Способ получения производных 4-фенил-1,3-диоксан-цис-5- илалкеновой кислоты или их оптически активных форм,или их физиологически приемлемых солей с основаниями
Способ получения производных 4-фенил-1,З-диоксан-цис-5-илалкеновой кислоты общей формулы I (CH2)nAYCORc где Кд - водород, -апкил, незамещенный или замещенный 1-3 атомами галогена, пентафторфенил, бензил, нафтип, фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями , выбранными из группы, содержащей галоген. С,-С -алкил, коксигруппу, С,-С -алкилендиоксигруппу, трифторметил, циано-, нитро-, ок- СИ-, ,С -Cg-алкилтиоили С -Cg-алканоиламиногруппу или оксаполиметилен, содержащий от 2 до 4 атомов углерода; R, - водород, трифторметил или Ь C -Cg-алкил при условии, что когда оба R и R - алкил, общее число их атомов углерода меньше или равно 8 vj. вместе образуют полимесодержащий от 2 до 7 атомов или R и R, тилен, углерода; RJ, - оксигруппа. С,-Cg-алкоксиили С -Cg-алкансульфонамидогруппа; п - целое число, равное 1 или 2; А - этилен или винилен; Y - полиметилен, содержащий от 2 до 5 атомов углерода; В - бензольное кольцо, незамещенное или замещенное одним или двумя заместителями, выбранньши из группы, содержащей галоген, С -С -алкил, С,-С,-алкоксигруппу, оксигруппу, триI Ь фторметил или нитрогруппу, или их оптически активных форм, или,. когда R - оксигруппа, их физиологически приемлемых солей с основаниями, отличающийся тем, что альдегид общей формулы II СО где Rjj, R, п и В имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с реагентом Виттига общей формулы III (Rd)2P-CHYCOO M где Y имеет указанное значение; Rj - фенил; М - катион щелочного металла, в среде растворителя или разбавителя , таком как ароматический растворитель , простой эфир, или в смеси см
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТ У
gAY(()Rc
"о- .
Rb (сн ),сно
Rgy
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3596399/23-04 (22) 11 .05. 83 (31) 82 13702 (32) 12.05.82 (33) GB (46) 15. 12. 86. Бюл. № 46 (71) Империал Кемикал Индастриз, ПЛС (СВ) (72) Эндрю Джордж Брюстер и Родни
Колкетт (СВ) (53) 547.841.07(088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М.: Мир, 1973, т. II, с. 262. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
4"ФЕНИЛ-1,3-ДИОКСАН-ЦИС-5-ИЛАЛКЕНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ФОРМ, ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИEKIEMblX СОЛЕЙ С ОСНОВАНИЯМИ (57) Способ получения производных
4-фенил-1,3-диоксан-цис-5-илалкеновой кислоты общей формулы 1 где R — водород, С, -С -алкил, незамещенный или замещенйый 1-3 атомами галбгена, пентафторфенил, бенэил, нафтил, фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными иэ группы, содержащей галоген, С, -С -алкил, С, -Сб -алкоксигруппу, С,-С„ -алкилендиоксигруппу, трифторметил, циано-, нитро-, окси- С -С -алкилтио- или С -С -алка1 б 6 ноиламиногруппу или оксаполиметилен, содержащий от 2 до 4 атомов углерода;
„„SU „, 277893 А 3 (51)4 С 07 D 319 06 А 61 К 31 35 к б — водород, трифторметил или
С,-Сб-алкил при условии что когда оба Ка и Rb алкил, общее число их атомов углерода меньше или равно 8 или К и Rb вместе образуют полиметилен, содержащий от 2 до 7 атомов углерода;
R — оксигруппа С -С -алкоксис 1 6 ипи С -С -алкансульфонамидогруппа; п — целое число, равное 1 или 2;
А — этилен или винилен;
Y — полиметилен, содержащий от 2 до 5 атомов углерода;
 — бензольное кольцо, неэамещенное или замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из группы„ содержащей галоген, С„ -С -алкил, С, -С -алкоксигруппу, оксигруппу, трифторметил или нитрогруппу, или их оптически активных форм, или,. когда R — оксигруппа, их физиологически приемлемых солей с основаниями, отличающийся тем, что альдегид общей формулы II где Rä, R и и В имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с реагентом Виттига общей формулы III (Rg) P-CHYC00 M где Y имеет указанное значение;
Р.g — фенил;
M — катион щелочного металла, в среде растворителя или разбавителя, таком как ароматический растворитель, простой эфир, или в смеси
127 растворителей или разбавителей при температуре от -70 С до комнатной температуры и выделяют целевон продукт или соединение формулы
> где К вЂ” оксигруппа, переводят в соединение формулы 1, где
К с С„-С вЂ” алкансульфонамицо группа действием соответствующего С -С -ал! 6 кансульфонамида в присутствии дегидратирующего агента, и/или соединение формулы I, где A — винилен, переводят в соединение формулы 1, где А — этилен, гидрогенизацией в присутствии катализатора и в случае, когда необходимо получить оптически активную форму соединения формулы I„ используют оптически активное
7893
cc>eäèíeíè з или рзцемиче скую форму соединения формулы 1, гg- e R » — ок— сигруппа, подвергают взаимодействию с оптически активной формой органического основания с последующим отделением полученной диастереоизомерной смеси солей и выделениеM оптически активной формы соединения формулы 1 последующей обрабогкой ее кислотой или в случае, когда К вЂ” оксигруппа, переводят в соединение формулы 1, rpe К вЂ” С . -С вЂ” алкоксигрупна, этерификациеи соответ=твующей кислотой
9 или соединение формулы 1, где К оксигруппа, переводят в физиологически приемлемую соль действием основания.
Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных 4-фенил — 1,3-диоксан-цис-5-илалкеновой кислоты или их оптически активных форм, или их физиологически 5 приемлемых солей с основаниями. Эти соединения обладают способностью подавлять одно или более действий тромбоксана А2 (ТХА2) и являются ценными терапевтическими средствами.
Целью изобретения является выявления в ряду 4-замешенных 1,3-диоксан-5-илалкеновых кислот нового биологически активного свойства.
В следующих примерах операции выпаривания проводят на роторном испарителе в вакууме; манипуляции проводят при комнатной температуре (18о
26 С);. в хроматографических колонках используют приблизительно 50-70 г
Si0> на 1 г образца (кизельгель 60 фирмы Мерк, арт. 7734), процесс прослеживают методом тонкослойной хроматографии на пластинах фирмы Мерк (кизельгель 60 F..254, арт. 5715), флэш-хроматографию проводят на кизельгеле фирмы Мерк (арт. 9385); спектры ЯМГ определяют обычно при частоте 90 МГц в CDC1, испол.ьзуя тетраметилсилан (ТМС) в качестве
6 внутреннего стандарта, при этом ес— ди приведено единственное значение химического сдвига для мупьтиплета (м), это соответствует центральной точке сигнала, составляющего мультиплет; все конечные продукты выделяют в виде рацематов; ге соединения формулы 1, в которых A является виниленовым радикалом, могут содержать
3-5 вес.% стереоизомерной формы Е.
II р и м е р 1. (2,Z-Диметил-4-фенил-1,3-диоксан-ци=-5-ил) †ацетальде1ид.
2,0 г добавляют в аргоне при перемешивании и охлаждении льдом к раствору илида, приготовленного из бромида (4-карбоксибутил)трифенилфосфония (11,25 г) и димсилнатрия (5,4 г) в 150 мл сухого диметилсульфоксида и смесь перемешивают в течение ночи. При осторожном добавлении
200 мл воды с последующей эксòðàêöèей эфиром (3 раза по 150 мл) удаляют массу нейтрального материала; подкисляют водный сло" до рН 5-6 водной щавелевой кислотой. При последуюшей
="-кстракции эфиром, сушке сульфатом натрия и выпаривании получают неочищенный продукт в виде желтого масла.
При хроматографировании на колонке с злюированием смесью толуол:этил=..öåòàò:уксусная кислота (80:20:2 по с бъему) пол учают 5 (Z) — 7- (2, 2-пимет ип-4-фенил- 1, 3-диоксан — цис-5-ил) гептеновую кислоту в виде масла (1 8 r) которое затвердевает, давая вещество с т. пп, 76-78 С.
Спектр ЯМР, м.д.: 1,55 (6H, с ° ) 1
l, 326 (9Н, м ); 3 74, 3 (211,, м );
893 4 шивание. Раствор продувяют яргоном до обесцвечивания. Добавляют раствор
2,1 г трифенилфосфина в 40 мл дихлорметана и дают смеси нагреться до комнатной температуры. При выпаривании с последующей хроматографией на колонке при элюировании смесью хлороформ:этилацетат (19:1 по объему) получают 2,0 r (2,2-диметил-4-фенил1,3 — диоксан-цис-5 — ил)-ацетальдегида в виде белого твердого вещества, т ° пл. 67-69 С.
Спектр ЯМР, м.д.: 1,55 (6Н, с. );
203,1 (ÇH, м); 3744 (2Н, м);
52 (1Н, д, Т =2 ОГц); 7 3 (5Н, шир. с.).
Пример 2. Диазометан перегоняют в раствор 320 мг 5(Z)-7-(2,2диметил-4-фенил-1,3-диоксан-цис-5-ил) гептеновой кислоты в 10 мл сухого эфира при охлаждении льдом до тех пор, пока смесь не приобретет устойчивое желто-зеленое окрашивание.Добавляют раствор уксусной кислоты в эфире (10 об.7), пока не прекратится шипение. Смесь концентрируют,разбавляют 20мл тетрахлорметана,обеспечивают активированным костным углем при комнатной температуреи выпаривают,получая метиловый эфир 5(Z) 7-(2,2-диметил-4-фенип-l, 3-диоксан-цис-5-ил) гептеновой кислоты в виде бесцветного масла (300 мг).
Спектр ЯИР, м.д.: 1,5 (6Н, с.);
1,4-2,4 (9Н, м.); 3 65 (ÇH, с.); 3,74,3 (2Н, м.); 5,2 (ЗН, м.); 7,3 (5Н, с.); м/е 332 (молекулярный ион).
Пример 3, Осуществляют так же как пример 1, эа исключением того, что используют бромистый (4-карбоксипентил)трифенилфосфоний вместо бромистого (4-карбоксибутирил)трифенилфосфония и получают 2,2 г 6(Z)-8(2,2-диметил-4-фенил-1,3-диоксан-цис5-ил) октеновой кислоты в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР, м.д.: !,5 (6Н, с.);
1,2-3,5 (IIH, м.); 3,7-4,3 (2Н, м.);
7,3 (5H, м.); м/е 404 (И, триметилсилип) .
