Способ получения производных @ - @ 2-оксо-2,4,5,6,7,7а- гексагидро-5-тиено-(3,2-с)пиридил @ -фенилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

aCere,„;-,д д

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К llATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 4010535/23-04 (22) 22.01,86 (31) 8501908 (32) 31.01.85 (33) FR (46) 15.04.88. Бюл. №- 14 (71) .Санофи (FR) (72) Ален Бадорк, Даниель Фреэль, Жан-Пьер Маффран и Эрик Валле (FR) (53) 547,82.07(088,8) (56) Патент Франции № 2495156, кл. С 07 D 495/04, опублик. 1984.

Гетероциклические соединения. /

Под ред. P Эльдерфильда. M.: Издательство иностранной литературы, 1953, т. 1, с. 321.

Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. M.

1968, с. 413-419. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ()/-.

Г2-ОКСО-2,4,5,6„7,7а-ГЕКСАГИДРО-5ТИЕНО-(3,2-с) ПИРИДИЛ1-ФЕНИЛУКСУСНОЙ

КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается получения производных пиридина, в частноеTH соединений общей ф-л))

С

„„SU „„1389679 А 3 (5ц 4 С 07 D 495/04 А 61 К 31/44 где a)Y OH или OR; R -С,-С -н или из о-алкил, { СН g) „NR, К,; n — целое число 1-4; R, и Е) карый С(-С -алкил, б) Y-NRgR4, R и Rg — независимо Н, С б-С -н- или изоалкил, гетероаралкил или NR R, — ïèððîëèäèí или морфолин; Х-Н, С, -С -алкил, галоген

С,-С <-алкоксигруппа, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов и могут быть использованы в медицине. Цель— создание новых активных веществ указанного класса. Их синтез включает: конденсацию 4,5,6,7-тетрагидротиено (3,2-с) пиридина с (С Н ) ЗС-С1 в присутствии основания; обработку производным лития Вп1.1; конденсацию с ал-)( кипборатом (три-н-бутипборатом); окно. ление группы (R O) )В до (R O) В-0гидропин (отщеппение (R 0) B-группы) ( сначала водой и экстракцию СН С1.< а затем гидролиз в кислой среде (98%- Я ная НСООН) (отщепление группы

С(С Н g) з 1, конденсацию с галоидфенилуксусным производным в присутствии основания в инертном растворителе при QQ о

60 С и выделение целевого продукта, который при необходимости гидролиэуют © в кислой среде (перевод группы OROH) при комнатной температуре или переводят в фармацевтически приемлемые соли. Новые вещества малотоксичны и имеют степень ингибирования агрегации тромбоцитов 46-96%. 3 табл.

13896

Изобретение относится к химии получения новых производных 5,6,7,7а-. тетрагидро-4Н-тиено(3,2-с)пиридона общей формулы

10 где У вЂ” гидроксил или группа 0R, в которой R-С 1-С -алкил, линейный или разветвленный, фенетил, или -(СН <) >ЯК К „где n = 1-4, R „и R каждый

-С -С -алкил или Y--N згде R и R, 4 1

"К 3 4, 4. независимо друг от друга — водород, .

С,-С -алкил, линейный или разветвленный, гетероаралкил, или К и К 20 вместе с атомом азота образуют пирролидин или морфолин;

Х вЂ” водород, С -С -алкил, галоген, С„ -С -алкоксил или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих свойст- 25 вами ингибиторов агрегации тромбоцитов.

Целью изобретения является поиск в ряду производных тиено-(3,2-с)-пиридоиа соединений, обладающий анти- 30 тромботической и антиагрегационной активностью.

Пример 1. 5-Трифенилметил-4, 5,6,7-тетрагидротиено-(3,2-с)пиридин.

