонитрил.

Капля к капле прибавляют при -40 С

32 см 0,95 M раствора 2-метил проп-1-енил лития в эфире, содержащем 3,1 г комплекса диметилсульфидбромида меди в суспензии к 30 см тетрагидрофурана, Прибавляют 4,16 r 3-((1,2-этандиил) ацеталь) 5ot 108-эпокси 17d-триметилсилил окси 17р-цианоэстр 9 (11)—

-ен Ç-она.

По истечении 30 мин при -30 С выливают в раствор хлористого аммония и экстрагируют эфиром. Сушат органи,ческий слой и отгоняют растворитель под уменьшенным давлением. Получают

5,45 г сырого продукта, отбирают

570 мг, которые очищают хроматографически на двуокиси кремния (элюант:

:бензол — этиловый эфир уксусной кислоты 8-2) и выделяют 450 мг чистого продукта, т.пл. 154 С.

Вычислено, : С 69,38; Н 8,73;

N 2,89.

C Н O NSl

Найдено, .: С 69,4; H 9 0;N 2,9.

Пример 29а. З,З-Этилен бис(окси) 17Ы-этинил 11р-2 -метилвЂ(проп-1-енил)эстр 9-ен 53,17р-äèoë, 5,45 г полученного в примере 29 сырого продукта растворяют в 50 см этилендиамина, Перемешивают в атмосфере азота при 50 С и прибавляют маленькими фракциями 6 r комплекса ацетиленид лития этилендиамина. После 3 ч при той же температуре выливают реакционную смесь в смесь вода — лед и эстрагируют эфиром, а затем хлороформом. Органические слои сушатся, а затем растворитель выпаривается под уменьшенным давлением. Сырой продукт хроматографируют на двуокиси кремния (элюант:бензол — этиловый эфир уксусной кислоты 7-3 с 0,1% триэтиламина) и получают 2,763 r целевого продукта, R< = 0,З, который перекристаллизовывают из изопропилового эфира, т.пл.

208 С (в качестве побочного продукта получают 0,26 r продукта 17-кето).

Вычислено,,". С 75,69; Н 8,80;

Q,,Н Р

Найдено, : С 75 9, Н 8 8, Пример 30. З,Ç-Этилен бис (окси) 17 -триметилсилокси 11р-(3-метоксифенил) 54-гидрокси эстр 9-ен

17р-карбонитрил.

Действуют так же, как в примере 1, исходя из продукта, примера 29 и 3-метоксифенилмагнийбромида. Таким образом, получают 9,406 г целевого продукта, т.пл. 166 С.

Вычислено, .: С 69,23; Н 8,06;

N 2,60.

С„Н,РО, Si

Найдено, : С 69,4; H 8,1; М 2,6.

Пример 30а. 3 3-Этилен бис (окси) 5Ы, 17Ы-дигидрбкси 11ф-(3-метоксифенил) 19-нор прегн 9-ен 20-он, Концентрируют 20 см 1,3 М раствора метилмагнийбромида в тетрагидрофуране, чтобы получить раствор 7 см

2 М тетрагидрофурана. Прибавляют

2,79 r продукта по примеру 30 и на7 13405 гревают с рефлюксом в течение одной ночи, Прибавляют 10 см 1,3 M раствора магнийорганического соединения и перегоняют 5 см тетрагидрофурана и нагревают при 100 С в течение 7 ч. о 5

Гидролизуют при помощи ледяного водного раствора хлористого аммония, эйстрагируют эфиром и сушат и отгоняют растворитель под уменьшенным давле-10 нием.

Хроматографируют на двуокиси кремния (элюант бензол — этиловый эфир уксусной кислоты 6-4 с О, 1% триэтиламина) и получают 1,722 г чистого це- 15 левого продукта, который перекристаллизовывают в смеси изопропиловый эфир — хлористый метилен, т.пл, 190 С.

Вычислено, : С 72, 17 Н 7,94; Ввв 6 . 20

Найдено, : С 72,5, Н Я,О.

Пример 31, 3,20-бис-Этилен кеталь 17Ы-метил 11 -пропил 5d-гидрокси 19-нор прегн 9-ен 3,20-диона.

Исходя из 3,20-бис-этилен кеталь 25 .17Ы-метил 5o(10 -эпокси 19-нор прегн

9 (11)-ен 3,20-диона и пропилмагнийбромида, действуют так же, как и в примере 1 (2 ч при -30 С).

Приготовление исходного продукта, 3,20-бис-Этиленкеталь 17d-метил

5Ы, 10с -эпокси 19-нор прегн 9(11)-ен

3,20-диона получают следующим образом. а) 3,20-бис-Этиленкеталь 17 -метил

19-нор прегн 5(10) 9(11)-ен 3 20-диоЭ

35 на.

Прибавляют 1,5 г моногидрата пара толуолсульфокислоты к раствору 21 г ,171-метил 19-нор прегн 4,9-диен 3,20I диона в смеси 200 см хлористого метилена, 200 см этиленгликоля и 100 см этилового эфира ортомуравьиной кислоты. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 7 ч и прибавляют 2 cM триэтиламина. Часть4 растворителя удаляют перегонкой,прибавляют воду и собирают осадок фильтрованием, затем промывают его водой, растворяют его в хлористом метилене и сушат, После прибавки изопропилового эфира и концентрации целевой продукт кристаллизуют (22,65 r). Аналитическую пробу получают хроматографически, а затем перекристаллизовывают в изопропиловом эфире, т.п. 175 С.

Вычислено, %: С 74;96 Н 9,06.

Н960 Ф

2В 96

Найдено, %: С 75 0; Н 9, 1 °

93 8 б) 3,20-бис-Этилен кеталь 17o -метил 5d, 104-эпокси 19-нор прегн 9(11)— ен 3,20-диона.

100 мг полученного в пункте а продукта растворяют в 2 см хлористого метилена, Прибавляют 450 мг бикарбоо ната натрия и перемешивают при О С.

Прибавляют О, 1 см хлораля, а затем

0,1 см перекиси водорода (110 объеMoB). Реакция оканчивается по истечении 4 ч, Реакционную смесь выливают в раствор тиосульфата натрия, экстрагируют хлористым метиленом и выпаривают растворитель под уменьшенным давлением.

Выделяют 98 мг целевого эпоксида.

Пример 31а. 3,20-бис-Этилен кеталь 17o(-метил 11р-винил 19-нор прегн 9-ен 54-ола.

Исходя из исходного продукта примера 31 и винилмагнийбромида, действуют так же, как и в примере 1 (2 ч при -300С), Получают целевой продукт, т.пл.

192 С.

Вычислено, %: С 72,94; Н 9,07.

Н О

Найдено, %: С 72,7, Н 9,2.

Приготовление исходного продукта. а) Охлаждают до -50 С смесь 120 см тетрагидрофурана и 6, 6 см N-циклогексил изопропиламина и прибавляют в течение 12 мин 19,6 смв н-бутиллития в гексане. Перемешивают, затем прибавляют 8,9 r 3,3-этилен бис(окси) 17a(-метил 19-нор прегн 5(10)

9(11)-диен 20-она.

Перемешивают 1 ч при (-35) (-40) С, а затем прибавляют 17,4 r окислителя (оксодипероксо пиридино гексаметилфосфорамидо) молибден VI u перемешивают при (-30) — (-35) С в течение 1 ч 30 мин, Тогда выливают в ледяную воду, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают, затем сушат и концентрируют досуха.

Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюент:бензол) и получают 4,03 г продукта, который употребляют в данном виде в следующей стадии. б) Охлаждают до (0-5) С раствор

1,826 г полученного 3,3-этилендиокси

17 -метил 21-гидрокси 19-нор прегн

5(10) 9(11)-диен 20-она в 18,3 см хлористого метилена и прибавляют

7,8 см молярного раствора гидроперекиси гексафторацетона в хлористом ме134059 тилене, Оставляют 75 мин при (О 5) С, а затем выливают в 0,5 М раствор тиосульфата натрия. Экстрагируют хлороформом, промывают, сушат и получают

2,02 r продукта.

Полученные продукты 32-38 приведены в табл. 1.

Пример 39. трет-Бутиловый эфир ((3,3-этилен бис(окси) 11р-(3- 10

-метоксифенил) 171-(проп-1-инил) 17 -эстр 9-ен 5d-гидрокси 17-ил) уксусной кислоты, Раствор 960 мг 3,3-этипен бис(ок- . си) 11р (3-метоксифенил) 170((проп-1- 15

-инил)эстр 9-ен 5, 17 -диола, полученный в примере 13, в 30 см тетрагидрофурана охлаждают до -40 С, и прибавляют капля по капле 3,2 см бутиллития в н-гексане (1,25 М/л), Дают 2р температуре подняться до комнатной, а затем прибавляют капля по капле

1,3 см трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты.

Спустя 1 ч 30 мин выливают в вод- 25 ный раствор хлористого аммония, экстрагируют эфиром, промывают, сушат, упаривают досуха, и получают целевой продукт.

Пример 40, 3,3-Этилен бис(ок-зо си) 11 р-тиен-2-ил 17Ы- метил 5, 21-дигидрокси 19-нор прегн 9-ен 20-он.

300 мг хлористой меди прибавляют к 40 см 0,5 И тиенилмагнийбромида в тетрагидрофуране. Охлаждают до (-20) — >5 (-25) С и оставляют в контакте 30 мин.

Затем прибавляют капля по капле 2,02 г

3-этилен бис(окси) 17 -метил 5d, 10d-эпокси 21-гидрокси 19-нор прегн 9 (11)-ен 20-она в растворе в 20 см 4р сухого тетрагидрофурана.

Оставляют в контакте два часа при (— 20) — (-25) С, а затем гидролизуют водным раствором хлористого аммония.

Экстрагируют этиловым эфиром и получают 2,218 г смолы, которую хроматографируют на двуокиси кремния (элюент: бензол — этиловый эфир уксусной кислоты 1-1) и получают 701 мг целевого продукта, R 0,29, т.пл. 240 С. 5О

Полученные продукты 41 и 42 при. ведены в табл. 1.