Пример 4. Действуют так же, как в примере 1, но исходя из (2,2диэтил-4-фенил-1,3-диоксан-цис-5-ип) ацетальдегида получают 5(Z)-7-(2,2диэтип-4-фенил-1,3-диоксан-цис-5-ип) гептеновую кислоту в виде бесцветного масла с выходом 45Х.
Спектр ЯИР, м.д.: 0,7-1,2 (6Н,м.);
l,З-2,6 (13H, м.); 3,7-4,3 (2Н, м.);
3 1277
5,1-5,5 (ЗН, м.); 7,3 (5H, шир.с.);
9,59 (1Н, с.).
Исходный материал получают следующим образом. Раствор IO r этилового эфира 2-аллил-3-оксо-3 -фенилпропионовой кислоты в 20 мл сухого тетрагидрофурана добавляют в течение 5 мин к суспензии 2 г литийалюминийгидрида в 130 мл тетрагидрофурана в аргоне при перемешивании при 2-78 С. Сме- 1О си дают нагреться до комнатной температуры, перемешивают 6 ч и затем обрабатывают 25 мл этилацетата и
100 мп насыщенного водного раствора хлористого аммония. В результате !5 фильтрации, экстракции водной фазы эфиром (три раза по 150 мл), высушивания эфирного слоя сульфатом натрия и выпаривания получают 10 г светло— коричневого масла. При хроматографи- 20 ровании на колонке и элюировании смесью хлороформ: этилацетат (9: 1 по объему) получают 5,4 г 2-аллил-1-фенил-1,3-пропандиола в виде бесцветного масла. 25
Спектр ЯМР: 1,6-2,2 (ÇH, м.); 3,0 (1Н, с.); 7,3 (5H, шир.с.).
Раствор 5,4 г 2 — аллил-l-фенил-1,3пропандиола в 2,2-диметоксипропане (250 мл) обрабатывают пара-толуол- 30 сульфокислотой (25 мг) и оставляют на ночь при комнатной температуре.
При добавлении 5 капель триэтиламина с последующим выпариванием получают коричневое масло, которое после флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (30 г на 1 г образца) и элюирования смесью толуол:гексан (1:1 по объему) дает 2,1 г (4,5-цис)5-аллил-2,2-диметил-4-фенил-1,3-ди- 40 оксана в виде бесцветного масла,которое затвердевает, давая вещество с т.пл. 41-43 С и спектром SIMP: 1,55 (6Н, с.); 1,2-1,6 (ЗН, м.); 3,8-4,2 (2Н, м.); 4,8-5,9 (ÇH, м.); 5,2 (IH, 45 д., - 2,7 Гц); 7,3 (5Н, шир.с.) и (4,5-транс)-5-аллил-2,2-диметил.-4-фенил-l,З-диоксан в виде бесцветного масла (I 8 r) которое затвердевает давая вещество с т.пл. 31-34 С и спектром ЯМР, м.д.: 1,4 (ÇH, с.);
1,5 (ЗН, с.); 1,3-2,2 (ÇH, м.); 3,54,0 (2Н, м.); 4,5 (1Н, д., Д = 10 Гц), 4,7-5„8 (3H, м.); 7,3 (5Н, шир.с.)..
Через раствор 2,1 г (4,5-цис)-5- 55 яллил-2,2-диметил-4-4eнил-l,З-диоксаня в 200 мл хлористого метилена при -78 С пропускявт озон, пока не образуется постоянно голубое окра5 1277
5, 1-5,5 (ÇH,м. ); 7, 3 (5H, шир. с. ); м/е 347 (И + Н) и 317 iM — этил).
Исходный материал бып получен следующим образом.
Раствор 20 г (4,5-цис)-5-аллил-2,2диметил-4-фенил-1,3-диоксана в 400 мл тетрагидрофурана обрабатывают раствором хлористоводородной кислоты (2M, 10 мл) в 100 мл воды и образовавшийся раствор нагревают с обратным холодильником до кипения в течение 3 ч.
Смесь выпаривают. Полученное коричневое масло растворяют в этилацетате (200 мл). Этот раствор промывают водой (3 раза по 100 мл), сушат сульфатом натрия и выпаривают, получая 17 г неочищенного эритро-2-аллил-1-фенил1,3.-пропандиола в виде бесцветного масла, которое используют без дальнейшей очистки.
Раствор неочищенного эритро-2-аллил-I-фенил-1,3 — пропандиола (17 г) в 200 мл толуола, содержащий 10 r
3-пентанона и 50 мг паратолуолсульфокислоты, кипятят с обратным холодильником 4 ч, используя ловушку Дина и
Старка для удаления воды. Реакционную смесь разбавляют 100 мл толуола, промывают 2М водным раствором гидроокиси натрия (50 мл) и затем водой (100 мл), сушат сульфатом натрия и .выпаривают, получая коричневое масло, которое при хроматографировании на колонке и элюировании толуолом дает 5,8 г (4,5-цис)-5-аллил-2,2-диэтил-4-фенил-2,3-диоксана в виде бесцветного масла.
Спектр ЯИР, м.д.: 0,7-1,2 (6Н, . м); 1,4-2,6 (7Н, м) s 3,7-4,3 (2Н,<);
4,7-5,9 (ÇH, м); 5,2 (!Н, д, J
ЗГц); 7,3 (SH, м).
Через раствор 5,8 г (4,5-цис)-5аллил-2,2-диэтил-4-фенил-1,3-диоксана в 600 мл дихлорметана при -78"С пропускают озон до тех пор, пока Йе образуется постоянное голубое окрашивание раствора. Раствор продувают аргоном до обесцвечивания. Затем добавляют раствор 7,5 г трифенилфосфина в 150 мл дихлорметана и смесь пео ремешивают при -20 С в течение ночи и в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь выпаривают и остаток очищают хроматографиров анием на колонке, элюируя смесью хлороформа и этилацетата (19: I по объему), получая 4,3 г (2,2-диэтил-4-фенил-l,3-диоксан-цис-5-ил)-ацетальдегида в виде бесцветного масла. Спектр ЯМР, 893 6 м.д. . 0,7-1,2 (6H„M); 1,6-3 0 (7Н, м); 3,6-4,4, 5,2 i 1Н, д, .I = 2,4 Гц);
7,3 (5H, шир. с); 9,5 (IH, с).
II р и м е р, Таким же образом, как в примере 1, но исходя из (2,2диметил-4-(2-метилфенил-1,3-диоксанцис — 5-ил)ацетальдегида, получают
5(Z) — 7-2,2-диметил-4-(2-метилфенилl,3-диоксан-цис-5-ил)гептеновую кис0 лоту в виде белого твердого вещества (0,69 r) т.пл. 72-75 С. Спектр ЯМР:
1,55 (6Н, с); 2,3 (ЗН, с); 1,3-2,7 (9Н, м); 3,7-4,3,2Н, м); 5,0 — 5,6 (3H, м); 7,1-7,6 (4H, м); м/е 333
15 (молекулярный ион + Н).
Исходный материал получают в виде масла, используя методику, аналогичную описанной в примере 1. Спектр
ЯМР,м.д:1,5 (ÇH,с); 1,6 (ÇH,с); 1,820 2,9 (ÇH, м); 2,4 (ÇH, с); 3,6-4,2 (2H, м); 4,,9 (IH, д, J = 9 Гц); 7,1—
7,6 (4Н, м); 9,45 (IE, с). Исходят из этилового эфира 2-аллил-3 †(2метилфенил)-3-оксопропионовой кислоты, которую получают в виде масла.
Выделяют следу:-ощие промежуточные вещества, аналогичные веществам примера 1: а) 2-аллил-1(2-метилфенил) — 1,330 пропандиол в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР, м.д.: 1,6-2,6 (ÇH, м);
2,3 (ÇH, с); 3,7 (2Н; д); 4,8-6,0 (4Н, м); 7,0 — 7,7 (4Н, r;); б) (4,5-цис)-5-аллил-2,2-диметил4-(2-метилфенил) — 1,3-диоксан с элюированием смесью хлороформ:этилацетат (19:1 по объему) 200 мг (4-фенил1,3 — диоксан — цис-5-ил)ацетальдегида в виде бесцветного масла. Спектр ЯИР, 40 м.д.: 2,1-3,2 (ЗН, м); 4,1 (2Н, м);
4,9-5,4 (ЗН, м); 7,3 (5H, шир. с);
9 6 (IH, шир. с ).
Пример 6. Раствор 500 мг 3(2,2-диметил-4-фенил-l,3-диоксан-цис45 5-ил)пропиональдегида в 5 мл сухого диметилсульфоксида добавляют в атмосфере аргона при охлаждении льдом к перемешиваемому раствору илида, приготовленного из 2,4 г бромистого
50 (4-карбоксипропил)трифенилфосфония и
1,2 г дисила натрия в 20 мл сухого диметилсульфоксида. Смесь перемешивают 18 ч. Добавляют 50 мл воды и водную смесь экстрагируют эфиром (3 ра55 за по 50 мп), чтобы удалить массу нейтрального материала. Водный слои подкисляют до рН 5-6 (2М соляная кислота) и экстрагируют эфиром (4 раза по 50 мл). Объединенные экстракты
1277893 сушат сульфатом натрия и выпаривают.
Остаточное желтое масло очищают на хроматографической колонке, элюируя смесью толуол:этилацетат:уксусная кислота (80:20:2 по объему) и попу5 чают 300 мг 4 (Z) — 7- (2, 2-диметил-4фенил- l, 3-диоксан-цис — 5 — ил) гептено— вой кислоты в виде масла. Спектр ЯМР, м.д.: 1,5 (6Н, с); 1,3 — 2,6 (!Н, м);
3,7-4,3 (2Н, м); 4,9-5,4 (ЗН, м);
7,3 (5Н, шир.с.); м/е 191, 107 и 91.
Исходный материал получают следу— ющим образом.
Раствор борана добавляют к перемешиваемому охлаждаемому раствору (4,5- !5 цис)-5-аллил-2,2-диметил-4-фенил-1,3 диоксана (2,32 r) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) в атмосфере аргона.
Перемешивание продолжают 30 мин и смесь последовательно обрабатывают 20 водным раствором гидроокиси натрия (20 мл) и ЗОЕ-ным раствором перекиси водорода (5 мл). Еще через 30 мин добавляют 100 мл насыщенного солевого раствора и смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза по 70 мл). Экстракты сушат сульфатом натрия и выпаривают, получая 2,6 г 3-(2,2-диметил4-фенил-1,3-диоксан-цис-5-ил)-l-пропанола (Б) в виде бесцветного масла, 30 которое используют без дальнейшей очистки. Суспензию хлорхромата пиридиния (1,62 r) в 25 мл дихлорметана обрабатывают раствором Б (1,25 r) в
10 мл дихлорметана. Смесь перемешивают 40 мин. Затем добавляют 100 мл эфира и раствор выливают через короткую колонку, содержащую активированный силикат магния (25 г, 60-100 меш.)