К раствору 100 г (0,718 моль) 4, 5,6,7-тетрагидротиено-(3,2-с)пиридина в 200 мл дихлорметана добавляют

80,мл (0,789 моль) триэтиламина, затем по каплям 200,2 г (0,718 моль) трифенилметилхлорида при комнатной температуре. Оставляют реакционную смесь стоять в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 2000 мл воды. Органическую фазу декантируют, сушат над суль- .45 фатом натрия и выпаривают досуха. Остаток очищают фильтрацией через слой двуокиси кремния (элюирование с помощью дихлорметана). Кристаллы белого цвета, т.пл. 95 С (пастообразно), выход 96Х.

SIMP- H (CDCl g м.д.: 7,57-6,90 (мультиплет, 15H); 6,80 (дублет, Л =.

6,5 Гц, 1Н); 6,43 (дублет,J=6,5 Гц, IH); 3,35 (синглет, 14); 3,00-2,33 (мультиплет, 4Н).

Пример 2..5-Трифенилметил 5,6,?,7а-тетрагидро-4Н-тиено-(3,2-с)пиридон. с- о1675 см м.д.: 7,48-6,96

6,02 (синглет, 1H), I Н); 3, 78-1, 43 (муль

ИК-спектр (КВг)

ЯИР- Н (CDC1 q), (мультиплет, 1 5Н);

4, 08 (мультиплет, типлет, 6Н).

Пр.имер 3. гидротиено-(3,2-с) 5,6,7,7а-Тетрапиридон-2 (II).

В течение 1 ч нагревают при 90 С

56,9 г (О, 143 моль) 5-трифенилметил5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено-(3,2-с) пиридона-2 (VIII) в 350 мл 98Х.-ной муравьиной кислоты. После охлаждения добавляют избыток насыщенного раствора газообразного хлорводорода в диэтиловом эфире и реакционную смесь концентрируют до 100 мл. Затем добавляют 1000 мл диэтилового эфира и отфильтровывают образовавшиеся кристаллы, которые промывают диэтиловым эфиром. Полученные кристаллы снова растворяют в воде и водный раствор после обработки животным углем и фильтрации через слой цеолита, лиофилизируют. Таким образом, полученные кристаллы промывают последовательно ацетоном, затем диэтиловым эфиром и высушивают. Кристаллы кремового цвета, т.пл. 210 С (с разложением), выход

81Х.

ИК-спектр (KRr): 4с 1650 см

79 2

К раствору 27 r (0,0707 моль) 5трифенилметил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(3,2-с)пиридина (IV) в 300 мл тетрагидрофурана прикапывают при 0 С

5,31 мл бутиллития (1,6 M раствор в гексане 0,085 моль), перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, затем охлаждают до -20ОС и при этой температуре прикапывают 23 мл (0,085 моль) три-н-бутилбората, растворенного в 50 мл тетрагидрофурана.

Перемешивают в течение 1 ч при 10 С.

После охлаждения реакционной среды до

-40 С прикапывают 20, 1 мл (g, 177 моль) .

30 o6.X перекиси водорода. Оставляют температуру повышаться до комнатной и при этой температуре перемешивают в течение 1 ч. В реакционную среду добавляют воду и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу экстракции промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя досуха дает остаток, который кристаллизуется из диизопропилового эфира.. о

Кристаллы бежевого цвета, т. пл. 210 С (с разложением) . Выход 64Х.

13 89 6 79

ЯМР- Н (ПМСО-с1 ) e м д ° :6,47 (синглет, 1Н) 4,97-4,58 (мультиплет, 1Н), 4,46-3,83 (2 дублета, 2Н), Пример 4, Метил-of- l2-оксо2,4,6,7,7а-гексагидро-5-тиено-(3,2-с)пиридил)-(2-хлорфенил)-ацетат (I:Y

=ОСН, Х=2-Сl) соединение 1.