Пример 43. 20R-Ацетокси 3,3-этилен бис(окси) 11р-(3-метилоксифенил) 173-метил 19-нор прегн 9-ен

5 d-o .

Действуют как это указано в примере 40, но исходя из 80 см 3-метилок10

3 сифенил-магнийбромида (О, 9 M) в те грагидрофуране и 7,5 г 20R-ацетокси

5М, 10С эпокси 3,3-этилен бис(окси)

17 -метил 19-нор прегн 9(11)-ена, По истечении 18 ч перемешивают при -20ОС, после хроматографии под давлением получают 5,4 r целевого продукта, который можно кристаллизовать в эфире, т,пл. 160 С,(d1> = +19,5 t 1 (С = 1, СИС1,).

Приготовление исходного продукта. а) При перемешивании и при 25 С прибавляют 2,7 г паратолуолсульфокислоту, а затем 40 см хлористого метилена к суспензии 45 r 20R-ацетокси

174-метил прегн 4,9-диен 3-она в

180 см гликоля и 180 см этилового эфира ортомуравьиной кислоты, Перемешивают 45 мин при комнатной температуре в атмосфере азота, а затем прибавляют 10 см триэтиламина, Отгоняют растворитель под уменьшенным давлением, В течение 1 ч прибавляют 500 см ледяной воды, выливают при перемешивании в 2 л ледяной воды, содержащей пиридин.

После еремешивания при 0 С отсасывают, промывают, сушат и получают

50,5 r продукта, который перекристаллизовывают растворением с рефлюксом в 10 см изопропилового эфира, содержащего 1 триэтиламина и перекристаллизовывают в холодном виде. Получают

450 мг целевого продукта, т.пл. 148 С, (d3 = + 12 1 + 3,5 (С = 0,5, СНС1 ) ° б Охлюадают аа 0 С смесь 40 г полученного 20R-ацетокси 3,3-этилен бис(окси) 17d-метил 19-нор прегн

5,9-диена и 200 см хлористого метилена, содержащего 0,1 см пиридина, и прибавляют 2,5 см полуторного гидрата гексафторацетона и 1 см 85 -ной перекиси водорода,,а затем 0,1 см пиридина. Перемешивают в течение 6—

7 ч при 0 С, выливают смесь в 1,5 л раствора 0,2 M тиосульфата натрия, 500 r льда и 1 смз пиридина.

Перемешивают 10 мин при комнатной температуре, а затем декантируют, экстрагируют хлористым метиленом, промывают 0,2 М раствором тиосульфата натрия, сушат, концентрируют досуха под уменьшенным давлением и получают

44 r сырого продукта. Забирают при

60 С в 40 см изопропилового эфира, содержащего 1% пиридина, а затем дают дойти до комнатной температуры.

Получают 27,6 г целевого продукта,т.пл.

11 13

160оС,((j) -4,5+ 1 (С = 17, СНС,) ..

Пример 44. (Циклический 1,2-этандиил аце таль) 1 Ы- (3- (диметиламино) — проп-1-инил j 5d, 17р -дигидрокси

11 р-(3-метоксифенил) эстр 9-ен 3-она ).

1 а) 3, 3-Этилен бис (окси) 1 1р- (3-метокси)фенил 5c(-гидроксиэстр 9-ен

17-он.

При комнатной температуре перемешивают до растворения смесь 5 r 3,3-этилен бис(окси)5Ы, 10а -эпокси эстр

9(11)-ен 17-она в 50 см тетрагидро фурана, содержащего 310 мг хлористой меди и 195 мг хлорида лития. Охлаждают до -20 С и прибавляют капля по капле 31 см 0,75 M раствора 3-метоксифенилмагнийбромида в тетрагидроАуране.

Оставляют 1 ч при -20 С, нагревао ют до — 15 С, а затем прибавляют то же количество магнийорганического сое динения.

Выливают в ледяной водный раствор хлористого аммония, перемешивают, экстрагируют эфиром, а затем хлористым метиленом, промывают органический слой насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и выпаривают растворитель.

После хроматографии получают целевой продукт. б) (Циклический 1,2-этандиил ацеталь)17o(— (3-(диметиламино)-проп-1— инил35, 17p -дигидрокси 11р-(3-метоксифенил)эстр 9-ен З-она3. !

Доводят до -50 С 30 мл диизопропиламид лития (О, 67 М/л) в эАире и медленно прибавляют 3,9 см И,М-ди— метиламинопропина, Дают температуре подняться до 0 С, а затем охлаждают до -40 С и тогда вводят капля по капле 4 r полученного 3,3-этилен бис(ок, си) 11 11-(3-метокси) фенил 5g -гидрокси эстр 9-ен 17 — она в растворе в 11 смэ тетрагидрофурана.

Дают температуре подняться до 0 С в течение 1 ч, выливают в 500 см насыщенного раствора хлористого аммония, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат, выпаривают растворитель и получают 4,9 r целевого продукта.

600 мг этого продукта хроматографируют на двуокиси кремния (элюант: хлористый метилен — метанол, 92-8), 40593 12 получают 200 мг чистого продукта.

2э5 (С э- С1 01з)

Вычислено, 7: С 73 6, Н 8,3.

Найдено, 7: С 73,3, Н 8,3.

Пример 45.(3,3-3тилен бис (окси) 11р-(4-гидроксифенил) 17 -(проп— 1-инил) эстр 9-ен 5 с(, 17р — диол 7. а) . Приготовление 4-триметилсилил10 окси фенилмагнийбромида.

7 8 г растворенного в 15 см тет1 рагидрофурана, п-бромфенола, а затем

5,75 см хлористого триметилсилила, прибавляют к 50 см 0,9 М раствора изопропилмагнийхлорида в тетрагидрофуране. Выливают раствор на 1,2 r магниевых стружек, Прибавляют немного

1,2-дибромэтана, а затем 2 см гексаметилфосфатриамида и потом нагревают

2 ч 30 мин с реАлюксом. б) 3,3-3тилен бис(окси) 11р-(4-гидроксиАенил) 17с(-(проп-1 — инил) экстр

9-ен Ы, 1 7р -диол.

350 мг хлористой меди, а затем

25 1,45 г 3,3-этилен бис(окси) 5e(, 10Ы-эпокси 17m -(проп — 1-инил)эстр

9(11)-ен 17< †î, растворенного в

15 см тетрагицроАурана, прибавляют к 75 см описанного раствора магнийорганического соединения.

Выливают в водный раствор хлористого аммония, экстрагируют эфиром, промывают органический слой 17-ным раствором едкого натра. Сушат, а

35 затем отгоняют растворитель под уменьшенным давлением, После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: бензол — этиловый эфир уксусной кислоты 7-3), выделяют

207 мг целевого продукта. ,Вычислено, 7: С 74,97, Н 7,81.

С вНзбО

Найдено, 7: С 75,0; Н 7,9.

jof3 ) = -58,5 + 2,5 (С = 0,57, CHC1 )

Пример 46. 17Р-Гидрокси

17а-(проп-1-инил) 11р-(2-тиенил)эстр

4,9-диен З-он, 9,85 r полученного в примере 1 продукта вводят в 330 см этанола при

95ОС. Нагревают с реАлюксом и прибавляют за один раз 9,85 г смолы Редекс

CF. Оставляют с рефлюксом при перемешивании ив атмосфере азота 4 ч. Отфильтровывают, прополаскивают этанолом и концентрируют под уменьшенным давлением. Получают 9 r сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния (элюат:хлороАорм — эти13 13405 ловый эфир уксусной кислоты 9-1) ° Выделяют 6,5 r целевого продукта, который перекристаллиэуют в изопропиловом эфире. Отсасывают, прополаскивают изопропиловым эфиром, сушат и получа 5 ют 5,315 r чистого. продукта, т.пл, 192 С.

Вычислено, .: С 76,5; Н 7,18;

0 Н п04 S

Найдено, : С 76 4; Н 7 5, S 8,0.

Pd3р= 83 < 2 (1, СНС1 )

Полученные продукты 47-80 приведе15 ны в табл. 1.

Пример 81, трет-Бутиловый ,эфир 11п-(3-метоксифенил) 3-оксо 17 -(проп-1-инил) 17 а эстра-4,9-диен1 7 ил (ок си) уксусной кислоты.

Забирают в 40 смз метанола и 4 см

2 н, соляной кислоты, полученный в приготовлении 36 трет-бутиловый эфир ((3-этилен бис(окси) 11р-(3-метоксифенил) 17 -проп-1-инил)) 17 р эстр 9-ен

5 -гидрокси 17-ил(окси) уксусной кислоты. После одного часа перемешивания при комнатной температуре выливают в половинный водный раствор бикарбоната натрия, перемешивают 5 мин, экстраги- 30 руют эфироМ, промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат и упаривают досуха под уменьшенным давлением.

Остаток хроматографируют на двуоки35 си кремния (элюант: петролейный эфир (кип, 60-80 С) — этиловый эфир уксусной кислоты 7-3); Получают 720 мг целевого продукта.

Пример 82. ((11 -(3-Метоксифенил) 3-оксо 17Ы-(проп-1-инил)) 17п1 эстр 4,9-диен 17-ил(окси) уксусная кислота.

С рефлюксом нагревают в течение

5 ч смесь 5 г, полученного как в при- 45 мере 36 продукта, 500 мг паратолуол-. сульфокислоты и 100 см бензола. Полученную смолу выпаривают досуха, хроматографируют ее на двуокиси кремния (элюант:хлористый метилен — метанол

92,5-7,5).

Собирают 886 мг целевого продукта. (d) ",= +50,5 (С = О,ЗЖ, в СНС1.з) .

Пример 83, Соль натрия f(11p- (3-метоксифенил) 3-оксо 17 Ы- (проп-155

-инил)) 17п1 эстр 4,9-диен 17-ил (окси) уксусной кислоты.

Перемешивают до растворения смесь

305 мг полученной в примере 82 кисло93 14 ты и 3 см этанопового едкого натра (0,2 M/л), отфильтровывают легкое неl растворимое вещество. Упаривают досуха под уменьшенным давлением, остаток растирают в изопропиловом эфире до сгущения. Перемешивают, отсасывают и прополаскивают нэопропиловым эфиром. Сушат и получают 280 мг целевого продукта, т.пл. ) 270 С.