Колонку тщательно элюируют эфиром и 40 элюат выпаривают. Остаточное масло очищают на хроматографической колонке, элюируют смесью хлороформ:этилацетат (9:! по объему), получая 3— (2,2-диметил-4-фенил — 1,3-диоксан-цис- 45
5-ил)-пропиональдегида в виде бесцветного масла (550 мг). Спектр ЯМР, м.д.: 1,55 (6Н, с); 1,2-2,3 (5H, м);
3,7-4,3 (2Н, м); 5,2 (IH, шир.с);
7.3 (5H,шир.с); 9,55 (1Н,с).
Пример ы 7-19. Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, но исходя из соответствующего альдегида формулы II (п=l) и илида из (4-карбоксибутил)трифенилфосфонийбромида, получают соединения формулы IB (R -К -метил), представленные в табл. !.
Необходимые 1I(ходные альде гиды формулы I I (R — R !,-ìåòèë, и=1) получают с выходами 56-957 из соответствующих производных формулы IV (R а
k - метил) так же, как описано в примере 1, исходя из соответствующего этилового эфира 2-аллил-3-(замещенный фенил)-3-оксопропионовой кислоты (см. табл. 1).
Эти альдегиды имеют свойства, приведенные в табл. 2.
Выделяют промежуточные (4,5-цис)—
5-аллил-2,2 — диметил-4-фенил-1,3-диоксаны (любой изомерный (4,5-транс)—
5-аллйл — 2,2 — диметил-4-фенил-1,3-диоксан удаляют хроматографически), которые представлены в табл. 3.
Производные 5-аллил-1,3-диоксана получают циклизацией эритро-формы соответствующего 2-аллил-!†(замещенный фенил) — 1,3-пропандиола в присутствии
2,2-диметоксипропана по аналогии с методикой примера l. Необходимые эритро-диолы получают вместе с соответствующими трео — диолами в виде масел, посредством восстановления литийалюминийгидридом или литийборгидридом этилового эфира 2-аллил-3-(замещенный фенил)-3-оксопропионовой кислоты и используют их без очистки и определения показателей.
Эритро-диол может быть получен практически без примеси трео-изомера посредством двухстадийного восстановления, первоначально с использованием боргидрида цинка, затем с использованием литийалюминийгидрида. Последняя методика проиллюстрирована на примере получения эритро-2-аллил1-(2,6-дифторфенил)-1,3-пропандиола.
Добавляют раствор 1,7 r безводного хлористого цинка в 20 мл безводного эфира к перемешиваемой суспензии 1,1 r боргидрида натрия в 40 мп безводного эфира, смесь перемешивают 18 ч. Твердое вещество удаляют путем фильтрации. Затем добавляют к
Аильтрату, охлажденному до 0 С, в течение 5 мин раствор !,4 г этилового эфира 2-аллил-3-(2,6-дифторфенил)-3оксопропионовой кислоты в 10 мл безводного эфира. После этого смесь перемешивают 45 мин при 0 С. Затем добавляют 2М соляную кислоту, пока не прекратится выделение газа. Органи— ческую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат сульфатом магния и выпаривают. Получают
l,3 r масла, которое очищаю методом
9 127789 флэш-хроматографии на колонке с 40 r силикагеля, используя в качестве элюента раствор этилацетата (15 об.i) в петролейном эфире (т. кип. 60-80 С) .
Получают 40 мг этилового эфира эритро-2-аллил-З-(2,6-дифторфенил)-3-оксипропионовой кислоты (А) в виде масла.
Спектр ЯМР, м.д.: 1,02 (ЗН, т);
2,58 (ЗН, м); 3,12 (1Н, м); 3.,90 (2Н, 10 к); 5 13 (3H, м); 5 83 (111, м); 6,83 (2Н, м); 7,24 (1Н, м).
2,. Раствор сложного эфира А (340 мг) в 10 мл безводного эфира добавляют в атмосфере азота в течение 15
3 мин к перемешиваемой суспензии
120 мг литийалюминийгидрида в 30 мл безводного эфира при 0 С. Смесь нагревают с обратным холодильником
30 мин и охлаждают ледяной водой. За- 20 тем добавляют 2 мл этилацетата в
10 мл безводного эфира и затем 25 мл . насыщенного раствора хлористого аммония. Полученную смесь разделяют фильтрацией. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли,cóшат сульфатом магния и выпаривают, получая эритро-2-аллил-l-(2,6-дифторфенил)-1,3-пропандиол в виде масла (252 мг). Спектр ЯМР, м.д.. 2,30 (5H, 30 м); 3,60 (2Н, д); 5,18 (ЗН, м); 5,9 (1Н, м); 6,95 (2Н, м); 7,30 (1Н, м).
Методика с литийборгидридом иллюстрируется получением 2-аллил-1— (2-этилфенил) — 1,3-пропандиола. 35
Раствор 2-аллил-3-оксопропионата (7, 3 г) в сухом тетрагидрофуране (ТГФ, 40 мл) добавляют в течение
10 мин к перемешиваемой суспензии боргидрида лития (1,32 г) в 40 мл 40 сухого тетрагидрофурана при 0 С в атмосфере азота. Затем смесь перемеши— вают при комнатной температуре 18 ч, охлаждают до 0-5 C и добавляют 40 мл воды. Водную смесь подкисляют до рН 45 2 (концентрированной соляной кислотой) и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 120 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, высушивают сульфатом маг- 50 ния и выпаривают. Остаточное масло (6,1 r) очищают хроматографически на
180 г силикагеля, используя смесь 3:7 (по объему) этипацетата и петролейного эфира (т.кип. 60-80 С), и попуча- 55 ют 2-аллил-1--(2-этилфенил)-пропанl,З"диол (содержит эритро- и треоформы приблизительно в соотношении
4:1) в виде масла (4 г), Спектр ЯМР, 1 10 м.д.: 1,19 (ЗН, м); 2,04 (5Н, м);
2,59 (2Н, м); 3,76 (2Н, м);; 5,02 (ЗН, и); 5,67 (1Н, м); 7,17 (ЗН, и); 7,47 (1Н, м).
Исходный этиловый эфир 2-аллил-3(замещенный фенил)-3-оксопропионовой кислоты формулы I (R -этил) получают в виде масла путем аллирования сосоответствующего 3-(замещенный фенил) — 3-оксопропионата с использованием общей методики Марвела и Хагера.
Примерами сложных эфиров формулы V, полученных таким образом, являются те, в которых бензольное кольцо В представляет собой 2-хлор, Ç-хлор, З-фтор, 2-метокси, 2-иэопроцил, 2трифторметил, 3-трифторметил и 4-метилфенил.. Необходимые исходные 3-оксопропионаты получают, используя одну из следующих методик.
А. Взаимодействие соответственно замещенного хлористого бензоила с трет-бутилэтиловым эфиром малоновой кислоты и этилатом магния дает соответствующий трет-бутил-этиловый эфир малоновой кислоты, 2-замещенной бензоипом, который затем подвергают гидролизу при 100 С в вакууме в присутствии пара-толуолсульфокислоты (например, те оксопропионаты, в которых бензольное кольцо В представляет собой 2-хлор, 2-метокси, 2-изогропил и
2-трифторметилфенил).
Б. Взаимодействие соответственно замещенного хлори"того бензоила с дилитиевой солью моноэтилмалоната (получен из двух молярных эквивалентов бутиллития в гексане при -700С) при — 65 С, с последующим подкислением с сопутствующим декарбоксилированием при комнатной температуре (например, те 3-оксопропионаты„ в которых бензольное кольцо В является
З-фтор, З-хлор, 3--трифторметил и 4метилфенильной группой).
Исходные 2-аллил-3-(замещенный фенил) 3 Оксопропионаты формулb; V (К этил) могут быть получены из третбутил-этилмалонового эфира. лоос : В3
1. К перемешиваемому раствору
37,6 г трет-бутил-этилового эфира мачоновой кислоты в 100 мл сухого диметилформамидз добавляют 28 г карбона! 1та калия. Спустя 1 ч добавляют 34 мл бромистого аллила. Смесь нагревают при 70 С в течение 66 ч, охлаждают до комнатной температуры и разбавля— ют водой (900 мл). Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза по
200 мл). Экстракты . сушат сульфатом магния и выпаривают. Полученное масло очищают на колонке методом флэшхроматографии, элюируя смесью (1:15 10 по объему) этилацетата и петролейного эфира (т.кип. 60-80 С), и получают трет-бутил-этиловый эфир 2-аллилмалоновой кислоты в виде бесцветного масла (15,6 г), т.пл. 70-72 С/ !5
0,2 мм рт.ст. Спектр ЯМР, м.д.: 1,21 (ЗН, т); 1,42 (9Н, с); 2,66 (2Н, м);
3,28 (IН, м); 4,16 (2Н, к); 5,06 (2Н, м); 5,76 (IH, м).
2. Гидрид натрия (2,8 г, 50 вес.7 20 дисперсия в минеральном масле) добавляют в течение 15 мин к охлаждаемому льдом раствору трет-бутил-этилового эфира 2-аллилмалоновой кислоты (13,4 г) в 120 мл сухого диме- 25 тилформамида в атмосфере азота. Смесь перемешивают при комнатной температуре 45 мин и охлаждают до 0 С. Добавляют за 2 мин 10,1 r 2-этил-бензоилхлорида, смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч. Диметилформамид выпаривают, остаток встряхивают со 100 мл воды и с 200 мл этилацетата. Отделяют фазу этилацетата, промывают насыщенным раствором соли, высушивают сульфатом магния и выпаривают. Полученное масло (21,8 r) очищают на колонке с 650 г силикагеля методом флэш-хроматографии, используя толуол в качестве элюента, и получают трет-бутиловый-этиловый эфир 2-аллил-2-(2-этилбензоил) малоновой кислоты (14,3 r) в виде масла.
Спектр Я1Р, м.д.: 1,25 (15H, м); 2,7 (2Н, к); 2,9 (2Н, д); 4,12 (2Н, к); 45
5,31 (2Н, м); 6,05 (IН, м); 7,35 (4Н, м).