К раствору 10 r (0,052 моль) хлоргидрата 5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено- 1р (3,2-с)пиридона-2 (II) в 100 мл диметилформамида добавляют 10,43 г (0,104 моль) бикарбоната калия и

8,82 r (0,052 моль) иодида натрия, затем 11,65 r (0,0532 моль) метил-ofхлор-(2-хлорфенил)-ацетата (III:Y=

"-OCH ; Х=2-Сl, Гал=С1) . Реакционную среду нагревают при 60 С в течение

90 мин. После охлаждения реакционную среду выливают в 600 мл воды. Экстра- 20 гируют этилацетатом, органический экстракт промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия. . Выпаривание растворителя дает остаток, который очищают фильтрацией че- 25 рез слой диоксида кремния (элюирование этилацетатом). Полученный маслянистый продукт превращают в хлоргид- рат для его последней очистки. Хлоргидрат, кристаллы белого цвета, т.пл. 30

130 С (с разложением), выход 58Х.

ИК-спектр (KBr):,у О (сложный эфир) 1745 см, q, (тиолактон)

1680 см " .

ЯМР- Í (DMCO-а,),M.р, 7,43 (sn типлет, 4Н), 6,27 (синглет, 1Н);

5,33 и 5,25 (синглет, IÍ; 2 диастереоизомера) ; 4,77-4,38 (мультиплет, 18) 3,67 (синглет, ЗН).

Пример 5. Метил-of-(2-оксо 40

2,4,5,6,7,7а-гексагидро-5-тиено-(3, 2-с)-пиридил)-фенилацетат (I:Y =

= ОСНОВ, Х = Н), соединение 2.

Это соединение получают согласно примеру 4 путем ацилирования 5,6,7, 45

7а-тетрагидро-4Н-тиено(3,2-с)пиридона-2(II) с помощью метил-of-хлорфенилацетата (III:Y = ОСН, Х = Н; Гал.

= Cl), Бромгидрат, кристаллы белого цвета, т.пл. 205 С (c разложением), выход 86Х.

ИК-спектр (KBr): 1 . О (сложный эфир)

1745 см, gc,>(тиолактон) 1695 см- .

ЯМР- Н (DMCO-d<) м.д.: 7,60 (мультиплет, 5H); 8,57 (синглет, 1H);

5,83 (синглет, 1Н); 3,77 (синглет, ЗН) .

Пример 6, Метил-О -(2-оксо2,4,5,6 7, 7а-гексагидро-5-тиено-(3, 2-с) пиридил 3- (2-фторфенил) -ацетат (I: Y= ОСН >, Х = 2F), соединение 3.

Это соединение получают согласно примеру 4 путем алкилирования 5,6,7, 7а-тетрагидро-4-Н-тиено-(3,2-с) -пиридона-2 (II) с помощью метил- (-хлор(2-фторфенил) -ацетата (III Y ОСН ), Х = 2F; Гал.= Сl).

Бромгидрат, кристаллы белого цвета, т.пл. 213 С, выход 70Х.

ИК-спектр (KBr ): 4 c =o (сложный эфир) 1745 cM ; у (тиолактон)

1690 см, ЯМР- Н (DMCO-dg), м.д! 7,48 (мультиплет, 4Н); 6,43 (синглет, 1Н); 5,60 (синглет, 1Н); 4,83-3,37(мультиплет, ЗН); 3,72 (синглет, ЗН).

Пример 7, Этил-of-(2-оксо2,4,5,6,7,7а-гексагидро-5-тиено(3,2-с)-пиридил)-(2-хлорфенил)-ацетат (I:Y = ОС Н, Х = 2-Cl), соединение 4.

Это соединение получают согласно примеру 4 путем алкилирования 4,6,7, 7а-тетрагидро-4Н-тиено- (3,2-с)пиридо на-2 (II) с помощью этил-Ы-хлор-(2хлорфенил) -ацетата (III: Y p OC Н, Х = 2-С1: Гал. = Cl) .

Бромгидрат, кристаллы белого цвета, т.пл. 200 С, выход 647..

ИК-спектр (KBr): д. О (сложный эфир) 1755 см, 1 „(тиолактон)

1680 см .

ЯМР- Н (DMCO-dg), м.д.: 7,52 (мультиплет, 4Н); 6,53 (синглет, 1Н)

5,78 (синглет, 1Н); 4,30 (мультиплет, 2Н), 1,18 (триплет, J = 7 Гц, 3H) .