Вычислено, : Na 4,63.

Найдено, %: Na 4,45, Полученные продукты 84-90 приведены в табл. 1.

Пример 91, 9, 108-Эпокси

17п -гидрокси 11п-(4-метоксифенил) 17d-(npon-1-инил)эстр 4-ен З-он.

При перемешиванин прибавляют порциями 700 мг 85 -ной метахлорнадбенэойной кислоты к раствору при О С

1,3 г, приготовленного как в примере

59, 11 †(4-метокси)дзенил 17)э-гидрокси

17Ы-(проп-1-инил)эстр 4,9-диен-Ç-она в 25 см хлористого метилена.

После одного часа при 0 С дают температуре подняться до комнатной, промывают 0,5 н. водным раствором тиосульфата натрия, а затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Сушат, а затем выпаривают растворитель. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюант:хлористый метилен — ацетон 95-5) и получают

1,075 г целевого продукта, который перекристаллизуют в смеси метанола, изопропнлового .эфира, т.пл. 185—

189 С.

Пример 92, 9d, 10d-Эпокаи

17п-гидрокси 11 р-(4-метилсульфонип) фенил 174-(проп-1-инип) эстр 4-ен

3-он.

В течение 5 мин . прибавляют маленькими порциями 960 мг 85Х-ной метахлорнадбензойной кислоты к раствору

570 мг такого,как получен в примере 68, 11р- ((4-метнлтио)фенил) 17d-гидрокси 174-(прап-1-иннл)эстр 4,9-диен 3-она в 13 см охлажденного до

О С хлористого метилена.

Перемешивают 1 ч 30 мин при 0 С и в атмосфере азота, а затем при перемешивании выливают в 100 см 0,5 M

I водного раствора тиосульфата натрия и перемешивают некоторое время при комнатной температуре.

Экстрагируют хлористым метиленом, промывают водным раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют досуха, 16 !

1340593

Сырой продУкт хроматографируют под давлением (элюант: циклогексан этиловый эфир уксусной кислоты 7-3) .

Получают 2, 7 г анти изомера . (е) и

857 мг син изомера (Z).

Полученный продукт хроматографируют на двуокиси кремния (элюант:бензол — этиловый эфир уксусной кислоты

1-1). Получают 750 мг целевого про5 дукта, который перекристаллизуют в смеси изопропиловый эфир и хлористый метилен, т.пл. 205-208 С, (Ы

+67,5 х 1, 5 (С=1 ., CHCl, ) .

Пример 93. 3-Метоксиимино . 11 — (4-бромфенил) 17 -(проп-1-инил) эстр 4,9-диен 17 -ол (изомеры син (Z) и анти (Е)3

Прибавляют 170 мг хлоргидрата мег тилгидроксиламина к раствору около

700 мг продукта, полученного как в примере 67, 11р- ((4-бромо)вменил) 17р-гидрокси 17 -(проп-1-инил)эстр 4,9-диен 3-она в 10 см этанола и перемешивают 2 ч при комнатной температуре.

Выливают в воду, экстрагируют эАиром, а затем хлористым метиленом. Сушат органический слой, отгоняют растворитель и хроматограАируют остаток на двуокиси кремния (элюант:бензол — 2g этиловый эАир уксусной кислоты 9-1). таким образом, получают 408 мг продукта изомера анти (Е), т.пл.

185 С, а затем 200 мг продукта изомера син (Z), т.пл. 217 С.

Анализ продукта анти:

Вычислено, %: С 68,1; Н 6 52

N 2,83; Br 16,16.

Найдено, : С 68,3; Н 6,6;

N 2,9; Br 16,0, Пример 94. !1p-(3-Фторфенил)

3-гидроксиимино 17о!-(проп-1-инил) эстр 4,9-диен 17 -ол (изомеры син (Z) и анти (Е).

3а один раз прибавляют 1,27 г хлоргидрата гидроксиламина к раствору 3,7 r такого, как получен в примере 71, 11р- ((3-Фтор) фенил)17ргидрокси 17 !-(проп-1-инил) эстр 4,9"диен 3-она, в 44,4 см абсолютного 4> этанола и 7,6 см пиридина.

Нагревают 1 ч с рефлюксом, охлаждают до 0 С, а затем выливают при перемешивании в 450 см смеси вода— лед. Зкстрагируют хлористым метиле- 50 ном, промывают водой органический слой, сушат его, затем концентрируют под уменьшенным давлением.

Продукт антиперекристаллиэуется в смеси 20 .см изопропилового эфира и 10 см хлористого метилена, Получают 2,145 г чистого продукта, т.пл, 210 С. (с J = +35 Т 2,5 (C=0,5 ., ccHHccl3 ) °

Вычислено, %: С 77, 3; Н 7, 21;

N 3,34.

Найдено, : С 77,3; Н 7,5, N 3,3.

Пример 95. 11в-трет-Бутил

9, 10о!-эпокси 17р-гидроокси 17о!-(проп-1-инил) эстр 4-ен 3-он.

Действуя как в примере 91, но исходя из 2,11 г такого как полученного в примере 51, 11р-трет-бутил 17p— гидроокси 17 -(проп-1-инил)эстр 4,9-диен 3-она и 2,92 r метахлорнадбензойной кислоты, после хроматографии получают 0,55 г целевого продукта, т,пл, 186- !87 Ñ, Вычислено, %: С 78,49; Н 8,96.

Найдено, : С 78,4; Н 9 0, (o!)

= +38 +- 1 (С = 1, CHC1,) .

Пример 96. 11р-Циклопентил

9, 10m -эпокси 17р-гидрокси 17ot — (проп-1-инил)эстр 4-ен З-он.

Действуют как в примере 91, но исходя из 1,5 г такого как, полученного в примере 48, 11р-циклопентил 17р-гидрокси 17 -(проп-1-инил)эстр 4,9-диен 3-она и 0,8 г метахлорнадбензойной кислоты, После хроматографии получают 0,7 r целевого продукта, т.пл. 170 С.

Вычислено, : С 79, 15; Н 8,68.

Найдено, : С 79,6; Н 8,7. (o!Jg = +6,5 1 (С=1, СНС1,) .

Пример 97. 11ф — (3-Метоксифенил) 9, 10 -эпокси 17в-гидрокси 17!— (проп-1-инил) эстр 4-ен З-он.

Действуют как в примере 91, но исходя из 1,05 r продукта такого как в примере 58, 11р-(3-метоксифенил) 17р-гидрокси 17о!-(проп-1-инил)эстр 4,9-диен 3-она и 0,608 r метахлорнадбензойной кислоты. После хроматографии получают 0,65 r целевого продукта, (Ы3в = +43 2,5 (С=0,6%, СНС1,).

Пример 98, 11р-Фенил 9o, 101-эпокси 17р-гидрокси 17n -(проп-1-инил)эстр 4-ен З-он.

Действуют как в примере 91, но исходя из 1, 15 г такого продукта, как полученного в примере 65, 11р-фенил

17Р-гидрокси 17Ы-(проп-1 — инил)эстр

4,9-диен 3-она и 0,608 r метахлорнадбензойной кислоты.

10

20

17 134

После хроматографии получают О, 85 r кристаллов, т. пл. 186-187 С.

Вычислено, 7: С 80 56; Н 7,51.

Найдено, 7.: С 80,6, Н 7,3. (Ы)р = +47 ° 5 + 1, 5 (С=17., СНС1, ), Пример 99. 11р — (4(3-Метил) бутил сульфонил фенил) 9 д, 101 — эпокси

17р -гидрокси 17 - (проп-1-инил) э стр

4-ен 3-он.

Действуют как в примере 92, но исходя из 11р — (4-(3-метил)бутилтио фенил1 17р-гидрокси 172-(проп-1-инил) эстр 4,9-диен З-она, такого,как он получен в примере 92. Получают целевой продукт, т.пл, 174 С. (Ы)o= +62 + 2,5 (С=0,6, СНС1,), Пример 100, 23-N,N-Диметиламино 17р -гидрокси 11р-(3-метоксифенил) 19-21,24-тринор 17a -шола 4,8-диен-20-ин 3-он.

Перемешивают один час при комнатной температуре 4,3 г продукта, полученный,как в примере 100 циклический этандиилацеталь 17a -3(диметиламино

1-пропинил) 5d, 17р-дигидрокси 118(-3-метоксифенил)эстр 9-ен 3-она в

100 см метанола и 3 см 2 н. соляной кислоты, Выливают в смесь 300 см этилового эфира уксусной кислоты и 200 cM водного раствора (0,25 M) бикарбоната натрия, Декантируют, заново экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, соединяют органические слои.

Промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат, выпаривают растворитель, н хроматографируют остаток на двуокиси кремния(элюант : (хлористый метилен — метанол

95-5) (ацетон — этиловый эфир уксусной кислоты 3-1) . Выделяют 1,7 г целевого продукта, употребляемого в дан ном виде в следующей стадии, (a() р

+40 + 1 (С = 17., СНС1 ) .

Пример 101, Хлоргидрат 23-N,N-диметиламино 17р-гидрокси 11р-(3

-метоксифенил) 19,21,24-тринор-17а -ола-4,9-диен 20-ин З-она, 1,5 г полученного в примере 100 продукта растворяют в 50 см эфира, перемешивают 10 мин при комнатной тем пературе и удаляют легкое нерастворимое вещество. Затем капля по капле вводят 16,5 смэ эфирного раствора на— сыщенной хлористоводородной кислоты, Суспензию перемешивают 10 мин, потом отсасывают, прополаскивают эфиром и получают 1,4 r целевого продукта, 0593 18 т.пл. 190 С. (а) р = 49 + 2 (С=0,05Х,, вода) .

Вычислено, l: С 72,63; Н 7,72, N 2,82 .

Найдено, 7: С 72,5, Н 7,7; N 2,7, Пример 102. 17р-Гидрокси

17а- (проп — 1-иннл) 11 — (4 — гидроксифенил) эстр 4,9-диен 3-он.

