Способ получения производного эстра-4,9-диена

 

СОЮЗ СОВЕ ГСНИХ

СОЩВЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

0Н

СН3

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3356857/23-04 (22) 30. 11.81 (31) 80-25868 (32) 05 ° 12.80 (33), FR

;(46) 23.07,86. Бйл. № 27 (71) Руссель-Юклаф (FR) (72). Жан Дорж Теч, Жан Андре Грандадам и Югетт Дре .(РК) (53) 547.689.6.07(088.8) (56) 1. Патент Франции ¹ 2377418, кл. С 07 J 1/00, опублик.1978. (54)(57) 1. СПОСОБ ПОПУЧЕНИН ПРОИЗВОДНОГО ЭСТРА-4,9-ДИЕНА формулы

СН3 pg ш 4 С 07 J 1/00 // А 61 К.31/56 заключающийся в том, что соединение общей формулы где L — диметилкетальная группа, подвергают взаимодействию с метилмагнийбромидом в среде инертного органического растворителя с последующей обработкой сульфосмолой в кислой форме, после чего полученный целевой продукт выделяют.

1246896

0Н

Пример 1. 11Р -метил-17 -гидрокси-17 -метил-эстра-4,9-диен З-он.

В эфирный раствор 2,25 М метилмагнийбромида при перемешивании и в инертной атмосфере вводят регулярно в

40 мин, давая температуре подняться, раствор 100 r 3,3-диметокси 5А-гидрок-- 5 си 11 -метил- эстра -9/10/-ен 17 †о т в 700 см, дихлорэтана. Выдерживают при 40 + 1ОС; в инертной атмосфере и

Изобретение относится к способу получения нового стероицного соединения, конкретно производного эстра-4,9-диена, общей формулы т обладающего анаболической и андрогенной активностью.

Известны структурные соединения, например, 11 -пропил-17Ы.-метил-17Р гидрокси- эстра-4,9-диен- или 11 -децил-17А. †мет-17 â гидрокси †эстра-4,9-диен 1 .

Однако они не обладают одновременно анаболической и андрогенной активностью.

Цель изобретения — получение нового производного эстра-4,9-диена общей формулы (1), обладающего ценными фармакологическими свойствами.

Цель достигается способом, основанным на известных реакциях элиминирования кетальной группы с помощью реактива Гриньяра в среде инертного органического растворителя с после— дующей дегидратацией с помощью сульфосмолы в кислой форме (1) и заключающимся в том, что соединение общей формулы где L — диметилкетальная группа, подвергают взаимодействию с метилмагнийбромидом в среде инертного органического растворителя с последую45 щей обработкой сульфосмолой в кислой форме, после чего полученный целевой продукт выделяют. при перемешивании в течение 1 ч о

45 мин. После охлаждения до 20 С реакционную смесь выливают в 600 см воды, льда и 400 г хлорида аммония. Перемешивают 10 мин, декантируют, экстрагируют хлороформом, промывают водой, сушат и концентрируюг досуха под уменьшенным давлением. Перегоняют с 100 см 95-ного этанола.

Полученный кристаллизованный продукт растворяют в 836 см этанола, прибавляют 83,6 г смолы "Redex CF" и перемешивают с обратным холодильником в теченйе 3 ч. Фильтруют при 65 С и концентрируют,цосуха фильтра. Перегоняют с ацетоном. Забирают маслянистый остаток ацетоном, леденят до

-10 С,, отсасывают., прополаскивают ацео тоном при -20 С и получают 25 r сырого продукта.

После перекристаллизации в этиловом эфире уксусной кислоты получают о продукт, плавящийся при 157, 5 С. / /в =

= -141,5 (к =. 1% хлороФорм) .

Пример 2. Исследование андрогепной активности. Андрогенная активность продукта примера 1 изучалась по сравнению с аналогичным продуктом

1i -н-пропил, продукт А по способу гормонных рецепторов, описанному

J.Р.Raynaud, I.Ster. Biochem. 1975, 6„ 615-622.

Взятая на кастрированных 24 ч до этого крысах самцов простата гомогенизируется в буферном растворе: трометамин 10 мИ, сахароза 0,25 М, НС1

pFI 7,4.

Гомогенный продукт центрифугируется в течение 1 ч. Жидкость, находящаяся на поверхности или "цитозоль", налаживается, чтобы получить разбавление 1/5 вес/объем.

Цитозоль с насыщенным тритием 17)в

-гидрокси 17Р метил-эстра-4,9,11 òðèен-3-он-ом определенной концентрации, обозначенный продуктом R-насыщенный трптием, подвергается инкубации при о

0 С в течение 2 ч в присутствии или в отсутствие того же холодного продукта увеличивающейся концентрации, обозначенный продуктом холодный R, тестостерона или исследуемого продукта.

Через 2 ч определяют радиоактивность насьпценного тритием продукта, связанного с приемником техникой поглощения уголь — декстран (1,25

0,625K).

Затем строят кривые, изображающие процентное отношение связанного, на1246896 наковое количество кормя, - " и, еляются на 2 партии: контрольную и партию, которой вводят в день Д О и в день Д 7 7200 мг продукта по примеру

1 подкожным путем. Животные взвешиваются 7 дней до первой обработки, в день первой обработки Д О, в день второй обработки Д-7, по истечении одной чедели после второй обработки

10 Д-14.

Полученные результаты представлены в таблице.

В В/Тмвкс+ В/Тмдц

Т 2

Контрольные Обработанные

Средний вес животных

45,50

52,30

60,47

70,67

В день Д 7, кг 45,23

В день Д О, кг

В день д 7, кг

25 В день Д 14, кг

52, 10

59,42

67,78

Средняя прибавка веса, кг

18,37

15,68

СТ

ARL = 100 х ——

СХ

Получены следующие результаты:

Продукт ARL

Тестостерон 100

Продукт при- 35 мера 1 90

Продукт А 22

Таким образом, продукт по примеру 1 проявляет более значительное сродство к андрогенному рецептору чем извест- -40 ный продукт.

Пример 3. Влияние на скот продукта по примеру 1.

Исследование на телятах расы FFPN.

Животные откармливаются, получая оди- 45

Составитель И.Федосеева

Техред Г.Гербер Корректор Л.Пилипенко,Редактор P.Öèöèêà

Заказ 4030!60 Тираж 343 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r.Óæãîðoä, ул.Проектная, 4 сьнценного тритием продукта Е л зависимости от log концентрации, холодного продукта R, тестостерона или прибавленного, исследуемого продукта; прямую 1, параллельную оси абсцисс и ординат, где В/Т„ „; %-ное отношение связанного, насьпценного тритием продукта

R, когда никакой продукт не прибавлен;

В/T, „- %-ное отношение связанного, насьпценного тритием продукта К, когда прибавлено максимальное количество холодного продукта R.

Пересечения прямой 1 с кривыми позволяют определить значения концентрации холодного тестостероа (СТ), которая задерживает на 50% фиксацию насьпценного тритием продукта R, и концентрации исследуемого продукта (СХ), которая задерживает на 50% фиксацию насьпценного тритием продукта R.

Относительное средство исследуемого продукта или ARL получается формулой:

Выявление пролонгированного действия. В течение 7 дней, которые следуют после остановки обработки, между днями Д 14 и Д 21 контрольные телята, в среднем, прибавили в весе

6,28 кг, тогда как обработанные животные прибавили в весе (в среднем)

8,63 кг. Введение продукта примера 1 позволило значительно увеличить прибавку среднего веса.

Таким образом, описываемый способ позволяет получать новое производное зстра — 4,9-диенов формулы (1), обладающее ценными фармакологическими свойствами.