Пример 8. Этил-a(-(2-оксо2,4,5,6,7,7а-гексагидро-5-тиено-(3, 2-с)-пиридил)-(2-метилфенил)-ацетат (I! Y = ОС Н - Х = 2-СН ), соединение

5.

Это соединение получают согласно примеру 4 путем алкилирования 5,6,7, 7а-тетрагидро-4Н-тиено-(3,2-с)пиридона-2 (II) с помощью этил-o(-хлор(2-метилфенил)-ацетата (III:Y =

= ОС Н5, Х = 2-СН, Гал. = Сl) .

Бромгидрат, кристаллы белого цвета, т..пл. 222 С (с разложением), выход 797..

ИК-спектр (KBr): .„(сложный эфир) 1745 см ", „(тиолактон)

1685 см

ЯМР- Н (DMCO-d ) м.д.: 7,38 (мультиплет, 4Н); 6, 60 (синглет, 1Н), 5,60 (синглет, 1H); 4,23 (мультиплет.

1389679

55

2Н), 2, 53 (синглет, 3H), 1, 13 (три- плет, J = 7 Гц, 3Н).

П р и M е р 9 ° Изопропил-cl-(2оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидро-5-тиено(3,2-с)пиридил) †(2-хлорфенил)-ацетат (I:Y= ОСН(СН ), X = ?-С1), соединение 6.

Это соединение получают согласно примеру 4 путем алкилирования 5,6,7, 7а-тетрагидро-4Н-тиено-(3,2-с)пиридона-2 (II) с помощью изопропил-о хлор-(2-хлорфенил)-ацетата (III:Y =

OCH(CH q), Х = 2-CI, Гал,= Cl).

Неполный сульфат, KpHcTR$IJIEI бежевого цвета, т.пл. 11000, выход 69 .

ИК-спектр (КВг): 1 0 (сложный эфир) 1750 см, 4 .„(тиолактон)

1690 см

ЯМР- Н (DMCO-d ),м.д,. 7,50 (мультиплет, 4Н); 6,36 и 6,28 (синглет, IH, 2 диастереоизомера); 5,36 и 5,28 (синглет, 1Н, 2 диастереоизомера);

1,33-0,87 (мультиплет, 6Н) .

Пример 10. Трет-бутил-с (2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидро-5— тиено-(3,2-с)пиридил)-(2-хлорфенил)ацетат (I:Y = ОС(СН ); X = 2-Cl), соединение 7.

Это соединение получают согласно примеру 4 путем алкилирования 5,6,7, 7а-тетрагидро-4Н-тиено-(3,2-с)пиридона-2(ТТ) с помощью трет-бутил-о(. хлор(2-хлорфенил)-ацетата (III Y =

=OC (СН э); X = 2-Cl; Гал, = С1) .

Маслянистое основание, выход

69 ., ИК-спектр (пленка): (сложный эфир) 1740 см, 0 (тиолактон)

1690 см

SIMP- H (DMCO-Й ),м.д.: 7,36 (муль.типлет, 4Н); 6,02 (синглет, 1Н);

4,63 (синглет, 1Н), 4,76-4,13 (муль типлет, 1Н); 1,40 (мультиплет, 9Н) .

Пример 11. М- (ю((2-Оксо-2,4, 5,6,7,7а-гексагидро-5-тиено-(3,2-с)пиридил)-(2-хлорфенил)) ацетилпирроли; дин (I:Y =,, Х=2-С1), соединение 8.

К раствору 4,5 r (0,023 моль) хлоргидрата 5,6,7,7а-тетрагидро-4Нтиено-(3,2-с)пиридона-2 (II) в 45 мл диметилформамида добавляют 4,7 r (0,047 моль) бикарбоната калия, затем 3,5 г (0,023 моль) иодида натрия.