При комнатной температуре перемешивают в течение 2 ч раствор 90 мг

3,3-этилен бис (окси) 11 — (4-гидроксифенил) 17 Ы- (проп-1-инил) э стр 9-ен

53, 17р-диола (такого, как он получен в пример 45) в 2 см метанола и 0,3 см

2 н, соляной кислоты. Выливают в ледяной раствор бикарбоната натрия, экстрагируют эфиром, а затем хлористым метнленом.

Промывают органический слой насы-. щенным водным раствором хлористого натрия, сушат, концентрируют досуха под уменьшенным давлением и хроматографируют остаток на двуокиси кремния

25 (элюант:хлористый метилен — ацетон

92,5 — 7,5). Получают 71 мг целевого продукта, (о() = +67 (С = 0,257, з

Пример 103, 11р-(3-Гидрокснфенил) 17/3-гидрокси 17ñ -(проп-1-инил) эстра 4,8-диен-он.

Стадия А. 3 3-Этнлен диокси 11л— (3-(2-тетрагидропиранилокси)фенил)

17a -(проп-1-инил)эстр 9-ен 5.a, 17p35

-диол.

a). Приготовление магннйорганического соединения.

B атмосфере азота мешают 20,6 г тетрагидропиранилового эфира мета40 бромфенола и 160 см тетрагидрофурана. Выливают 10 см раствора на 2,2 г .стружек магния, а затем после начала реакции медленно выливают остаток раствора выдерживая температуру при

52+ 2 С. Затем нагревают с рефлюксом в течение 30 мин и охлаждают до 20 С, б). Прибавление магнийорганического соединения.

В инертном газе растворяют 5,55 г

3 3-этилен диокси 5 Ы 10a -эпокси 17 t

-(проп-1-инил) эстр 9 (11) -ен 17p-ола в 55 см тетрагидрофурана и прибавляют 0,36 г безводной хлористой меди и

0,18 r хлористого лития. В течение

30 мин при 0-3 С к раствору прибав1 ляют 102 см вышеполученного раствора магннйорганического соединения.

Выдерживают 1 ч при перемешивании н о при О С, а затем вводят 50 см водно!

13405

45 кроликов. го раствора хлористого аммония. Де— кантируют, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой органический слой, сушат его и выпаривают растворитель. Остаток хрома5 тографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метнлен — ацетон (95-5), содержащей 1Х триэтиламина. Получают 6,3 г целевого продукта, 10 который кристаллизуют в этиловом эфире, т. пл. 216 С.

Стадия Б. 11 -(3 — Гидроксифенил)

17р -гидрокси 17 a (ïðîï-1-инил) эстр

4,9-пиен З-он.

I5

Вводят в суспензию при 20 С и в атмосфере инертного газа, 5, 42 r по— лученного в стадии А продукта, в

100 см этанола при 95 С, прибавляют

5,5 r смолы Дерекс CF, а затем нагре- 0 вают с рефлюксом в течение 1 ч 30 мин.

Отфильтровывают, выпаривают раство— ритель и хроматографируют остаток на двуокиси кремния, элюир я смесью циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты (1-1). Получают 3,8 г целевого продукта, который кристаллизуют в этиловом эфире уксусной кислоты, а затем в ацетоне, т.пл. 215 С.

fajр= +34,5 + 1 (С = 17, СНС1,) ..

Вычислено, Х: С 80 56; Н 7 51.

С Нзо 3 (402,51)

Найдено, 7,: С 80 5; Н 7,5.

Испытания проведены для сравнения активностей следующих продуктов:

Продукт X: f11(-(n-метоксифенил)

35 ф Р

17Ы-метил Л " эстр диен-17р-ол 3-он (пример 30), продукт У: f11 -(n-фторфе нил) ) 17 -э тинил d э стр диен-17m -ол 3-он (пример 33), и продукт Z:

4,9 40

f11) — (2-тиенил) 17 (-этинил Л эстр диен 17р -ол 3-он (пример 15), актив— ностью продуктов примеров 47, 55-57, 64, 68, 71, 73, 81, 77, 79, 80, 83, Испытания проводят, чтобы определить относительное сродство соединений для прогестогенного и глюкокортикоидного рецепторов и антиглюкокортикоидального действия упомянутых соединений.

А, Прогестогенный рецептор матки

Незрелым кроликам, весящим около

1 кг, ввели через кожу 25 мкг эстрадиола и через 5 дней животных убили.

Матки удалили, взвесили и гомогенизировали при О С с помощью политетрафторэтичеис ного стакана Поттера в

93 20 содержащем буффер ТС растворе (Трис

10 мМ, 0,25 If сахаровы, II(:1 pII

7, 4) с 1 г ткани на 50 мл ТС. I омогенат ультрацентрифугиронали прп

105,000 г в течение 90 мин при О С и аликвоты полученной насадочной жидкости инкубировали при О С в течение времени (t) с постоянной концентрацией (Т), моченого тритием продукта

R или I7,21-диметил-19-нор g -пров генадиен-3,20-диона в присутствии возрастающих концентраций (Π— 2500 х х 10 М) холодного R, холодного прогестерона, либо холодного испытуемого соединения. Затем измеряли концентрацию связанного меченного тритием R (В), для каждой инкубированной пробы по методу адсорбции на углерод-декстране.

В. Глюкокортикоидный рецептор .ви— лочковой железы крыс.

Самцам Sprague-Darnley FOPS крыс, весом (60-200 г удалили надпочечники и через 4-8 дней животных убили. Ви— лочковые железы удалили и гомогенизировали при О С в содержащем буффер

ТС растворе 10 мМ Трис, 0,25 Г1 сахарозы, 2 мМ дитиотриинтола, HCI для рН 7,4, используя политетрафторэтиленовый стакан Поттера при норме 1 r ткани на 10 мл ТС. Гомогенат ультрацентрифугировали при 105,000 г в течение 90 мин при 0 С и аликвоты, полученной надосадочной жидкости инкубировали при 0 С в течение времени (с) с постоянной концентрацией (Т) меченного тритием дексаметазона в присутствии возрастающей концентрации (О

2500 ° 10 М) либо холодного дексаметазона, либо холодного испытуемого продукта. Концентрацию связанного, меченного тритием дексаметазона (В) из— меряли для каждой инкубированной пробы по адсорбционной методике на углерод-декстране °

Расчет относительного сродства концентрации (ARL) был идентичным для двух, упомянутых рецепторных испытаний. Один давал две следующие кривые: процент связанного, меченного тритием гормона В/Т как Функция от логарифма концентрации холодного roðìoíà и В/Т, как функция от логарифма концентрации холодного испытуемого продукта. Один определял линию уравнения.

=(В/Т(макс) + В/т(мин1) где В/Т (макс) — процент связанного, 25

21 134059 меченного тритием гормона для инкубации гормона при концентрации Т;

В/Т (мин) — процент связанного, меченного тритием гормона для инкубации, меченнorо трио тием гормона при концентрации (Т) в присутствии большого избытка холодного гормона (2500.10 M).

Точка пересечения линии I, и кривых позволяет определить концентрации холодного гормона ссылки (СН) и холодного испытуемого соединения (СХ), которые ингибируют на 50% связь, меченного тритием гормона с рецептором.Относительное сродство связывания (АЫ.) испытуемого продукта определяли по уравнению

ARL = 100 ° (СН/СХ). . С. Антиглюкокортикоидальное действие, Используемое испытание представляло собой испытание Даусса и др. под названием "Отношение между глюкокортикоидной структурой и действиями на

30 тимоциты" для тимоцитов мышей. Тимоциты крыс с удаленными надпочечниками инкубировали при 37 С в течение

3 ч в питательной среде, содержащей

5 ° 10 моль дексаметазона в присутствии или в отсутствии испытуемого вещест35 ва при различных концентрациях. Добавили меченный тритием уридин и инкубацию продолжали в течение 1 ч, Инкубированные пробы охлаждали и обрабо40 тали 5%-ным раствором трифторуксусной кислоты и смесь отфильтровали через

Whatman SE/А бумагу, Фильтр промыли три раза 5%-ным раствором трифторуксусной кислоты и определяли остаточную радиоактивность на фильтре. Глюкокортикоиды и особенно дексаметазон вызывали уменьшение внедрения меченного тритием уридина и испытуемые соединения примеров 47, 55, 56, 57, 59, 64, 68, 73, 71 и 84 препятствова50 ли этому эффекту. Резульаты сведены в табл. 2.

I. Исследование действия продуктов изобретения на гормонные рецепторы.

Минералокортикоидовый рецептор почки крысы.

Весящие от 140 до 160 г крысы самцы породы Sprague-Dawley EOPS с уда3 22 ленными надпочечниками 4-8 дней раньше, умерщвляются и их почки подверга-! ют перфузии на месте с 50 мл буферного раствора Трис 10 мМ, сахароза

0,25 М, НС1 рН 7,4. Затем почки выделяются, декапсулируются и гомогенизируются при 0 С при помощи Поттера тефлон-стекло (1 r ткани для 3 мл буферного раствора, Продукт гомогенизации центрифугируется в течение 10 мин при 0 С и в 800 г.

Чтобы удалить фиксацию насыщенного тритием альдостерона на глюкокортикоидном рецепторе, 11р, 17р -дигидрокси

21-метил прегн 1,4,6-триен 20-ин 3-он стероид, который фиксируется только на глюкокортикоидном рецепторе, прибавляется к находящемуся на поверхности продукту при конечной концентрации в 10 M. Этот находящийся на поверхности продукт разделяется на ультрацентрифуге при 105000 г в течение

60 мин при 0 С. Таким образом, полученные аликвотные части поверхностноо го продукта инкубируются при 0 С с постоянной концентрацией (Т) насьпценного тритием альдостерона в присутствии увеличивающейся концентрации (О2500 10 9 M), холодного альдостерона или холодного изучаемого продукта.

После времени (Т) инкубации, концентрация связанного, насыщенного тритием альдостерона (В) измеряется техникой поглощения на уголь †декстр.

Андрогенный рецептор простаты крысы.