3. Смесь 14,3 г трет-бутилового зоил) малоновой кислоты, 4 мл уксусного ангидрида и 100 мг пара-толуолсульфокислоты в 200 мл уксусной кисо лоты нагревают при 140 С в атмосфере азота 75 мин и затем выпаривают. Оссыщенного раствора бикарбоната натрия и 100 мл этилацетата. Органическую фазу сушат сульфатом магния и выпаривают. Полученное масло (9,3 г) 77893 7
Очищаю г Методом флэш хрома1 o I рафии и,! колонке (280 г), используя толуол н качестве элюента, и получают 7,4 г этилового эфира 2-аллил-3-(2-этилфенил)-3-оксопропионовой кислоты в виде светло-желтого масла. Спектр ЯМР, м.д.: 1,!9 (6Н, м); 2,74 (4Н, м);
4,!5 (ЗН, м); 5 05 (2Н, м); 5,79 (IH, м); 7,30 (ÇH, м); 7,61 (1Н,м).
Кроме того, аналогичные методики применяют для приготовления этилового эфира 2-аллил-З-(2,6-дифторфенил)—
3-оксопропионовой кислоты, полученно— го в виде масла — спектр ЯМР, м.д.: !,2 (ÇH, т); 2,70 (2Н, м); 4,17 (ÇH, м); 4,92 (2Н, м); 5,73 (IН, м); 6,95 (2Н, м); 7,26 (IН, м) и этилового эфира 2-аллил-3-(2-фторфенил)-3-оксопропионовой кислоты, полученного в виде масла — спектр SIMP, м.д.: 1.,23 (ЗН, т); 2,67 (2Н, м); 4,20 (ÇH, м);
5,04 (2Н, м); 5,83 (IН, м); 7,09 (2Н, м); 7,37 (IH, м); 7,73 (!Н, м).
Ниже приведены спектры ЯМР для других представителей 2-аллил-3 — оксо— пропионатов формулы V (R — этил), полученных в виде масел непосредственным натрийэтоксилатным аллированием соответствующего этилового
30 эфира (3-замещенный фенил)-3-оксопропионовой кислоты: этиловый эфир 2-аллил-3-(2-трифеторметилфенил)-3-оксопропионовой кислоты — спектр ЯМР, м.д.: 1,21 (3H, м); 2,75 (2Н, м); 4,14 (ÇH, м);
5,04 (2Н, м); 5,90 (IH, м); 7,59 (4Н, м); этиловый эфир 2-аллил-3-(2-хлорфенил)-3-оксопропионовой кислоты— д0 спектр ЯМР, м.д.: 1,20 (ЗН, м); 2,7! (2Н, м); 4,18 (ÇH, м);. 4,93 (2Н, м);
5,73 (IH, м); 7,34 (4Н, м); этиловый эфир 2-аллил-3-(2-метоксифенил)-3-оксопропионовой кислоI ты, спектр ЯМР, м.д.: 1, 17 (ÇH, м);
2,69 (2Н, м); 4,10 (6Н, м); 5,00 (2Н, и); 5 81 (1Н, м); 6 95 (2Н, м);
7,38 (1Н, м); 7,51 (IH, м). этилового эфира 2-аллил-2-(2-этилбен- Пример 20. Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, получают 5(Z) 7- f(2,4,5-цис)2-метил-4-фенил-l,3-диоксан-5-ил гептеновую кислоту, выход 55 "., твердое вещество с т.пл. 31-32 С. Спектр таток встряхивают со смесью 100 мл íà- 55 ЯМР, м.д.: 1,0-2,4 (12H, м); 3,7-4,3 (2Н, м); 4,7-5,0 (2Н, м); 5,1-5,5 (2Н, м); 7,1-7,5 (5H, м). Получают исходя из ((2,4,5-цис)-2-метил-4-фенил-I,З-диоксан-5-ил1ацетальдегида
j 377893 !
13
25 и иснользуя трет-бутилат калия и тетрагидрофуран вместо димсил натрия и диметилсульфоксида, Пример 21. По той же методике получают 5(z) 7-(2,2-дипропил-4фенил-1,3-диоксан — цис-5-ил) †гептеновую кислоту, выход 60% в виде масла.
Спектр ЯМР, м.д.: 0,8-2,8 (2311, м);
3,6-4,3 (2Н, м); 5,0-5,6 (ÇH, м);
7,1-7,6 (5H, м); 9,3 (IН,,шир.с). 10
Получают исходя из (2,2-дипропил-4фенил-1,3-диоксан-цис-5-ил)ацетальдегида, Исходный альдегид для примера 21 получают в вице масла — спектр ЯМР, !5 м.д.: 1,45 (ÇH, д, J = 5,0 Гц); 2,13,1 (ЗН, м); 4,05 (2H, с); 4,7-5,1 (2Н, м); 7,1-7,5 (5H, м); 9,55 (IH„ с) — с выходом 89% путем окисления
2,4,5-цис-5-аллил-2-метил-4-фенил- 20
1,3-диоксана, которь>й, в свою очередь, получают в виде-масла — спектр
ЯМР, м.д. . 1,45 (ЗП, д, J = 5,0 Гц);
1,5-2,6 (ЗН, м); 3,7-4,3 (2Н, м);
4,8-5,1 (4Н, м); 5,3-5,8 (IН, м);
7,1-7,5 (5Н, м) — с выходом 79% путем циклизации эритроформы 2-аллил1-фенил-1,3-пропандиола с ацетальдегидом, применяя методики, аналогичные описанным в примере !. 30
Исходный ацетальдегид для примера 22 получают в виде масла с выходом 95% путем окисления (4,5-цис)5-аллил-2,2-дипропил-4-фенил-1,3-диоксана, применяя методику, аналогич- 35 ную описанной в примере 4. Послецний диоксан, в свою очередь, получают в виде масла. Спектр ЯМР„ м.д.:
0,7-2,7 (17H, м); 3,7-4,2 (2Н, м);
4,7-5,8 (4Н, м); 7,0-7,4 (5H, м)., 40
Выход 42%. Получают посредством взаимодействия эритро — 2-аллил-I-фенил1,3-пропандиола с З-пентаноном, применяя методику, аналогичную описанной в примере 4. 45
Пример 2? . Используя методику, аналогичную описанной в примере 4, получают 5(Z)-7-(2,2-диэтил-4(2-фторфенил) — 1,3-диоксан-цис-5-ил! гептеновую кислоту с в >ходом 54>% в 50 виде масла, исходя из (2,2-диэтил †4(2-фторфенил) — 1,3-диоксан — цис-5 †ил )ацетальдегида. Спектр ЯМР, м.д.: 0,71,2 (6Н, м); 1,3-2,6 (IÇH, м); 3,74,3 (2Н, м); 5,1-5,5 (ÇH, м); 7,1! 55 (ЗН, м); 7,52 (IН, м) . Сам ал ьдегиз получают с 64%-ным выходом в вице масла >веласа поглощения в ИК вЂ” спектре 1720 см посредством окисления (4,5-цис)-5>-аллил-?,2-диэтил- >- !2фторфенил! — 1.,3-диоксана. 11оследнее соединение дает значительные сигналы в спектре ЯМI при 7,!5 (311, M) и 7,58 (IН, м), и е> о получают с выходом
23% из эритро-2-аллил-1 †(2-фторфенил)1,3 — пропандиола, применяя методику, аналогичнук>, той, которая описана для соответствующего исходного материала в примере 4, но исходя из (4,5-цис)5-аллил-2,2-диэтил-4-(2 — фторфенил)—
1,З-диоксана.
Пример 2 !. Согласно способу, аналогичному описанному в примере l, но исходя из 2,2-бистрифторметил-4-фенил — 1,3-диоксан-цис-5-ил-ацетальдегида, получают 5(z) — 7-(2,2-бистрифторметил-4-фенил-l,З-диоксан-цис5-ил)гептеновую кислоту в виде бесцветного масла с выходом 65%.. Спектр
ЯМР, м.д.: 1,3-2,6 (9Н, м); 4,0-4,5 (2Н, м); 4,9-5,6 (ЗН, м); 7,1-7,5 (5Н, м); м/е 426 (М ). !
Исходный продукт получают следующим способом.
А. Раствор 15,8 г п-толуолсульфонилхлорида в 50 мл хлористого метилена добавляют при перемешивании в течение 2 ч к раствору 15,4 г неочищенного эритро-2-аллил-!-фенил-l,З-пропандиола в 150 мл хлористого метилена, содержащего 12,0 мл триэтиламина, температура которого поддерживается
0 около 4 С. Реакционную смесь перемешивают при 4 С еще в течение ч, затем перемешивают при комнатной температуре 64 ч, после чего разбавляют
500 мл эфира. Получаемую при этом смесь последовательно промывают водой (100 мл)., 5% (вес/объем) раствора кислого карбоната натрия (100 мл), водой (2 порции по 100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), после чего сушат над сульфатом магния и концентрируют, получа>т в результате масло, которое подвергают хроматографированию на колонке (элюент
10 об.% этилацетат/гексан), и получают 3-(эритро-2-аллил-l-фенил-1,3-пропандиол)-и-толуолсульфонат (сложный эфир) (Х) в виде бесцветного масла с выходом 69%. Спектр ЯМР, м.д.: 1,82,3 (4Н, м); 2,4 (ЗН, с); 3,7-4,2 (2Н, м); 4,/-5,0 (ЗН, м); 5,35-5,8 (IН, м); 7,2-7,4 (7Н, м); 7,75 (2H, д„ I = 8 Гц).
15 12778
Б. 3,46 г раствора сложного эфира (Х) в 10 мл сухого эфира, содержащего 5 мг безводной и-толуолсульфоновой кислоты, добавляют при перемешивании в течение 10 мин к раствору гексафторацетона, полученному из
3,0 мл сесквигидрата при -70 С. Реакционную смесь перемешивают 2,5 ч при
-70 С, после чего дают температуре подняться до комнатной и перемешива- 10 ют еще в течение 16 ч. Растворитель отгоняют и остающееся масло растворяют в 50 мл безводного эфира, после чего добавляют по частям 0,36 r гидрида натрия. Реакционную смесь пере- 15 мешивают при нагревании с обратным холодильником 1 ч, охлаждают и обрабатьвают 2 мл этанола и 50 мл эфира °
Полученную смесь промьвают водой (4 порции по 15 мл), сушат над сульфа- 20 том магния и отгоняют растворитель.
После хроматографирования на колонке
Полученного при разгонке масла (элюент — 1,5 об.7 этилацетат/гексан) получают 4,5-цис-5-аллил-2,2-бис(трифторметил)-4-фенил — 1,3-диоксан (V ) в виде кристаллического твердого вещества (выход 61%), т.пл. 34-35 С.