К этой реакционной среде добавляют

6,1 r (0,023 моль) o(-хлор-(2-хлорфенил)-ацетилпирролидина (III!У =

= N Х = 2-С1, Гал, = С1.), и все

1 реагенты выдерживают при бО С в течение 2 ч. После охлаждения добавляют этилацетат . Органический раствор промывают водой, затем сушат над сульфатом натрия. Выпаривают досуха и остаток очищают над сульфатом натрия. Выпаривают досуха и остаток очищают путем фильтрации через слой диоксида кремния (элюент — этилаце4 тат), Последняя очистка осуществляется путем превращения в хлоргидрат в диэтиловом эфире.

Хлоргидрат, кристаллы белого цвета, т .пл. 150 С, выход 69 .

ИК-спектр (KBr): 0 (тиолактон)

1690 см, 4 .„ (амид) 1650 см

ЯМР- Н (CDC1 ), м.д.: 7,31 (мультиплет,. 4Н), 5,90 (синглет, 1Н), 4,90 (синглет, 1Н) .

Пример 12. N,N-Диметил-с& (2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидро-5тиено-(3,2 — с)пиридил)-(?-хлорфенил)— ацетамид (I:Y =.N(CH ) ; Х = 2-С1), соединение 9.

Это соединение получают согласно примеру 11 путем алкилирования 5,6, 7,7а-тетрагидро-4Н-тиено-(3,2-с)пиридона-2(II) с помощью Ы -хлор-N,Nдиметил-(2-хлорфенил) -ацетамида. (III:

:Y = N(CHy)g, Õ = 2-Cl; Гал. = Cl) .

Хлоргидрат, кристаллы белого цвета, т.пл. 145 С. Выход 73 .

ИК-спектр (KBr) .o (тиолактон)

1690 см ", . 1,>(амцц) 1655 см- .

HMP- Н (DECO-а,), M.ä.: 7,7О (му

40 типлет, 4Н); 6,08 и 6,00 (синглет, 1Н, 2 диастереоизомера); 2,93 (синглет, 6Н), П р.и м е р 13. (2-Фенилэтил)-ofГ2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидро-545 тиено(3,2-с)пиридил)-(2-хлорфейил)— ацетат (: = ОСН СН С Н; Х = 2-С1), Это соединение получают согласно примеру 4 путем алкилирования 5,6,7, 7а-тетрагидро-4Н-тиено (3,2-с)пири50 дона-2 (II) с помощью (2-фенилэтил)а-хлор-(2-хлорфенил)-ацетата:(III:7

=ОСНдСНдС Н ; Х = 2-С1, Гал, = Cl).

Хлоргидрат, кристаллы бежевого цвета, т.пл. 175 С (ацетон), выход

71 .

ИК-спектр (KBr): g „(сложный эфир) 1755 см, с 0(тиолактон)

1690 см

13896

55

SIMP- Н (DMCO-d () м.д.: 7, 80-6, 83 (мультиплет, 9Н, ароматические);

6,28 (синглет, 1Н), 5,46 и 5,28 (синглет, 1Н, 2. диастересизомера).

Пример 14, N- fa(-(2-Оксо2, 4, 6, 7, 7а-гексагидро-5-тиено-(3, 2-с)пиридил)-(2-хлорфенил)) ацетилморфалин (1:Y,IAtХ = 2-С ).

Это соединение получают согласно примеру 11 путем алкилирования 5,6, 7,7а-тетрагидро-4Н-тиено-(3,2-с)пиридина-2 (ТТ) с помощью о -хлор-(2хлорфенил)-ацетилморфолина (III:Y

+М Ъ Х = 2-С1 ° Гал.,= Cl) .

Хлоргидрат, гидрат, кристаллы белого цвета, т.пл. 150 С, выход 60 . 20

ИК-спектр (KBr): со (тиолактон)

1690 см, 4 о(амид) 1660 см

ЯМР- "Н (DMCÎ-д g), м.д.: 7,51 (мультиплет, 4H) 6,45 и 6, 26 (синглет, 1Н, 2 диастереоизомера); 4»86 и .4, 73 (синглет, 1Н, 2 диастереоизоме" ра) .