Самцы крысы породы Sprague Dawley

ЕОР$, весящие 160-200 г, кастрируются. 24 ч спустя кастрации животные умерщвляются, простаты извлекаются, взвешиваются и подвергаются гомогенизации при 0 С при помощи Поттера тефлон — стекло в буферном растворе TS (Трис 10 мМ, сахароза 0 25 М, НС1 рН 7,4) (1 г ткани на 5 мл ТЯ). Продукт гомогенизирования затем подвергается ультрацентрифугированию (105,000 г в течение 60 мин) при 0 С, Таким образом полученные аликвотные части поверхностного продукта подвергаются инкубации при 0 С в течение времени Е инкубации с постоянной концентрацией (Т) насьпценного тритием тестостерона в присутствии повьппающейся концентрации (0-1000 10 и М), либо холодного тестостерона, либо изучаемого продукта, Затем концентрация .связанного насыщенного тритием

23

1340593

24 тестосте-ренона (В) измеряется в каж- те инкубации техникой поглощения дом продукте инкубации техникой пог- уголь-декстран, лощения угля-декстрана, Зкстрогенный рецептор матки мьппи.

Прогестогенный рецептор матки Не достигшие полового возраста в самки кролика.

5 возрасте 18-21 дней мыши самки. УмерщВесящие около 1 кг, не достигшие вляются, матки собираются, а затем половой зрелости крольчихи, получают гомогенизируются при 0 С при помощи надкожное применение 25 мкг эстрадио- Поттера тефлон-стекло в буферном рала. 5 дней после этой обработки жи- 0 створе Т$ (Трис 10 мМ, сахароза вотные умерщвляются, матки извлекают- 0,25 М, НС1 РН 7,4) 1 r ткани на 25 мл ся, взвешиваются и гомогенизируются TS) . Продукт гомогенизирования затем при 0 С, при помощи Поттера тефлон- подвергается ультрацентрифугированию стекло в буферном растворе ТЯ (Трис, (105,000 г в течение 90 мин) при 0 0.

10 мМ, Сахароза 0,25 М, НС1 РН 7 4) 15 Таким образом полученные аликвотные (1 г ткани на 50 мл TS) Продукт ro- части поверхностного продукта под— могенизации затем подвергается Ульт — вергаются инкубации при 0 С или 25 С

Рацентрифугации при 0 С (105,000 r в течение времени (и) с постоянной в течение 90 мин) . Таким образом, концентрацией (Т) насьпценного тритиполученные аликвотные части поверхно- ем эстрадиола, в присутствии увеличи-э стного продукта подвергаются инкуба вающихся концентраций (0-1000 10 М) ции при 0 С в течение времени (с) о либо холодного эстрадиола, либо хос постоянной концентрацией (Т) насы лодного изучаемого продукта. Затем щенного тритием продукта.R = (17 21 концентрация связанного насьпценного

-диметил 19-нор-4,9- прегнадиен 3,20 25 тритием (В) эстрадиола измеряется в дион) в присутствии увеличивающихся каждом продукте инкубации техникой концентРаций (0-2500 10 M) либо поглощения уголь-декстран, холодного, либо холодного прогестеро- Вычисление относительного аффинитена, либо холодного изучаемого продук- та связи, та ° Концентрация связанного насьпцен- 30 Вычисление относительного аффининого тритием R (В) затем измеряется тета связи (OAC) одинаково для всех в каждом продукте инкубации техникой Рецепторов. поглощения на уголь-декстран, Чертят две кривые: процент связанГлюкокортикоидовый рецептор зобной ного насыщенного тритием гормона железы крысы, В

35 — в зависимости оТ логарифма KOHI(eHT

Весящим 160-200 r самцам крысам породы Sprague Dawley EOPS удаляют рации холодного контрольного гормона надпочечники. 4-8 дней после этого В и — в зависимости от логарифма конудаления животные умерщвляются и Т зобные железы вынимаются и гомогени- 0 Центрадии изУчаемого холоДного про40 зируются при 0 С в буферном растворе дукта

Трис 10 мМ, сахароза 0,25 М, дитиотрейтол 2 мМ, НС1 РН 7 4, при помощи Определяют прямую уравнения I

So

Поттера политетрафторэтилен-стекло

= L - макс. + — мин /2, где — макс. (1 г ткани на 10 мл TS) . Продукт го- 45 Т Т Т могенизирования затем подвергается процент связанного насьпценного тритиультрацентрифугированию (105,000 r ем гормона для инкубации этого насыв течение 90 мин) при 0 С. Таким об- щенного тритием гормона при концентразом, полученные аликвотные части В рации (Т), — мин — процент связанного повеРхностного продукта подвергаются Ф Т о инкубации при 0 С в течение времени насьпценного тритием гормона для ин(t) с постоянной концентрацией (Т) кубации этого насьпценного тритием горнасыщенного тритием дексаметазона в мона при концентрации (Т) в присутстприсУтствии увеличивающейся концент- вии большого избытка холодного горРации (0-2500 10 M) либо холодного 5 мона (2500 -10 M) . дексаметазона, либо изучаемого холод- Пересечения прямой 1,, с кривыми ного продукта. Затем концентрация свя- позволяют определить койцентрации эанного насьпценного тритием дексаме- холодного, контрольного гормона (СН) таэона (В) измеряется в кажд >м продук- и изучаемого холодного продукта (СХ), 25 1340593

26 которые ингибируют íà 50% связь насы- Исследованные соединения, особенщенного тритием гормона на рецепторе. но продукт примера 84, обладают больОтносительный аффинитет связи (ОАС), шим антиглюкокортикоидным действием, изучаемого продукта определяется урав — чем известные соединения X Y и Z, 5

В нением: (СН)

0AC = 100 (СХ) Формула изобретения

Способ получения производных

-19-норстероидов общей формулы

R5

Х где

1 галогенэамещенный тиенил, или фенил, замещенный галогеном, низшей алкильной груп-. пой, низшей алкилтиогруппой, которая может быть окислена в виде сульфона, фенильной группой, низшей алкокси- или феноксигруппой; метильная группа; гидроксильная группа, низший алкинил; водород или 1-метильная группа; кето- или гидроксиимино20

9

5

25 группа;

А H  — Двойнан с в Яз ь HJIH 3IIDEcHгруппа между углеродами 9 и 10, заключающийся в том, что соединение общей формулы

35 р 2 3

Относительно токсичности целевых продуктов следует отметить отсутствие токсичности при использовании соединений в обычных дозах.

Результаты показали, что исследованные соединения, особенно продукты примеров 11 и 14, показывают большее сродство для глюкокортикоидного и прогестогенного рецепторов, чем известные соединения Х, Y u Z

-R (Та) О 5 > где R,, R2 R3

R4 и R имеют указанные значения, Полученные результаты приведены в табл, 3..

Изучаемые продукты, в частности продукт примера 68, проявляют ярко выраженный аффинитет по отношению к глюкокортикоидовому и прогестогенному рецепторам, а также как и умеренный аффинитет по отношению к андрогенному рецептору.

Из полученных результатов можно заключить, что продукты могут проявлять агонизм или антагонизм глюкокортикоидов,. прогестогенов и андрогенов.

1Т. Противоглюкокортикоидная активность»

Употребляемая техника вытекает иэ способа Даусса для зобных желез мыши.

Клетки эобных желез крыс с удаленными надпочечниками подвергаются инкубации при 37 С в течение 3 ч в питательной среде, содержащей 5 10 8 М дексаметазона в присутствии или в отсутствии изучаемого продукта при различных концентрациях. Прибавляют насыщенный тритием уридин, и продолжают инкубацию в течение 1 ч. Охлаждают продукт инкубации, обрабатывают его 5%-ным раствором трихлоруксусной кислоты, отфильтровывают на ватманской бумаге pF/А, промывают три раза при помощи 5%-ного раствора трихлоруксусной кислоты. Определяют радиоактив ность, удержанную фильтром.

Глюкокортикоиды и в особенности дексаметазон вызывают уменьшение присоединения насыщенного тритием уридина. Продукты примеров 55-57, 58, 68, 71, 77, 79, 80, 86, 91, 92 и 94 сопротивляются этому эффекту. Результаты приведены в табл. 4. где R„, R, R»

R u RI имеют указанные значения;

X — кетогруппа, защищенная

45 в виде 3,3-этилен бис (окси) группой или в виде диметилкеталя, подвергают дегидратации с использова« нием в качестве дегидратирующего агента сулыфоновой смолы в кислой форме с образованием соединения формулы

З,З-Этилен бис(окси)

5d, 10 -эпокси 17а (проп-1-инил)эстр 9 (11) -ен 17р-ол

З,З-Этилен бис (оксида

11р- (4-метил) фенил)

171- (проп-1-инил) эстр 9-ен 5, 17рдиол, т. пл. 1 72 о С (Ы)в = -70 + 1,5 (С = 0,97, СНС1з) 2чпри

-200С

4-Ме т илфенилмагнийбромид

9 3-Метилфенил- То же магнийбромид

З,З-Этилен бис(окси)

11р- ((3-метил) фенил1

178- (пропинил) э стр-9-ен

5с, 17Р-диол, т, пл.

206 С, (IJ = -72,5 1, 5 (C=1X CHC1 y)

З,З-Этилен бис(окси)

11р ((4-хлор) фенил

171-(проп-1-инил) эстр

9-ен 5о, 17 -диол, т.пл. 180 С, (dj >=

= -62 2 (C=1X, СНС1 ) 1 ч 30 мин при -20 С. 10 4-Хлорфенилмагнийбромид

1 ч при

-10 С

3,3-Этилен бис(окси)

11 -(5-хлортиенил)

17 (- (прап-1-инил) э стр

9-ен 54 17в-диол, т. пл. 204 С () в =

=- 23 1 (C=1X СНС1) ) 2-Хлортиен-5— ил-магнийбромид

18 ч при

10Î C

12 3-Хлорфенилмаrнийбромид

3,3-Этилен бис(окси)

11p — (3-хлорАенил)

17c(- (проп-1-инил) э стр

9-ен 5, 17р-ол, т. пл. 191 С, (AJy

=-67,7й 2 (C=1X, СНС,) 1 ч при

-20 С

З,Ç-Этилен бис(окси)

11р-(3-метоксифенил)

17а -(проп-1-инил) эстр-9-ен 5a, 17р -диол, т.пл. 228 С (o(J =

= -74 + 2 (C=O 5X

СНС1., ) 3,3-Этилен бис (окси) 5с(, 10 а( эпокси 17 -(проп-1-инил)эстр 9 (11)-ен 17р-ол

1 3 3-Ме ток сифенилмагнийбромид

1 ч при

-20ОС

3,3-Этилен бис(окси)

11р-(4-метоксифенил)

173-(прап-1-инил)эстр

9-ен 5o(17р-диол, 2 чпри

-20 С,14 4-Метоксифе- То же нилмагнийбромид

27 1340593 28 с последующим, в случае необходимос- алкилтиогруппой, и получают соответти, окислением органической надкис- ствующие и-фенилзамещенные низшей аллотой с получением соответствующих килсульфонилгруппой, или полученное

9,10-эгоксипроизводных и в случае, соединение Аормулы (Та) подвергают

5 когда R< — Аенил, замещенный низшей взаимодействию с гипроксиламином.