Спектр ЯМР, м.д.: !,6-2,5 (ЭН, м);
4,1-4,5 (2Н, м); 4,8-5,7 (4Н, м); 30
7,1-7,4 (5H, м); м/е 340 (M+).
В, Озон пропускают через раствор диоксана (V ) (1,70 r) в IOO мл этилQ ацетата при -78 С до появления устойчивой голубой окраски. Затем указанный раствор продувают аргоном до исчезновения окраски. Добавляют раствор 1,97 г трифенилфосфина н 20 мл этилацетата и перемешивают при 78 С в течение 1 ч, после чего перемеши- 40 вают при 4 С в течение ночи. Полученную смесь разгоняют и остаток подвергают очистке хроматографированием на колонке, используя в качестве элюента смесь 10 об.7. этилацетат/гек- 45 сан, получая в результате 2,2-бис(трифторметил)-4-фенил-1,3-диоксанцис-5-илацетальдегид в виде кристаллического твердого вещества, имеющего т.пл. 52,5-53,5 С, с выходом 937. 50
Спектр ЯМР, м.д.: 2,15-3,1 (ЭН, м);
4,0-4,7 (2Н, м); 5,55 (IH, шир.с);
7,15-7,55 (5Н, м); 9,55 (IН, с); м/е
342 (М ) .
Пример ы 24-25. 55
Аналогично способу, описанному в примере 24, получают 5(Z)-7-(2,4,5ци с- 2-т рифт о рме т ил — 4-фенил- I, 3-д иоксан-5-ил) гептеновую кислоту (при93 16 мер 24) в виде кристаллического твердого вещества, имеющего т.пл. 87,588,5 С с выходом 767. Спектр ЯИР, м.д.: 1,2-2,7 (9Н, м); 3,8-4,3 (2Н, м); 4,95-5,6 (4Н, м); 7,1-7,4 (SH, м); 9,25 (!Н, шир.с); м/е 357 (M -Н).
Получают также 5(Z)-7-(2,4-транс4,5-цис-2-трифторметил-4-фенил-1,3диоксан-5-ил)гептеновую кислоту (пример 25) в виде кристаллического тнердого вещества, имеющего т.пл. 6264 С, с выходом 96Х. Спектр ЯМР, м.д.:
1,5-2,6 (9Н, м); 3,85-4,5 (2Н, м);
5,05-5,6 (4Н, м); 7,1-7,5 (5H, м);
9,85 (IН, шир.с); м/е 358 (М ).
При этом получают следующие промежуточные продукты:
2,4,5-цис-2-трифторметил-4-фенил1,3-диоксан-5-илацетальдегид в виде масла с выходом 967. Спектр ЯИР,м.д..
2,15-3,2 (ЭН, м); 4,0-4,2 (2Н, м);
5,0-5,2 (2Н, м); 7,15-7,5 (5H, м);
9,6 (IH, с); м/е 274 (М );
2,4-транс-4,5-цис-2-трифторметил 4-фенил-1,3-диоксан-5-алацетальдегид н виде кристаллического твердого вещества, имеющего т.пл. 62-63 С, с выходом 927. Спектр ЯИР, м.д.: 2,2-3,05 (ЭН, м); 3,8-4,65 (2Н, м); 5,1-5,55 (2Н, м); 7, 15-7,5 (5H, м); 9,6 (IН, с).
Указанные альдегиды получают в результате окисления соответствующих
5-аллил-1,3-диоксанов согласно способу, описанному в примере 24.. Указанные диоксаны получают вместе при замене гексафторацетона на трифторацетальдегид в способе (б) согласно примеру 23,с последующим хроматографическим разделением на двуокиси кремния с использованием в качестве элюента 2 об.Х смесь этилацетат/гексен. В результате описанной обработки получают после выделения 2,4,5цис-5-аллил-2-трифторметил-4-фенил1,3-диоксан с -ныходом 49Х в виде кристаллического твердого вещества, о имеющего т.пл. 60-61 С. — спектр ЯИР, м.д.: 1,6-1,95 (2Н, м); 2,1 2,6 (IH, м); 3,9-4,4 (2Н, м); 4,8-5, 15 (4Н, и); 5,3-5,8 (IН, м); 7,2-7,4 (5Н,м); м/е 272 (M ) и 2,4-транс-4,5-цис-5аллил-2-трифторметил-4-фенил-I,Э— диоксан с выходом 15Х н виде кристаллического твердого вещестна, имеющего т.пл. 78-79 С. Спектр ЯИР,м.д.:
1,65-2,45 (ЭН, м); 3,9-4,5 (2Н, м);
4,8-5,8 (5H, м); м/е 272 (М ).! 2778
17
Пример 26.
Pаствор, содержащий этилат натрия (из расчета на 0,095 г металлического натрия) в 20 мл этанола, обрабатыва— ют раствором 0,12 г 5(7.) — 7-(2,2-ди метил-4-фенил-1,3-диоксан-цис-5-ил) гептановой кислоты в 20 мл этанола, после чего реакционную смесь перемешивают 2 ч. Растворитель отгов.яют, получая белый порошок, который крис- 10 таллизуют из смеси дихлорметана и гексана, получая в результате натриевую соль 5(Z) 7-(2,2-диметил-4-фенил-1,3-диоксан-цис-5-ил)гептеновой кислоты в виде белых кристаллов, име- 15 о „ ющих т.пл. 160 — 169 С (с разложением) .
Результаты микроанализа:
Найдено, %: С 66,1; H 7,5.
СНО Na+ 1/4 Н0
Рассчйтано, %: С 66,2; Н 7,4. 20
Пример ы 27-33. Раствор, содержащий 318 мг 5(Z) 7-(2,2-диметил4-фенил-1,3-диоксан-цис-5-ил)гептеновой кислоты, 122 мг 4-диметиламинопиридина и 95 мг метансульфонамида в 25
20 мл сухого дихлорметана, обрабатывают раствором 206 мг дициклогексилкарбодиимида в 2 мл дихлорметана.
Полученную смесь перемешивают в течение ночи, фильтруют и отгоняют раст- 36 воритель из фильтрата. Остающееся при этом масло распределяют между насыщенным водным раствором карбоната натрия (50 мл) и эфиром (50 мл), водную фазу промывают двумя дополнитель- 35 ными порциями эфира по 25 мл. Водную фазу подкисляют посредством 2М соляной кислоты и экстрагируют 3 порциями по 25 мл этилацетата. Объединенные экстракты промывают насыщенным 40 соленым раствором„ сушат над c:óJ-.üôàтом магния и отгоняют растворитель, получая масло, которое подвергают очистке методом хроматографирования на колонке, используя для элюирова- 45 ния смесь толуол:этилацетат .уксусная кислота (80:20:2 по объему), получая в результате N-метансульфонил-5(Z)
7-(2,2-диметил-4-фенил-1,3-диоксан-. цис-5-чл)гептенамид в виде бесцвет-. 50 ного масла (IOO wr). Спектр ЯМР, м.д.: 1,2-2,5 (8Н., м); !,55 (6Н, с);
3,25 (ЗН, с), 3,7-4,3 (211, м); 5,1—
5,5 (ЗН, м); 7,1-7,4 (5H„ шир.с):, 8,4 (IН, шир. с).
Используя аналогичный способ,мож1 но получить следующие ЕЕ-алкансульфонилгептенамиды, исходя из соответст93 !8 вующих гептеновых кислот общей формулы (lб):
N-метансульфонил-5(Z) — 7-(4-фенил1,3 — диоксан-цис-5 ил)гептамид (в виде твердого вещества, имеющего т.пл. о
85-87 С), с выходом 71%. Спектр ЯМР, м д.: 1 2 2 5 (9Н., м); 3 25 (ЗН, с), 3,7-4,3 (2FI, м); 4,8-5,5 (5H, м);
7,1-7,4 (5H, шир.с); 8,4 (IH, шир.с); и/е 368 (М + Н) (пример 28);
N-метансульфонил-5-(Z)-7-(2,2-диэтил-4-фенил-1,3-диоксан-цис-5 — ил) гептенамид в виде масла с выходом
70%. Спектр ЯМР, м.д.: 0,7-1,3 (6Н, м); 1,2-2,5 (13H, м); 3,25 (ЗН, с);
3,7-4,3 (2Н, м); 5,1-5,5 (ЗН, м);
7,1 — 7,4 (5H, шир.с); 8,5 (IH, шир.с); м/е 424 (М + Н) (пример 29);
N-этинсульфонил-5-(Х) — 7 — 4-(2-фтор— фенил)-2,2-диметил-1,3-диоксан — цис—
5-илгептенамид в виде масла с выходом 77%.. Спектр ЯИР, м.д.: 1,35 (ЗН, т); 2,15 (15H, м); 3,45 (2Н, к);
4, 03 (2Н, м); 5, 34 (ЗН, м); 7, 1 2 (4Н, м); 7 50 (IН, м); м/e: 428 (М + H) (пример 30);
N-этансульфонил-5 †(4) †7 †4 †(2-этилфенил) — 2,2-диметил-1,3-диоксан-цис5-илгептанамид в виде масла с выходом 74%. Спектр ЯМР, м.д. . 1,32 (6Н, и); 1,64 (8Н, м); 2,33 (9Н, м); 3,46 (2Н, к); 4,07 (2Н, м); 5,20 (ЗН, м);
7,23 (4Н, м); 7,50 (2Н, м); м/е 438 (М + Н) (пример 31);
N-метансульфонил-5 †(Х) — 7-4-(2этилфенил)-2,3-диметил-1,3-диоксанцис-5-илгептенамид в виде масла с выходом 81%. Спектр ЯМР, м.д.: 1,13 (.5Н, т); 2 05 (17Н M); 3 16 (IHуc);
3,83 (2Н, м),; 5,15 (3H, м); 7,1 (4Н, м); /,37 (IН, м); м/е 424 (М + Н) (пример 32);
N (1-метилэтансульфонил)-5 †(к)-4(2-этилфенил 1--2, 2--диметил- l, 3-диоксан-цис-5-илгепт енамид в ниде масла с выходом 73%. Спектр ЯМР, м.д.:
l,4 (15H, м);, 2,277. (11Н, м); 3,83 (ЗН, м)", 5,!8 (ЗН, м); 7,10 (4Н, м);
7 46 (IН, и);, м/е 452 (! + H) (пример 33) .