Пример 15. N-(3-Пиридилметил)-о -(2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидро-5-тиено (3,2-с)пиридил -(2-хлор-! фенил)-ацетамнд (Т: Y =. ЯНСН

Х = 2-С1) . 3Т, Это соединение получают согласно примеру 11 путем алкилирования 5,6,7, 7а-тетрагидро-4Н-тиено(3,2-с)пиридона-2 (II) с помощью а -хлор-N-(3-пиридилметил) †(2-хлорфенил)-ацетамида ! ! (III Y " NHCHg y у Х = 2-СТ; Гал;—

Cl) .

Хлоргидрат, гидрат1 кристаллы бежевого цвета» Т.IIJI 165ФСр в. Од 55Х.

ИК-спектр (KBr) 4с=д (тиолактон)

1690 см у. о(амид) 1660 см

ЯМР- H (DMCO-а,) м.д.: 8,95-7,38 45 (мультиплет, 8Н); 6,38 и 6,32 (синглет, 1Н 2 диастереоизомера)» 5 52 и 5,43 (синглет, 1Н, 2 диастереоизомера) .

Пример 16. Этил-g(-(2-оксо- 50 2» 4, 5, 6» 7, 7а-г екса гидро-5-тиено-(3, 2-с)пиридил)-(4-метоксифенил)-ацетат (I:Y ОС Н д Х 4-ОСНОВ) .

Это соединение получают согласно примеру 4 путем алкилирования 5,6,7, 7а-тетрагидро-4-Н-тиено-(3,2-с)пиридона-2(II) с помощью этил-Ы-хлор

79 8 (4-мет оксиф е нил) -аце тат а (I I I: Y =

= ОС Н, X=4-OÑÍ ; Гал. = С1) .

Хлоргидрат, кристаллы белого цвета, т.пл. 140 С, выход 91%.

ИК-спектр (KBr): )с„„(сложный эфир) 1715 см 4 (тиолактон)

1690 см

SIMP- "H (DMCO-d g), м.д.: 7, 65 (мультиплет, 4Н) 6, 53 и 6, 6 1 (си нглет, t H, 2 диастереоизомера); 5, 73 и 5,63 (синглет, IH, 2 диастереоизомера); 3,80 (синглет, ЗН).

Пример 17. 2-(N N-Диэтиламино)-этил-a(-(2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидро-5-тиено-(3,2-с)пиридил3 -(2хлорфенил)-ацетат (I Y = ОСН СН.

N(C H q)g,. Х = 2-Cl) .

Это соединение получают согласно примеру 4 путем алкилирования 5,6,7, 7а-тетрагидро-4Н-тиено-(3,2-c)пиридона-2 (II) с помощью 2-(Н,И-диэтиламино)-этил-Ы-хлор-(2-хлорфенил)ацетата (III:Y = OCH CH N(C Н ), Х = 2-С1, Гал. = С1) ° Оксалат, кристаллы бежевого цвета, т.пл. 130 С, выход 61%.

ИК-спектр; (КЯг): 4 О (сложный эфир) 1745 см, g c =o (тиолактон)

1685 см .

ЯМР- Н (DMCO-dg), м.д.: 7,647, 25 (мультиплет, 4Н); 6, 23 (синглет, 1Н); 4,94 (синглет, 1Н) .

Пример 18. е(-(2-Оксо-2,4, 5,6,7,7а-гексагидро-5-тиено-(3,2-c) пиридил-(2-хлорфенил)-ацетамид (Т:Y=

= NH g- Х = 2-Cl).

Это соединение получают согласно примеру 11 путем алкилирования 5,6,7, 7а-тетрагидро-4Н-тиено-(3,2-с)пиридона-2 (II) с помощью Ы-хлор-(2-хлорфенил)-ацетамида (ТТТ:Y = NH ; Х =

= 2-Cl, Гал = Cl).

Хлоргидрат, кристаллы бежевого цвета, т.пл. 185 С, выход 53 .

ИК-спектр (KBr): с. (тиолактон)

1685 см ;,1 . (амид) 1640 см .