1 Таблица 1

30

1340593

Продолжение табл. } т,пл. 226 С,(оЦр = -68 2,5 (С=1Х, СНС1 )

3 3-Этилен бис(окси) 2

11р- ((3,4-бис-метокси) фенил 17o(-(проп- 1-инил) эстр 9-ен 53, 17р-диол, т,пл, 230 С, (17 = 67+

2 (С=О, 85Х, СНСТ) )

1 ъ

З,З-Этилен бис(окси) З,З-Этилен бис(окси)

5 a(, 10o(-эпокси 173- 11р- ((3-трифторметил)

-(проп-1-инил) эстр фенил )17d -(проп-1—

9 (11) -ен 17р -ол -инил) эстр 9-ен 5d, 17/3 — диол, т.пл.

179 С, (с/7 = 58 1 2 (С=О, 8Х, СНС1, )

3,3-Этилен бис(окси)

11р- ((3-триАторметил, 4-хлор)фенил) 17с!†(проп-1-инил)эстр

9-ен 5с, 17р-диол, jJ)> = -47,5 t 1,5 (С=О,9Х, СНС1,) 3,4-бис-Иетоксифенил,магнийбромид

15 ч при

15 С

3-Трифторметилфе нилм ar нийбромид

30 мин при

-20 С

3-Трифторметил- То же

4-хлорАенилмагнийбромид

30 мин при — 10 С

З,З-Этилен бис(окси)

11 — (2-нафтил) 17c(— (проп-1-инил)эстр

9-ен 5n, 1 7р -диол, т.пл. 276,5 С,(Ы)р =

= -14 2 C=0,57, Э

2-Н афт илмагн ий— бромид

ЗО мин при — 15 С

З,З-Этилен бис(окси)

11Р- Г(4-фенок сифенил)

17<(— (проп-1-инил) эстр

9-ен 5d,17 — диол, т.пл. 163 С, (43 =

68 + 1 5о(1Х

СНС1з ) 45 мин при — 10 С

3,3-Этилен бис(окси)

11/3-фенил 17Ы-(пропI — 1-инил) эстр 9-ен

5с(, 17р -диол, т. пл

234 С, (с/) 1= -74,5

+ 2,5 (С=0,5Х, CHCl3 ) 3 ч 15мин

20 Фенилмагний- То же бромид при

-25 С, 16 ч приО С ((3-Бром)фенилмагнийбромид

3,3-Этилен бис(окси)

11р — ((3-бром) Аенил)

17Ы-(проп-1-инил) эстр 9-ен 5Ы, 17рдиоль (o(7> =: -61 1,5 (C=1X, СНС1 ) 1 нОчь

21 при

-20 С

19 4-Феноксифенил- З,Ç-Этилен бис(окси) магнийбромид 5 I, 10o(-эпокси

171- (проп-1-инил) эстр 9(11)-ен 17р-ол

31

1340593

30 мин при

-15 C

То же

2 ч при

-20 С

1 чпри

20ьс

3,3-Этилен бис(окси)

5a(, f0@ -эпокси 170-(проп-1-инил)эстр

9(11)-ен 17р-ол! ч при

-20 С

В

3-Фторфенил- То же магнийбромид

1 ч при

-15 С

45 мин

27 при

-20 С

1 чпри

-20 С

4-.фе н илфе н илIt магнийбромид

E(4-Бром)фен илмагнийбромид

4-Ме тилтиофе н илм агн ийбромид

24 3-Тиенилмагнийбромид

Пропилмагннйбромид

3-Фенилоксифенилмагнийбромид

3,3-Этилен бис(окси)

5 a 10o(-эпокси

17с -(проп-1-инил) эстр 9(11)-ен 17р-ол

Продолжение табл.

3 3-Этилен бис (ок си)

ffp ((4-бром)фенил)

171-(проп-1-инил)эстр

9-ен 5d 17 -диол; (a) = -55 + 2 (С=О,SZ, CCHHC C11ç ) 3,3-Этилен бис(окси)

11р- ((4-метилтио) фелил)17a -(проп-1-инил) эстр 9-ен 53, 17р-диол, т. пл. 190 С, эатем 214ОC (a $ = -57 1,5 (C= f X, СНС1з ) 3,3-Этилен бис(окси)

11р-(3-тиенил) 170(- (проп-1-ин ил) э стр

9-.ен 5, 17 -диол, т. пл. 240 С, (d$1f

-38 t2,5 (C=1X

СНС1 ) 3,3-Этилен бис(окси)

11р -пропил 17а -(проп-1-инил) эстр 9-ен 5c(, f7p-диол, т.пл. 192 С, Ы31 = -108,5+ 3 (С = 17, СНС1, ) 3,3-Этилен бис(окси)

1!,в- ((3-фтор)фенил1

17а (проп-1-инил) эстр 9-ен 5Ы, 17р-диол, т,пл. 228 С, (d$ = -58,5 Т 2,5 (С = fZ, СНС1. ) 3,3-Этилен бис(окси)

1 fp — ((3-фенилокси) фенил) 17с -(прап-1-инил)эстр 9-ен 54, 17р-диол, т.пл. 190 С, ((() = -59,5 t 1,5 (С = fX, CHC1) 3 3-Этилен бис(окси)

11р- ((4-фенил)фенил

f7d-(проп-.1-инил)эстр

9-ен 5Û, 17р-диол, т.пл. 165 С, (ol) =

= -52 + 2 . (C=1X

СНС1, ) 1340593

Продолжение табл.

Прибавление капля по капле

32 при — 15 С

1 ч при

00C

1 ч при — 15 С

4-Метилтио- То же фенилмагнийбромид

30 мин

35 при — /ООС

v. 3 ч

ЗО мин соединение

4-Изопропил- То же фенилмагнийбромид, 1 ч 30мин

37 при

-15a Су затем при

-20 С

16 ч о, при -20 С

Реакция немедленная

41 при

4-Ме тилт иофе н илмагн ийбромид

Димет илмеднолитиево органическое соединение

Цикло пр о пилмеднолитиевое органическое

3-Метилтиофенилмагнийбромид

3-(2-Пропенилокси)фенилмагнийбромид

Циклопентилмагнийбромид

3,20-бис-Этилен кеталь 17с -метил 5a/, 10a/-эпокси 19-нор прегна 9(11)-ен

3,20-диона (полученный по примеру 31) 3,20-бис-Этилен кеталь 16 -метил

5Ы, 10 (-эпокси

19-нор прегна-9(11)-ен 3,20-диона

3, 3-Эт иле н б ис (ок си)

5a/, 10m -эпокси 17a (npon-1-инил) эстр 9 (1 1) -ен 17/3-ол

3,3-Этилен бис(окси)

5a/, 10e -эпокси

17Ы-(проп-1-инил)эстр

9(11)-ен 17р-ол

3,3,20,20-бис-Этилен бис(окси) 17<1-метил

11)i-(4-метилтиофенил)

19-нор прегна-9-ен 5с/ол

3,3,20,20-бис-Этилен бис (окси) 11р, 16 a/-диметил 19-нор прегна-9-ен 5a/-ол, т,пл.

140 С

3,3,20,20-бис-Этилен бис (окси) 163-метил

11р - (4-метилтиофен ил)

19-нор прегна-9-ен

5с/-ол, т.пл, 189 С

115-Циклопропил

3,3-этилен бис(окси)

17Ы(проп-1-инил)эстр

9-ен 5a/, 17/3-диол

З,З-Этилен бис(окси)

1 1p — (4-из о пропилфенид) 17a/-(проп-1-инил) э стр 9-ен 5 a/„1 7 ð-ди— ол, т. пл. 194 С, (a(J>= -66,5+ 2,5 (С = 0,5Ж, СНС1д ) 3 3-Этилен бис(окси)

11р-(3-метилтиофенил)

17a/-(проп-1-инил)эстр

9-ен 5a/, 17р--диол, т, пл. 250 С „(с/)

-65,6 2 C=0,7Х, ССННСС11

3, 3-Эт иле н б ис (ок си)

11р- (3 (2-пропенил-окси) фенил) 17 —

-(проп-1-инил) эстр

9 — ен 5 Н, 1 7/1-диол, т.пл. 165 С, (ь).