Пример 34. Раствор 500 мг
5- (Z) -7 — 2, 4, 5-цис- 2-метил-4-фенилI,3-диоксан-,цис-5-илгептеновой кислоты в 10 мл абсолютированного этанола, содержащего IСО мг 5 вес.% палладия на активированном угле, используемого в качестве катализатора, перемешают при атмосферном давлении водорода 3 ч„ Катализатор отделяют
19 фильтрованием через кизельгур, а из фильтрата отгоняют растворитель, получая в результате 5-(Z)-7-2,4,5-цис2-метил-4-фенил-1,3-диоксан-цис-5-илЯМР, м д.: О 8 1 8 (14Н, м); 2 2 (2Н, 3 = 8 Гц); 3,8-4,25 (2Н, м); 4,755,0 (2Н, м); 7,14-7,4 (5H, м); 8,59,3 (IH, шир.с); м/е 307 (М + Н) °
Пример 34а. Используя ту гептановой кислоты в виде бесцветного масла с выходом 99%. Спектр
1277893 20 римые продукты фильтрованием через диатомитовую землю. Фильтрат охлаждают до 0 С и подкисляют до рН 4 в результате добавления насыщенного
5 раствора кислого тартрата натрия (160 мл). Получающуюся при этом эмульсию экстрагируют смесью 1,1 (по объему) эфира и пентана.
Объединенные экстракты промыва10 ют насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и отгоняют же процедуру, что была описана в примере 34, можно получить 7-(2,2-диметил-4-фенил-1,3-диоксан-цис-5-ил) гептановую кислоту с выходом 70-807 (после обработки в хроматографической колонне с использованием смеси в отношении 80:20:2 по объему толуол/ этилацетат/уксусная кислота в качестве элюента) в виде бесцветного масла.20
Спектр ЯМР, м.д.: 1,55 (6Н, д); 0,92,4 (13H, м); 3,7-4,3 (2Н, м}; 5,15 (IH, шир.с); 7,3 (5H, шир.с). При этом исходят из 5-(Z)-7-(2,2-диметил4-фенил-1,3-диоксан-цис-5-ил)гепта25 новой кислоты.
Исходные продукты получают следующим способом.
В результате гидрирования раствора 5-(Z)-эритро-9-гидрокси-8-гидроксиметйл-9-фенилноненовой кислоты (320 мг) в 20 мл этилацетата с использованием катализатора,по Адаму (30 мг) в течение 2 ч при атмосферчом давлении с последующим фильтра- 35 ванием и отгонкой растворителя получают 3!7 мг эритро-9-гидрокси-8-гидроксиметил-9-фенилнановой кислоты в виде масла, которое является практически чистым продуктом по данным ана-40 лиза методом тонкослойной хроматографии и используется без охарактеризования физическими методами;
Пример 35. 7,4 г трет-бутилата калия добавляют при .переме- 45 шивании к смеси 14,7 г 4-карбоксибутилтрифенилфосфанийбромида и 170 мл тетрагидрофурана при 0-5 С в атмосфере азота. Полученную смесь добавляют по каплям в течение !О мин при пе- $0 ремешивании к раствору 2,2-дииетил4-фенил-1,3-диоксан-цис-5-илацетальдегида (3,1 r) в 50 мл тетрагидрофурана при 0-5 С. Полученную смесь пео ремешивают в течение 18 ч, после че- 55
ro выливают в 400 г льда и отгоняют растворитель. Водный остаток промывают этилацетатам и. удаляют нерастворастворитель, получая масло, кото-. рое очищают методом хроматографирования на колонке с использованием для элюирования смеси 3:! (по объему) гексана и эфира, получая в результате 2,6 r 5-(Z)-7-(2,2-диметил-4-фенил-1,3-диоксан-цис-5-ил)гептеновой кислоты в виде маслообразного твердого вещества с т.пл. 79-85 С, которое кристаллизуют из гексана 3 раза, получая продукт, имеющий т.пл. 8686,5 С.
Спектр ЯМР-Н, м.д.: 1,55 (6Н, с); 1,4-2,7 (9Н, м); 3,80 (IН, двойной д); 4,15 (IН, шир.д); 5,0-5,5 (ЗН, м); 7,30 (4Н с); 11,0 (IH, шир.
11 с). Спектр ЯМР-С, м.д. относительно тетраметилсилана (в ССI, 22,5 Гц):
I9,О2 (аксиальный СН ); 21,67 (С7— цис); 24,49 (СЗ ); 26,28 (С4 -цис);
29,64 (э1сваториальные CH> ); 33,37 (С2 ); 39,66 (C5-диоксановый); 62,52 (С6-диоксановый); 73,08 (С4-диоксановый); 76,93 (С CI ); 98,98 (С2-диоксановый); 125,31 (С2-фенильный);
126,72 (С4-фенильный); 127,96 (СЗфенильный); 128,99 (С6 ); 130,17 (C5 ); 140,80 (Сl-фенильный); 179,05
+ (C1 „ СО Н) (звездочкой обозначены
2 атомы углерода гептеновой кислоты); таким образом, продукт не содержит
5(Е) изомера.
Исходный альдегид получают сле" дующим способом.
Раствор 47 мг четырехокиси осмия в 6,0 мл воды добавляют при перемешивании к раствору 3,6 r 4,5-цис5-аллил-4-фенил-1,3-диоксана в 16 мл тетрагидрофурана. После тога как раствор приобретет коричневый отте- нок (по истечении 5 мин), к нему добавляют по каплям в течение 30 мин раствор 13,7 r периодата калия в 90мл воды. Реакционную смесь перемешивают
I еще 2 ч и отделяют твердые продукты фильтрованием. Осадок на фильтре промывают гексаном и объединяют экстрак21
1277893
22 ты в гексане с органической фазой фильтрата ° Полученный раствор концентрируют в вакууме до небольшого объема и полученный остаток разбавляют еще одной порцией гексана. Полученный раствор промывают 10% (вес/объем) раствором сульфида натрия,, затем насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель. Остающееся после отгонки масло очищают методом хроматографирования на колонке с использованием для элюирования смеси 1:1 (по объему) гексана и эфира. Таким способом получают 2,2-диметил-4-фенил-l,3-диоксанцис-5-илацетальдегид в виде твердого продукта, имеющего т.пл. 69-70 С (после перекристаллизации из гексана). Спектр ЯМР, м.д.: 1,56 (6Н, с);
2,09-2,45 (2Н, м); 2,87 (1Н, м);
3,80 (1Н, двойной д); 4,33 (1Н,двойной т); 5,24 (1Н, д); 7,33 (5Н, с), и 9,59 (1Н, с).
Пример ы 36-37. При использовании способа, аналогичного описанному в примере 35, но исходя из (+)-2,2-диметил-4-фенил-1,3-диоксанцис-5-илацетальдегида, получают (+)5-(Е)"7-(2,2-диметил-4-фенил-1,3-диоксан-цис-5-илгептеновую кислоту в
s e сиропообразной массы с выходом
62%. (cLJ = +99,5 С (с, 4,00, метаD кол), имеющую спектр ЯМР, идентичный описанному для рацемической формы в примере 35,содержащую примерно 4%
13
5(K)-изомера согласно данным ЯМР-С спектроскопии.
Аналогичным образом получают
5-(Е) — 7-(2,2-диметил-4-фенил-1,3-диоксан-цис-5-ил)гептеновую кислоту в виде сиропообразной массы с выходом
65%, (6. = -101 С (с, 4,24, метанол), имеющую спектр ЯМР, идентичный описанному для рацемической формы в примере 35, содержащую примерно 5%
5(E)-изомера согласно данным спектроскопии ЯМР-С, исходя из (-)-2.,2диметил-4-фенил — 1,3-диоксан-цис-5илацетальдегида.
Исходные энантиомерные альдеги-ды получают следующим способом, 1. .Раствор перекгисталлиэованного (+)-2,2-диметил-4-фенил-1„,3-диоксан-цис-5-илацетальдегкда,14,,0 г„
-..ïë. 69-70 С) и (-).-эфедрина (9,9 r) в 200 мл бензола нагревают при киг.е †. нии с обратным холодильником 2,". используя аппарат Дина-Старка для азеотропного удаления воды, Затем иэ раствора отгоняют растворитель и остающееся в результате отгонки масло взбалтывают с гексаном, получая твер,цый продукт, который перекристаллизовывают из гексана и петролейного эфира (т.кип. 30-40 С), получая в результате (-)-2,4,5-цис-3,4-диметил2-(2,2-диметил-4 — фенил-1,3-диоксанцис-5-илметил)-5-фенилоксазолидин (А) в виде кристаллического твердого вещества (5 9 г), имеющего т. пл. 104—
105 С; (+1>= -46 (с, 4,23, ацетон); м/е 382,М " + Н) . Результаты микроанализ а:
Найдено, %: С 755; Н 83; 11 37.
С 11 10
И
Рассчитано, %: С 75,5; Н 8,2;
LLq 3,7.
2. Раствор безводный (+) — янтарной кислоты (2,98 г) в 299 мл ацетона, содержащий 1 об.% воды, добавляют к раствору (-)-энантиомера А (7,6 г) в
50 мл ацетона. Полученную смесь перемешивают 18 ч, после чего осадок эфедринтартрата отделяют фильтрованием. Остаток промывают ацетоном и объединенные раствор после промывки и фильтрат подвергают разгонке. Полученный при этом остаток распределяют между эфиром и водой. Эфирную фазу сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель. Получаемое при этом масло очищают методом хроматографирования на колонке с использованием для элюиров ния смеси 3: 1 (по объему) гексаиа в эфира. Таким спосо оом получают 4, 3 г (- ) - (2, 2-диметил-4 — фенил- l, 3-д иск сан — цио-5-ил)— ацетальде гида в виде сиропообразчой массы, (oL3 = -58 (с: 4,20, мета20, а пол), имеющего =rектр ЯМР, идентичный описанному в случае рацемата альцегида в примере 35.
3. Согласно сгособу, описанному выше (!), но при использовании (+)— эфедрина и .",2,9 r рацемата ольдегида, получают 4,5 г (+1 -2,4,5-цис3,4-диметил-2-(2,2-диметил-4-фенил," .,З-,циоксан-цис-5-илметил)-5-фенилоксаз:;лидина (В) в виде кристаллическоа
"o вещества,. имеющего т,пл. 104-105 С, ы.j = +46 (с: 4-,02, ацетон);. м/е
382 (М + Н) . Результаты микроанализ а.
Наидено, %: С 75,9; Н 8,0; N 3,8.
Рассчитано, %.: С 75,5; Н 8.2;
11 ",,7.
23 12778
4. Согласно описанному выше в разделе 2 способу, но при использовании (+)-янтарной кислоты и (+)-энантиомера (В, описан выше) (7,9 г) получают (+)-2,2-диметил-4-фенил-1,3-диоксанцис-5-илацетальдегид в виде сиропообразной массы (4,4 г),(о 1 = +57 (с: 4,20, метанол), спектр ЯМР которого идентичен спектру, описанному в случае рацемата альдегида в приме- 10 ре 35.