Фармакологические и токсикологические результаты, которые приведены ниже, демонстрируют свойства соединений общей формулы I как в плане токсичности и толерантности, так и в плане их активности (ингибирование агрегации тромбоцитов и антитромботические свойства).

Токсикологические исследования.

Соединения по предлагаемому способу обладают малой токсичностью. Опыты осуществленные на острую, хрони1389679

9 ческую, субхроннческую и пролонгированную токсичности на различных видах животных, не позволяют. выявить какую-либо локальную или общую реакцию, 5 расстройство или аномалию в биохимических, макроскопических или микроскопических испытаниях.

Активность соединений как ингибиторов агрегации тромбоцитов. 10

Эксперимент осуществляют на крысе, которая получала перорально соединение 1. Берут на анализ 4 мл крови по способу Renaud из яремной вены анестезированного животного. Эту цит- 15 ратированную кровь используют при из-. мерениях агрегации.

Измерение агрегации тромбоцитов с аденоэиндифосфатом (АДФ).

2 мл цитратированной крови быстро 20 выливают в маленький стаканчик, по" мещенный на магнитную мешалку и снабженный магнитным стержнем. После перемешивания в течение нескольких секунд в стаканчик вводят 0,4 мл ра- 25 створа, содержащего 0,66 r ЩФ на

1 мл. После перемешивания в течение

90 с осуществляют два отбора по

0,5 мл крови: первый смешивают с

0,5 мл раствора ЭДТК-формол, второй смешивают с 0,5 мл раствора только

ЭДТК.

Целью добавления ЭДТК-формола является стабилизация крови и, следовательно, фиксация агрегации, в то время как ЭДТК, напротив, вызывает

35 дезагрегацию всех тромбоцитных скоплений.

После стояния в течение 10 мин, центрифугирования 2 смесей с медлен- 40 ной скоростью в течение 5 мин и отделения красных глобул надосадочну1о плазму, обогащенную тромбоцитами (ПОТ), отбирают, разбавляют и подсчитывают количество тромбоцитов, 45

Уменьшение числа свободных тромбоцитов в зависимости от времени непрерывное и позволяет нарисовать кривую, наклон которой дает начальную скорость агрегации.

Антитромботическая активность изучается согласно методу веноэного тромбоза с витком.

Этот метод состоит в адаптации метода Friedman и др. (Ам.J.Physiol, 1980, 199, 770-774). Разрезанная металлическая спираль (bourre — паста дантиста) помещается в нижнюю полую вену крысы, которая получает за 2 ч до этого перорально испытуемое соединение в виде суснензии в 10 мг/кг водного 57-ного раствора гуммиарабика.

Спустя 5 ч эту спираль извлекают вместе с тромбом, который она удерживает, осторожно высушивают последовательными тампонациями на фильтровальной бумаге и взвешивают. Спираль затем освобождают от тромба, высушивают и снова взвешивают. Таким образом получают разницу, т.е. средний вес тромба, Антиагрегирующая активность соединений по отношению к АДФ и коллагену приведена в табл. 1 и 2 соответственно, антитромботическая активность в модели витка — в табл. 3.

Соединения по патенту Франции

У 2495156 при дозе 5 мг/кг достигают активности ингибирования лишь

47-487, Соединения по патенту Франции

У 2495156 при дозе 5 мг/кг достигают лишь 17,47 ингибирования.

Как видно из представленных в таблицах данных, предлагаемый способ позволяет получить соединения, обладающие комплексом ценных фармакологических свойств.

Интенсивность агрегации.определя-. ется отношением числа тромбоцитов в, ЭДТК-формоле к числу тромбоцитов в

ЭДТК и выражается в процентах неагрегированных тромбоцитов.

Измерение агрегации тромбоцитов с коллагеном.

К 1,5 мл цитратированной крови добавляют О, 10 мл раствора, содержащего 10 мкг коллагена на 1 мл. Среду выдерживают при перемешивании, подсчет числа тромбоцитов осуществляют без перерыва.