-71 2,5 (С=0,87, CHC13 )

З,З-Этилен бис(окси)

11р -циклопентил

1 7 с/ — (пр оп-1-ин ил) эстр 9-ен 53, при

-4O C

1 ч при

-20 С, затем

1 ч30 мин при 0 С

35

1340593

4(3-Метилбутил тио)фенилмагнийбромид

1 ч при

-20 С

То же

48

1 ч

30 мин

1 ч

3,3-Этилен бис (окси) 11р— (4-фт о рфе н ил)

17с(- (проп-1-инил) эстр

9-ен 5о(, 17/3-диол (пример 2) 3,3-Этилен бис (окси) 11 -(4-трифторметилфенил) 17а -(проп-1-инил)эстр 9-ен

5o(17р -диол (пример 3) 49 3,3-бис-Метокси 11р-метил

17d-(проп-1-инил)эстр

9-ен 5d 17 -диол (пример 4) 50 3,3-бис-Метокси 11р-(пропа— 1, 2-диенил)

17а -(проп-1-инил)эстр 9-е

5 d 17 -диол (пример 5) 5 1 3, 3-б ис-Метокси 11р-третбутил 17Ы— (проп-1-инил) эстр 9-ен 5

17р-диол (пример 6) 52 3,3-Метокси

11р-(2-фурил)

17Ы вЂ (проп-1Продолжение табл. 1

1 7р -диол, fa(3 = -98 -30 С т 2 (C=1X СНС1 ) 3,3-Этипен бис(окси)

1 1р- (4(3-метил) бутил тиофе н ил 7 1 7d - (п роп-1-инил)эстр 9-ен 5а(, 17Р-диол, (с(3 p =

= -52 + 1,5 (С = 0,57., СНС1 )

11р-(4-Фторфенип) 17р- 2 ч

-гидрокси 17d-(проп-1-инил) эстр 4,9-диен

3-он, т.пл. 135-140 С, затем 162/164 С, (dJ>—=

19 т 1,5 (С=0,87., СНС1 ) 11 - ((4-Трифторметип)фе- 2 ч нил3 17р-гидрокси 17 -(проп-1-инил)эстр 4,9-диен 3-он, т.пл. 180 С, затем 218 С, Idjp = +29+

f1 (С-1Ж, CHCl ) 1 1р -Метил 17р-гидрокси

17а-(проп-1-инил) эстр

4,9-диен 3-он т.пл.

213 С, fat 7p= -153 t 2,У

С = 1,57, CHC1, ) 11р- (Проп-1, 2-диенил)

17р -гидрокси 17 -(проп-1-инил)эстр 4,9-диен

З-он, т.пл. 133 С, (Й = +122 i 2 (С=О 9Х

11 -трет-Бутип 17р-гидрок- 1 ч си 17 -(проп-1-инил) эстр 4,9-диен З-он, v.пл. 168ОС, а/ 1=

152 Т 2,5 (С=17, CHcl3) 11р-(2-Фурил) .17р-гидрок- 1 ч си 17d-(проп-1-инил) эстр

4, 9-дие н З-он, т. пл.

1340593

1 ч

30 мин

2 ч

45 мин

56

2 ч

45 мин

1 ч

30 мин

-инил) эстр

9-ен 5ot, 17р-диол (при-мер 7) 53 ),3-Этилен бис (окси) 11 — ((4-метил)фенил)17ot-(проп-1-инил) эстр

9-ен 5Ы, 17р-диол (пример 8) 54 3,3-Этилен бис (окси) 11р— ((3-метил)фенил) 17 3- (проп"1-инил) э стр

9-ен 54 17р-диол (пример 9) 3 3-Этилен бис (ох си) 11фв ((4-хлор) фенил j17d-(проп-1-инил) эстр

9-ен 5Ы, 17/3-диол (пример 10) 3 3-Этилен бис (окси) 11р-(5.-хлортиенил)

17в(-(проп-1-инил)эстр

9-ен 5ot, 17p-.

-диол (пример 11) 3,3-Этилен бис (окси) 11р-(3-хлорфенил)

173-(проп-1-инил) эстр

9-ен 5d 17р-диол (пример 12) 3 3-Этилен бис (окси) 11 -(3-метоксифенил) 17 -(проп-1-инил)эстр

208о С, (Ы = +2 „5 (С=17, СНС1, ) 1 1p — (4-Метил) фе нил) 1 7 р-гидрокси 17 -(прсп-1-инил)эстр 4,9-диен

3-он, т.пл. 232 С, (Д) = +70 g 1,5 (с=

=1ж, СНС1,) 1 1р- ((3-Метил) фенил)

17р-гидрокси 171-(проп-1-инил) эстр 4,9-диен

3-он, т.пл. 182 С, (d3> = 35 1 (17, снсl ) 11Р- (4-Хлор) фенил)

17р -гидрокси 17o(-(проп-1-инил) эстр 4,9-диен он T.пл. 214 (o() = 87 + 2,5 (с = 0,5ж, снс1,) 11 — (5-Хлортиенил)

1 7р -г идрок си 1 7 d- (п роп-1-инил) эстр 4, 9-диен

3- он, (d) = 115,5 ; 2 (с = а, снс1.,) 11р-(3-Хлорфенил) 17)-гидрокси 17a(-(проп-1-инил)эстр 4,9-диен 3-он, Вычислено, С 77,03;

Н 6,94; Cl 8,42.

Найдено, 7: С 76,8;

Н 7,0; Cl 8,4

11р-(3-Метоксифенил)

17р,— гидрокси 17Ы-(проп-1-инил) эстр 4,9-диен

З-он, т,пл. 120 С, fd)11 = +45 < 1 о

39

1340593 (С=12, снс1, ) 9-ен 5d, 17 9-диол (пример 13) 1 ч

30 мин

3,3-Этилен бис (окси) 11р-(4-ме оксифенил)

17d-(проп-1-инил)эстр 9-ен

5 Ы, 17 р-диол (пример 14) 1 ч

15 мин

61

30 мин

1 ч

3,3-Этилен бис (окси) 11 - ((3, 4-бис метокси)фенил 174-(проп"1-инил)эстр 9-ен

5d, 1р-диол (пример 15) 3,3-Этилен бис (окси) 11р- ((3-трифторметил)фенил| 17d-(проп-1-инил) эстр

9-ен 5о(, 17а-диол (пример 16) 3 3-Этилен бис (окси) 11pj- ((3-трифторметил, 4-хлор)фенил1 17 1(проп 1 инил)эстр

9-ен 5d(, 17а-диол (пример 17)

63 3,3-Этилен бис (окси) 11р-(2-нафтил) 17d(-(проп-1-инил) эстр 9-ен 5ctt

17р-диол (пример 18) 64 3 3-Этилен бис (окси) 11р- ((4-фен охсифенил)

1 7Ы - (проп-1-ин ил) эстр 9-ен 5Ы, 17р-диол (пример 19) 3, 3- Эт иле н б ис (окси) 11р-фе- нил 17d-(проп-1-инил) эстр

Продолжение таблицы 1

1 1 а — (4-Ме ток сифе н ил), 17а-гидрокси 17c(-(проп-1-инил) эстр 4,9-диен, З-он, т.пл. 120 С, Po(3 = +73 2 2 (0=1X, CHCl3) 11р- (3,4-бис-Метокси) фенил1 17,8-гидрокси

17d-(проп-1-инил)эстр

4,9-диен 3-он, т.пл.

20900, (gg> = +53,5 1,5 (С=1,2Ж, СНС1 ) 11р- ((3-Трифторметил)фе- 45 мин нил) 17р-гидрокси 17d-(npon-1-инил) эстр 4,9-диен 3-он, т.пл. 202 С, Ю = +21,5 t 1 (С— " 0,9X, СНС1 ) 11а-((3-Трифторметил-4- 1 ч

-хлор)фенют) 17 -гидрокси 17М-(прон-1-инил)эстр

4,9-диен З-он, т.пл.

188ОС, (dj +69 + 2,5 (с = 0,П, снс1,) 11/ - (2-Нафтил) 17p= гидр оксии 1 7Ы - (и роп-1-инип) эстр 4,9-диен 3-он, т.пл. 170 С, )у +252 4 (С-1Ж, СНС1,) 11а- ((4-Фенокси) фенил )

17а-гидрок си 17 J- (проп-1-инил)эстр 4,9"диен З-он, (1р = +73,5 + 1,5 (СО, 8Х, СНС1 ) 11р-Фенил 17р-гидрокси 17d - 1 ч

-(проп-1-инил)эстр

4,9-диен З-он, т.пл. 190ОС

fd3 = +35 5 E 2 (С=0,5Х, 41

1340593

CCHHCC1ç ) 66

1 ч

15 мин

1 ч

2 ч

70

72

9-ен 5d 17р-диол (пример 20) 3,3-Этилен бис (окси) 11 р- ((3-бром) фенил) 17d— (проп-1-инил) эстр

19-ен 5d 17р-диол (пример 2 1.) 3,3-Этилен бис (окси) 11р- ((4-бром)фенил)

17о(-(проп-1-инил) эстр 9-ен 5

17 -диол (пример 22) 3 3-Этилен бис (окси) 11р- ((4-метил тио) фен ил)

17с - (проп-1-инил) эстр 9-ен 5d

17р -диол (пример 23) 3,3-Этилен бис (окси) 11 -(3-тиенил) 17 a — — (проп-1-инил) эстр 9-ен 5d, 17 р-диол (пример 24)

3 3-Этилен -бис (окси) 11р-пр оп ил 1 7d—

-(проп-1-инил) эстр 9-ен 5d, 17р -диол

З,З-Этилен бис (окси) 11р- ((3-фтор) фенил j 17о -(проп-1-инил) эстр 9-ен 5, 17р-диол

3, З-Э типе н б ис (окси) 11р- ((3-фенилокси) Женил)

17 -(проп-1-инил) Продолжение табл, 1

11р- ((3-Бром) фенил) 17р-гид- 1 рокси 17а(- (проп-1-инил) эстр 4,9-диен З-он, Ыд= +45,5 + 1,5 (С=17., СНС1 )

Вычислено, 7.: С 69,,67;

Н 6,28; Br 17,17.