Пример ы 38-39. Раствор (-)—
5- (Е ) — 7- (2, 2-диметил- 4-фе нил- l, 3-ди оксан-цис-5-ил) гептеновой кислоты (6,0 г, т,пл. 84-84,5 С) и 1,14 r 15 (-)-cL-метилбензиламина в 100 мл эфира кристаллизуют, используя в качестве затравки кристаллы соли (Х) (см. ниже) . Образующие кристаллы отделяют и собирают фильтрованием, сохраняя 20 маточную жидкость (А).
Кристаллы jcL 1 = +45 (с: 3,08, э метанол) перекристаллиэовывают в результате растворения в минимальном объеме кипящего метанола с последующим добавлением 30 мл эфира на 1 г кристаллов. После четырехкратного переосаждения получают чистую соль (Х) в виде игольчатых кристаллов (В) (1,6 г), имеющих постоянное значе- 30 ние удельного внутреннего вращения
Ec(3 = +68,8 (с: 3,14, метанол) и о т.пл. 123-!28 С. Маточные растворы, образующиеся при кристаллизапии, дают дополнительную порцию соли (Х) ао различной степени чистоты (о 1 от о о
+44 до +68, а также свои маточные жидкости (С) .
Объединенные маточные растворы (А) и (С) подвергают разгонке, полу- 40 чаемый при этом остаток растворяют в минимальном количестве холодного метанола. Полученный при этом раствор разбавляют эфиром, трижды промывают буфером по Мак-Илвейну при рН= . 45
4,0, пять раз — водой, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель. Оставшееся после отгонки маслообразное твердое вещество (4,0 г) ° (ы = -29,9 (с: 3,60, метанол), 50
З растворяют в 100 мл эфира, содержащего 1,0 r (+)о ;метилбензиламина.
Полученный раствор кристаллизуют,используя в качестве затравки соль (+) (см. ниже). Полученные кристаллы 5$. (3,2 r) (Ы.3 = -55,3 (с: 3,05, метанол), отделенные от раствора, четырежды перекристаллизовывают согласно способу, описанному в случае соли
93 24 (Х), получая в результате чистую соль (У) в виде игольчатых кристаллов (Д) (l,72 r), имеющих постоянное значение удельного внутреннего вращения (<1, = -68,7 (с: 3,10, метанол) и т.пл. 123-128 С.
Игольчатые кристаллы (Д)(1,7 r, соль У) растворяют в минимальном количестве метанола и разбавляют раствор эфиром. Затем полученный раствор трижды промывают буфером по Мак-Илвейну при рН 4,0, пять раз — водой, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель. Раствор остатка, образующегося после отгонки в 15 мп пентана, затем фильтруют через адсорбирующий слой двуокиси кремния (0,6 r). Фильтрат и промывные воды объединяют и отгоняют,растворитель, получая 1,02 r (-)-5(Z)-7-(2,2-диметил-4-фенип-1,3-диоксан-цис-5-ил)гептановой кислоты (пример 38) в виде ао а сиропообразной массы (о 1 = -105
1 р (с: 3,99, метанол).
В результате аналогичной обработки игольчатых кристаллов В (1,6 r соль Х) получают 0,95 r (+)-5-(Z)7-(2,2-диметил-4-фенил-1,3-диоксанцис-5-ил)гептеновой кислоты (пример
39) в виде сиропообразной массы, (ос) = +106 с: 4,1 метанол), которая
Э имеет спектр ЯМР, идентичный описанному в примере 35 в случае рацемата кислоты.
Исходные кристаллы для затравки получают следующим способом.
Раствор 163 мг (+)-кислоты (согласно примеру 36) и 62 мг (-) М-метилбензиламина в 2 мл эфира дает
201 мг соответствующей соли Х в виде призматических кристаллов, имеющих т.пл. !23-128 С (не определена точно), (g) = +67,8 (с: 3,17, метанол).
Анапогичным образом из раствора
187 мг (-)-кислоты согласно примеру 37 и 71 мг (+)-о1-метилбензиламина в 3 мл эфира получают соответствующую соль У в виде призматических кристаллов (221 мг), имеющих т.пл.
123-128 С (не определена точно), Ы3, = -67,9 (с: 2,78, метанол)..
Пример ы 40-41. Применяя методики, аналогичные описанным в примере 1, заменяя 2,2-диметоксипропан фенилацетапьдегиддиметилацеталем, получают 5-(Z)-7-(2-бензил-4фенил-1,3-диоксан-цис-5-ил)гептено25 127789 вую кислоту (пример 40) н виде бледно-желтого масла, спектр ЯМР, м.д.:
l у3-2рб(9Н,м);3,0(2Н,d);3,7—
7,3 (2Н, м); 4,8-5,5 (4Н„м);, 7,3
Вычислено, %: С 75 79; Н 1,37;
Найдено, %: С 75,7; Н /,6.
Заменяя 2,2-диметоксипропан циклогексанон диметилацеталем, полу—
< I чают 5- (Z) -7- (4 -фенил — циклогекс анопиро-2-1, 3-диокс ан) — цис-5-ил) .гептеновую кислоту (пример 41) в виде бесцветного масла, которое твердеет в материал с т.пл . 76-79 С. Спектр ЯМР м.д.: 1,3-2,7 (19Н, м); 3,„7-4,3 (2Н, 15 м); 5,2-5,6 (ÇH, м); 7,3 (5Н, широкий з); м/е 358 (М+).
Пример ы 42-46, Применяя методику, аналогичную примеру 1, но исходя из соответствующего кетона или 20 альдегида формулы II R, Н СО (или диметилацеталя) и соответствующего эритро-диола, получают следующие соединения формулы Тв, бензольное кольцо В является незамещенным: R + Е—
< !) триметилен; в виде масла с выходом
37%. Спектр ЯМР, м.д.: 1,3-2,7 (15H, м); 3,7-4,1 (2Н, м); 5,0 (IH, д, — 2 Гц); 5,1-5,5 (2Н, м); 7,1-7,4 (5H, м); 9,9 (IH, шир.с); м/е 330 30 (М ) (пример 42); R + R. †гексаметилен; н нчде масла с выходом 42%.
Спектр ЯМР, м.д.: 1,2-2,6 (21Н, м);
3,6-4,3 (2Н, м); 5,1-5,5 (ЗН, м)", 7„1-7,5 (5Н, м); м/е 372 (M ) (пример 43);
К вЂ” Rl,-бутил; в виде масла с. выходом 10%. Спектр ЯМР, м.д.: 0,7-2,6 (27Н, м); 3,7-4,2 (2Н, и); 5,1-5,4 (3H, м); /,1 — 7,4 (5H, м) (пример 44);
Р„,-фенил, Rb-метил; в виде масла с выходом 40%. Спектр ЯМР, м.д.: 1,65 (3H, с); 7,0-7,6 (10H, и)„ 7,7-8,7 (1H, шир. с); м/е — 380 (пример 45,,;
Ко-фенил у КЬ-Н, в вид масла. -,з
Спектр ЯМР, м.д.: 1,4-2,8 (9Н, м),"
4, 1-4, 3 (2Н, и); 5, 1-5, 5 (ЗН,, и);
5, /5 (IH, S); 7,2-7,7 (IÎH, м); м/е
366 (М ) . 348 (M-H <О), 279 (М- /СН )„, СО)Н j, 260 (М-PhCHO) . 0
Пример ы 47-7 I„Применяя методику, аналогичную описанной в примере 1, но заменяя бенэальд:.гид соответствующим замешенным гльдегидом формулы R, СНО, пол чака сгп дующие кислоты формулы I в (бензольное ко.-.ьцо В не замещено, R -Н),„при использовании или 10 об.% метанола н хлористом метилене, 40 об.% ацетона в
3 26 хлористом метилене, или 40: 10: 1 (по объему) смеси толy îë/ýòèëàöåòат/уксусная кислота в качестве элюента для флэш-хроматографии (см. табл. 4).
Исходный альдегидный материал для примера 75 получают следующим образом.
К раствору 1,265 г 1, 3-дигидро(5бензо/с/фурил) метанола н 10 мл сухого хлористого метилена добавляют
3,28 r дихромата пиридиния н виде одной порции, Темную смесь перемешивают 90 мин и разбавляют 100 мл эфира.
Полученную суспензию отделяют фильтрацией через диатомитовую землю. Остаток промывают эфиром (50 мл), объединенный фильтрат и промывной раствор выпаривают. Остаточное масло очищают методом флэш-хроматографии на колонке, элюируя 40 об.% этилацетата в гексане, получая 1,3 — дигидро(5-бен— зо/с/фурил)-карбоксальдегид в виде полутвердой массы (0,66 г): 9,95 (1Н, с); 7,7-7,8 (2Н, м); 7,3 (IН, д, J = — 8 Гц); 5,1 (4Н, с) м.д.
Пример ы 76-84. Используя методику, аналогичную описанной для примера 30, но исходя из соответствуюших альдегидов формулы КаСНО и эритро — диола формулы VI, получают следующие кислоты формулы !Ь с выходами 30-80%.
Н0
Пример 76. Р. -изопропил, К <-Н, бензольное кольцо незамешено; в виде масла. Спектр ЯМР, м.д.: !0,0 (1Н, шир.с.?; 7,1 — 7,5 (5Н,м)„ 5,05,6 (2Н,м); 4,9 (IН, д, Л=! Гц), 4,5 (1Н, д, J=Ç Гц); 3,8-4,2 (2Н,м);
1, 3-2,7 (10H,м); 1 „.05 (6Н, д, J=
=-8 Гц); м/н (М + Н) 331. Получают используя изобутгральдегид вместо бензальдегида.
Пример 7/. Р -пентил, Р.,=Н, Ь бензольное кольцо незамещено, B виде масла, используя гексаналь вместо бензальдегида. Спектр ЯМР, м.д.:
7,2-/,4 (5Н,м); 5,2 — 5 5 (2Н,м); 4,9 (1Н, д, 3 == 2 Гц); 4,7 (!Н, т, J=
=3 Гц): 3,7-4,2 (2Н,м) „0,.7-2,6 (20H,м); м/е 359 (М + Н).