Формула изобретения

Способ получения производных et(2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидро-5тиено-(3,2-с)пиридил)-фенилуксусной

1 кислоты общей формулы T.

13896 — Н

Hal г О н -т! (— С(С6Н 5)

40

5t1

Контроль

54>12

2,5

0,001

Контроль

6+1

96+ 2

5,0

0,001

Контроль

47+i 2

0 05

5,0 где У вЂ” гидроксил или rpvnna OR, в которой К вЂ” С„ — С4-алкил, линейный или разветвленный, Аенетил, или -(СН )„—

NR RÄ = 1-4, R „ и R каждый—

С„-С -алкил; или У--N. э, где R э и Б.

4 независимо друг от друга водород, С, -С4-алкил, линейный или разветвленный, гетероаралкил, или R и R4 вмес10 те с атомом азота образуют пиролидин или морфолин;

Х вЂ” водород, С,-С4-алкил галоген, С -С -алкокси

1 4 Ф или их фармацевтически приемлемых со-15 лей, отличающийся тем, что 4,5,6,7-тетрагипротиено-(3,2-с)— пиридин подвергают взаимодействию с тритилхлоридом в инертном растворителе при комнатной температуре в присутствии органического основания с образованием соединения формулы II к оторое обрабатывают производным лития, таким как BuLi, с последующей конденсацией полученного соединения формулы .III — с(с н ), fi с алкилборатом, таким как три-н-бутилборат, образовавшееся борное производное .общей формулы IV 35

1 — с(с,н,), ао

79 12 где R — С вЂ” С 4-анкил, окисляют до соединения общей Аормулы V

R О 1 N — С(СБНЦ В-О

3 г Ь

ЯО с последующим гндролизом последнего до соединения формулы VI — С(С Нб)

О которое далее гидролиэуют в кислой среде, и полученный 5,6, 7, 7а-тетрагидро-4Н-тиено (3, 2-с) -пиридон Аормулы VII подвергают затем конденсации с галоидфенилуксусным производным-Формулы

VIII где Х и Y — указаны

HaL — атом галогена, в присутствии основания в инертном растворителе при 60 С с rrocszepyro M выделением целевого продукта, или соединение общей Аормулы Х, где У— группа OR, подвергают селективному гидролизу в кислой среде при комнатной температуре с получением соединения общей формулы I, где У-ÎH, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде Аармацевтически приемлемых солей.

Т а блица 1

1389679

13

C 5

3+0

Контроль

590

83 2

О, 001

5+1

Контроль

49+18

5,0

0 ° 05

5 «+1

Контроль

0,05

70417

5 0

Соединение

Склонность Ингибиро- Значение к агрегации ванне, Ж .Р

1,18+0,11

Контроль

2, 5 О, 1 1+ О, 03

09001

Контроль

2 ° 48+0,32

100

0,001

5,0

1,71+0,52

Контроль

0,01

5,0 О, 15tO, 10

Контроль

0,01

5,0

Контроль

0,01

5,0

Оральная до

9а иг/кг

1, 71+0, 52

0,0620 04

1, 94+0, 16

0,55+0,24

Продолжение табл. 1

Та блица 2

1389679

Таблица 3

Значение

Ингибированне, l

Вес тромба, мг

Соединение Оральная доэа, мг/кг

3,44+0,35

Контроль

0,001

12,5 1,49+0, 16

4,82+0,31

Контроль

0,001

25, О 1, 18i0, 18

5, 03+0, 59

Контроль

0,001

25эО 1в69+Ов16

3, 28+0, 29

Контроль

0,001

25,0 0,94+0,05

5, 25+1, 79

Контроль

25,0 t,83+0,08

0,001

3,90+0,40

Контроль

0,001

25, О 1, 65+0, 14

3,90+0,40

Контроль

0,01

25,0 2,83 0,20

Составитель И.Банникова

Редактор И.Рыбченко Техред M.Ходанич Корректор Н. Король

Заказ 1588/58 Тираж 370 Подпис ное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4