Найдено, 7.: С 69,7;, Н 6,3; Br 17,2

11р- ((4-Бром) фенил) 17р-гидрокси 173-(проп-1-инил)эстр 4,9-диен

З-он, т.пл. 214 C (" ) р = +88, 5 + 2 (С=1Z, СНС1 ) 11р- (4-Метилтио)фенил)

17р-гидрокси 17о1-(пропи— 1-инил) эстр 4,9-диен

3-он, т.пл. 148-150 С (с1) Р = +135+ 215 (C=1Z, з

11 р-(3-Тиенил) 17 -гьщрокси 17о(-(проп 1-инил) эстр 4,9-диен З-он, т.пл, 202о С, (о1) g = +91,5+

+ 2о (С=1, СНС1 ) 11р-Пропил 17р-гидро- 1 ч кси 17d-(проп-1-инил) эстр 4,9-диен 3-он, T IIJI. 141 С, fd)g =

-146,5 + 2,5 (С =

017571 СНС1з) 11р- f(3-Фтор) фенил)17 - 1 ч

-гидрокси 17J-(проп-1- 30 мин

-инил) эстр 4,9-диен

З-он, т.пл. 172 С, () = +25 + 2 (0,57, CCHHCC11 ) 11 - (3-Фенипокси) фенил)1 ч

17р-гидрокси 17Ы-(проп- 30 мин

-1-инил) эстр 4,9-диен, 3-он

44

1340593

74

76

2 ч

30 мин

1 ч

78 эстр 9-ен 5$ 17 диол (пример 27) 3, З-Э типе н б ис (окси) 11р- f(4-фенил) фенил 174-(проп-1-инил)эстр

9-ен 5Ы, 17а-диол (пр имер 2 8) 3,3-Этилен бис (окси) 11р-(2-метил проп-1-енил) 17a(-этинил эстр 9-ен 5ot, 17р-диол (пример 29А) 3, З-Э т иле н б ис (окси )5 е, 17ol-дигидрокси 11р-3(метоксифенил)

19-нор прегн 9-ен

20-он (пример ЗОА) 3,20-бис-Этилен кеталь 17d-метил

5 -гидрокси 11Р-пропил 19-нор прегн 9-ен

3,20-диона (пример 31) 3 3-20,20-бис-Этилен бис (окси) 17a(-метил 11а-(4-метил тиофенил) 19-нор прегн 9-ен 5a|-ол (пример 32) 3,3-20,20-бис-Этилен бис (окси) 11р, 1 6a(-диме тил

19-нор прегн 9-ен

5Ы вЂ” ол (пример 33) Продолжение табл. 1

Вычислено, Х: С 82, 81; Н 7, 16

Найдено, Х: С 82,6; Н 7,3 (Ы1р = +51 + +1,5 (С = О, 95Х, СНС1, ) 11р- ((4-Фенил)фенил 17р- 1 ч

-гидрокси 17с(-(проп-1-

-инил)эстр 4,9-диен 3-он, т.пл. 240ОС, (а(J>=

= +181,5+ 3 (С=1Х, СЦС1, ) 11р-(2-Ме тил проп-1-енил) 35 мин

17 1 -гидрокси 17 (-этинил эстр 4,9-диен 3-он, т.пл.

150О С

Вычислено, Х: С 82,24;

Н 8,63.

Найдено, Х: С 82,1; H 8,5. () = -212,5 t 3 (С= — 1Х, СНС1з ) 1 1р-(3-Метоксифенил) 173- 1 ч гидрокси 19-нор прегн

4,9-диен 3,20-дион, т. пл. 173 С, (3 р = + 108, 5+

+ 2,5 (C=0 5Х, CHCl ) 118-Пропил 17 (-метил 19-нор 1 ч прегн 4,9-диен 3,20-дион, т,пл. 122 С

Вычислено, Х: С 81,31;

Н 9,67

Найдено, Х: С 81,3; Н 9,7.

Ea J > = -105 + 2 (С=1Х, СНС1,) 11 р- ((4-Метил) тиофенил)

17o(-метил 19-нор прегн

4,9-диен 3-20-дион

Вычислено, Х: С 77,37;

Н 7,88; S 7,38

Найдено, Х: С 77,6;

Н 8,0; S 7,4 " 2о = +263 + 4э5 (С=0,6Х, CHC1 ) 11р, t 6l-Диметил

19-нор прегн 4,9-диен 3,20-дион, т.пл.

155ОС, R = 0,26

1340593

79

84

30 мин при

60 С

3, З-Э т иле н б ис (окси) 11р-тиен 2-ил, 17o(-метил 5, 21-дигидрокси 19нор

3,3-20,20-бис-,Этилен бис(окси) 163-метил 11р-(4-метилтиофенил)

19-нор прегн 9-ен

5 -ол (пример 34) 11р-Циклопропип

3,3-этилен бис (ок си) 1 7 o| (пр оп-1-инил) э стр

9-ен 5, 17 -диол (пример 35) 3 3-Этилен бис (окси) 11р-(4-изопропилфенил)

17o(-(проп-1-инил) эстр 9-ен 5a

1 7р -диол (пр имер 37) З,З-Этилен бис (окси)

11,В-(3-метилтиофенил) 174-(проп-1-инил) эстр 9-ен

5 Ы, 17р-диол (пример 38) 86 З,З-Этилен бис (окси) 11)- (3-(2-пропенилокси) фенил)17о(-(проп-1—

-инил)эстр 9-ен

5 178-диол (пример 39) 46

Продолжение табл.

16 -Метил 11р-(4-метил- 1 ч тиофенил) 19-нор прегн

4, 9-диен 3 „20-дион

Вычислено, %: С 77,37;

Н 7,88, S 7,,38

Найдено,%: С 77,6;

Н 8,0, S7,4.

fd)р= +290+ 5 (С= — 0,6%, СНС1,) 11/3-Циклопропил 17р- 2 ч

-гидрокси 17Ы-(проп-1- 30 мин

-инил)эстр 4,9-диен

3-он

Вычислено, %: С 82,24;

Н 8,63

Найдено, %: С 82,2; Н 8,7

R = 0,28

11 р- ((4-Изопропил) фенил )45 мин

17 1-гидрокси, 17с((проп-1-инил(эстр 4,9-диен

З-он, т.пл, 192 С, (d) = +73 + 2 (С=

=0,7%, СНС1,) t 1р- ((3-Метилтио) фенил 1 ч

17ф-гидрокси 17 - (проп1-инил) эстр 4,9-диен

3-он

Вычислено, %: С 77,73;

Н 7,45

Найдено, %: С 77,7;

Н 7,6, fd j = +52+ 1,5 (С=1%, СНС1,) 11 - (3 (2-Пропенилокси) 40 мин фенил) 17 3-гидрокси

17 u -(проп-1-инил) эстр

4,9-диен 3-он

Вычислено, %: С 81,41;

Н 7,74 °

Найдено, %: С 81,7;

Н 7,9, (() ) = +52,5+ 2,5 (C=0 7%, ЛЛ, 11ф-Тиенил 1/Ы-метил

2 1-гидрокси 19-нор прегн 4,9 (10) диен

3,20-дион

Вычислено, %: С 73 3, 47

1340593

1 ч

2 ч

66

55

71

136

12 прегн 9-ен 20-он (пример 40) 3, З-Э т иле н б ис (окси) 1 1р -циклопентил 1?a -(проп1-инил)эстр 9-ен

5 Ы, 17р -диол (пример 41) 20R-Ацетокси, 3,3этилен бис(окси)

11р-(3-метоксифен ил) 1 7d -ме тил

19-нор прегн 9-ен

5 d-ол (пример 43) З,З-Этилен бис (окси)

11р-(4(3-метил)бутилтиофенил) 1?с(†(проп-1-инил)эстр

9-ен 5, 1?р-диол (пример 42) Продолжение табл.

Н 7,5; S 7,6

Найдено %: С 73 13

Н 7,36, $ 7,81

fo(3y = +138,5 + 3,5 (С=0,5?%, С Н ОН) 11р-Циклопентил 1?р— гидрокси 1?d -(проп-1-инил) эстр 4,9-диен

3-он

Вычислено, %: С 82,49, Н 9,05.

Найдено, %: С 82,2;

Н 9,3.

Ур =+122+ 2 5 (С=0,9%, СНС13) 20R-Ацетокси 11Р-(3-метоксифенил) 1?a(-метил

19-нор прегн 4,9-диен

3-он, т.пл. 145 С

Вычислено, %: С 77,88;

Н 8,28.

Найдено, %: С 77,6;

Н 8,2.

t"3ð = +168+ 2,5 (С=1%, СНС1, ) 11р- (4(3-Метил) бутилтио1 45 мин фенил 17л -гидрокси 1?а(-(проп-1-инил)эстр 4,9-диен 3-он

Вычислено, %: С 78,62;

Н 8,25, S 6,56

Найдено, %: С 78,4;

Н 8,35, S 6,4. (43 = +133в5 + 2э5 (С=1%, СНС1,) Таблица 2

50

1340593

Яродолкение табл. 2

47

274

213

160

274

57

189

136

279

64

167

105

236

210

64

210

45

108

100

105

100

Таблица 3

Эстроген

5 ч

Минералокор- Андроген тикоид

Прогестоген Глюкокортикоид

Продукты по примеру

1 (1ч 24ч 1/2ч24ч 2ч 24ч 4ч 24ч 2ч/25С

274 536

160 80

213 217 (О, 01

56

274 249

189 125

210 227

210 106

164 204

42 27

11,5 1

<0,01 (0i 01

0,3 63 126

9,6

57 (0,01

6,3 . 12, 4 236 910

2,0 33 129

7,7

71 (0,1 0,6 108 513

3 0 66 230

1,6 38 176

65 43

0,4

0,6 0,4 11 9

186 128

171 117

136 140

40 64

6,4 8,2 3,6

5 6 41 67

2,4 24 62

91

8,3

160 100 3,5 0,80

0,13 005 19 16

0,9 0,01

1 0,1

3,4 0,4

0,4 0,04

3,1 0,2 (0,011,9 0,7

0,5 0,1

0,02 0 02

0,3 0,1

1,4 0,1

0 5 0,07

0 35 0,04 (0, 01 (0,01 (0, 01 (0, 01 (О, 01I

<0,01 (0, 01 (0, 01

52

Продолжение табл. 4

1340593

Т а блица 4

10

10

10

10

15

10-в

19

80

10

10

104

20

10-в

10

21

101

25

100

85

10 8

26

91

23

64

65,5

85

10-

10

3-" 92

17 45

10

10"

10

76

10

100

Составитель И.Федосеева

Техред М.Ходанич Корректор С.Шекмар

Редактор H.Ðoãóëè÷

Тираж 347 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д, 4/5

Заказ 4356/59

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Продукт по примеру 5 10 Дексав метазон + изучаемый продукт при концентрации, M

Продукт

Ин r иб иро в ание эффекта Лек- 5 меру саметаэона,X

5 10 Декса0 метазон + изучаемый продукт при концентрации, М

Ингибирование эффекта Дексаметазона, 7