П р и и е р 78. R =октил, К ; — Н, бензольное кольцс незамещено; в виде масла, исходя из 1-ноцаналя вместо бенэальдегица. Спектр ЯМР, м.д.: 7,1—
7,4 (5H, м),; 5,1-5,5 (2Н,м)," 4,9 (iÍ, ц, J=l Гц?; 4,75 (1Н, т„ 1=
=Ç I ц) „ 3,7-4,2 (2Н,м); 1,05 — 2,6 тему и/илп на легкие. Этот антагонизм может быть продемонстрирован в одном из следующих испытаний: а) в стандартной модели аортальной полосы кролика, разработанной
Пайпером и Вэйном, в качестве агониста используют снежеприготовленный образец ТХА2, генерируемый посредством добавления арахидононой кислоты (25 мкг) к подкисленной лимонной кислотой плазме кролика (250 мкг), обогащенной тромбоцитами, дают смеси полностью агрегиронать н течение
90 с до использования; б) стандартным испытанием на агрегирование тромбоцитов крови на основе описания Бориа, включающим измерение ингибирования испытуемым соединением процесса агрегирования подкисленной лимонной кислотой человеческой плазмы, обогащенной тромбоцитами, индуцированного субмаксимальной концентрацией (н интервале
25-100 мкг/мл) арахидоновой кислоты; н) стандартным испытанием на сжимание бронхов, включающим измерение ингибирования испытуемым соединением сжатия бронхов, индуцированного в модели морской свинки Концетта—
Росслера (модифицированной Коллиером и Джеймсом) путем внутривенного введения имитирующего ТХА2 соединения—
U 46619 в дозе 1,5 мкг/кг.
Соединение формулы ) 5 (Z) — 7—
-(2,2-диметил-4-фенил-1,3-диоксан-цис-5 — ил)гептеновая кислота (U—
46619) обладает следующими свойствами в указанных вьппе испытаниях: а) рА 6,28; б) ЛС„О около 6,7.10 М; в) уменьшение сжатия бронхов на
90Х при дозе 5 мг/кг внутривенно.
Другие соединения формулы I показывают аналогичный или лучший уровень активности в испытании а) (рА 5,0) и по меньшей мере в одном из испытаний б) и в) без каких-либо признаков явной токсичности при активных дозах в испытании в). Аналогично следующие группы кислот формулы 1 показывают значительную активность в испытании а) (рА > 5,9) и пероральную активность при дозе
50 мг/кг (или много меньше) в испытании в) без каких-либо признаков явной токсичности.
Подавление действия ТХА2 на сосудистую систему может быть продемонстрировано следующим образом.
27 127?893 28 (23Н,м); 0,85 (ÇH, шир.т); м/е 403 (М + Н).
Пример 79. R =2-хлорфенил, R Í, бензольное кольцо В представляет собой 2-фторфенил; н виде масла, исходя из 2-хлорбензальдегида и 5(Z)
-7-(2,2-диметил †4 †(2 — фторфенил) вЂ
-3-диоксан-цис-5-ил1гептеновой кислоты. Спектр ЯМР, м.д.: 1,4-2,8 (9Н,м); 4,1 — 4,3 (2Н,м); 5,1 — 5,5 10 (3H,м); 6,05 (1Н, с); 7,22 (7Н,м);
7,82 (1Н,м).
Пример 80. Rg=2y — метилфенил, R =Н, бензольное кольцо В является
2-метоксифенилом; в виде масла, ис- f5 ходя из 2-метилбензальдегида и 5(Z)— 7 — 2,2 — диметил — 4(2 — метоксифенил)—
-1,3-диоксан-цис-5-ил)гептеноной кислоты. Спектр ЯМР, м.д.: 1,4-2,8 (9Н,м); 2,44 (ÇH,с); 3,85 (c) 4,0 в 20
4,3 (2Н,м); 5,1 — 5,5 (ЗН,м); 5,87 (1Н,с); 7,28 (8Н,м).
Пример 81. R =R =метил, бензольное кольцо В-2-оксифенил, в виде масла. Спектр ЯМР, м.д.: 1,50 (бН,с); 25
2,22 (9Н, с); 2,22 (9Н,м); 3,97 (2Н, м); 5,31 (ЗН,м); 6,98 (4Н,м); 8,35 (2Н,с). Исходя из 2,2-диметоксипропана.
Пример 82. Н =2 хлорметил, 30
К =Н, бензольное кольцо В незамещено; в виде твердого кристалличесо кого вещества; т.пл. 58-61 С. Спектр
ЯМР, м.д.: 1,4-2,7 (9Н,м); 3,65 (2Н,д, J=4Hz) 3,85 — 4,3 (2Н,м); 4,85- 35
5,55 (4Н,м); 7,2 — 7,4 (5Н,м); 8,4 (1Н, шир. с). Исходя из 2-хлор-l,l— диметоксиэтана.
Пример 83. R =2 хлорэтил, К =Н, бензольное кольцо В неэамеще- 40 но; как кристаллическое вещество, т.пл. 54-54,5,С. Спектр ЯМР, м.д.:
1,4 2 6 (11Н м); 3 75 (2Н, t, J
=7Hz); 3,8-4,2 (2Н,м)! 4,9 — 5,55 (4Н,M) 7,2-7,4 (5H M) 1 9,8 (1Н, 45 шир. с). Исходя из З-хлор-l,l-диметоксипропана.
Пример 84. R =R<=H, бензольное кольцо  — 2-метилфенил, в виде масла, которое кристаллизуется, да- 50 вая кристаллический материал; т.пл.
83-86 С. Спектр ЯМР, м.д.: 7,1-7,5 (4Н,м); 4,9-5,4 (5Н,м); 3,8-4,1 (2Н, м); 1,5-2,65 (9Н,м); 2,25 (ЗН,с).
Исходя из диметоксиметана. 55
Соединения формулы 1 являются антагонистами одного или более действий ТХА2, например действий на тромбоциты крови, на сосудистую сис29 12
Анестезируют самцов крыс (раса
Альдерлей Парк) пентабарбиталом натрия и записывают давление крови в каротидной артерии. Имитирующий ТХА2, агент, известный как Б 46619 например, К, L) вводят внутривенно через яремную вену и определяют величину
ЕД (п 3) . Значение ЕЛ „ цля U 46619 составляет около 5 мкг кг. Затем вводят испытуемое соединение внутривенно через яремную вену, или перорально через каннулу непосредственно в желудок и прослеживают отклик животного в виде дозы ЕД соединения
U 46619 через 5 мин после введения испытуемого соединения, затем последовательно через каждые 10 мин до тех пор, пока гипертоническое действие U 46619 не перестанет блокироваться °
В этом испытании левовращающая форма 5(Z)-(2,2-диэтил-4 — фенил-1,3-диоксан-цис-5-ил)гептеновой кислоты показала существенное уменьшение (более 30%) гипертонического действия имитатора ТХА2 — U 46619 — в течение 120 мин после перорального введения в дозе 50 мг/кг. Однако предпочтительные соединения формулы
Т. показывают значительное понижение гипертонического действия И 46619, например, по меньшей мере в течение
60 мин после внутривенного введения в дозе 10 мг/кг или менее, беэ каких-либо признаков явной токсичности при активной дозе.
Соединения формулы 1 могут быть использованы для терапии или преду. преждения заболеваний перорально, ректально, внутривенно, подкожно, внутримьппечно или посредством ингаляции таким образом, чтобы задавалась доза 0,5-20 мг/кг веса тела до четырех раз в день; в зависимости от сосл ояния, веса и возраста пациента изменяют способ введения соединения.
Соединения формулы 1 могут использоваться в виде фармацевтических компоэипий, включающих соединение формулы l или его соль, которая опреде-лена выше, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Такие композиции могут иметь форму таблеток, капсул, растворов или суспензий для перорального назначения; форму свечей для ректального назначения; форму стерильных растворов или суспензий для внутри77893 30
35 венного или внутримьпвечного назначенияя в виде инъекций; форму аэрозолей или коллоидных растворов или суспенэий для назначения путем ингаляции; форму порошков вместе с фармацевтически приемлемыми твердыми разбавителями, такими как лактоза, для назначения путем вдувания. Таблетки и капсулы для перорального назначения можно формовать с помощью внешнего покрытия, которое включает, например, ацетат-фталат целлюлозы, чтобы свести к минимуму контакт активного компонента формулы I с кислотами в желудке.
Кроме того, фармацевтические композиции могут содержать, например, известный ингибитор агрегации, гиполипидемический агент, противогиперто-! нический агент, бета-адренергическое средство блокирования или сосудорасширитель для лечения сердечно-сосудистых заболеваний или болезненных состояний. Аналогично антигистамин, стероид (такой как дипропионат беклометаэона), хромогликат натрия, ингибитор фосфодиэстераэы или бетаадренергический стимулятор также могут быть включены в фармацевтическую композицию для использования при лечении легочных заболеваний или болезненных состояний.
Соединения формулы I также используют в качестве фармакологических средств при разработке и стандартизации систем испытания для оценки действий ТХА2 на лабораторных животных (кошек, собак, кроликов, обезьян, крыс и мышей). Соединения формулы 1 могут применяться вследствие их свойства подавлять ТХА2 для облегчения поддержания жизнеспособности крови и сосудов с кровью у теплокровных животных (или в органах животных) при осуществлении искусственной циркуляции вне организма, например в процессе трансплантации конечностей или органов тела.
При использовании для этих целей соединение формуль: 1 или физиологически приемлемая соль соединения обычно вводится таким образом, чтобы в крови установилась его стационарная концентрация в интервале 0,550 мг-л.
Свойства антагониста тромбоксана для соединения формулы I представлены в табл. 5. Использовали модель участка аорты кролика, пострсенную
1277893
32
RG Ь
При- Заместитель мер, В в кольце В
1 2
Основание/ выход, 7
ЯМР (кольцо Мас сT.пл., С В-,1Н), м.д. спектр м/е
7,28 3H, м) (М Н)
7,75 (1Н, м) 353
7,07 (ЗН, м) М Н)
7,5 (1H, м) 337
7,55 (4Н, м) 1,М Н) Д/68
58-62
2-С1
Д/35
71-74
Д/38
Масло
2-Ср
387
112-114 7,1 (4Н, м) (М Н) Т/59
1 О 2-ОМе
3 7 (3H, с, 349
ОМе) 7,2 (3Н, м) (М Н)
7,3 (1Н, м) 361
3,03 (1Н, м)
1,21 (6Н, д)
7,17 (ЗН, м) (M H)
7,46 (1H, м) 347
2,57. (2Н, к)
1,16 (3Н, т) Д/32
2-Изопропил Масло
Масло
12 2-Зтил
Т/81
Пипером и Вэйном. Свойства антагониста тромбоксана А ряда представи2 телей соединений формулы 1 были определены при помощи измерения значений рА (см. табл. 5).
Термин "РА2", приводимый в табл.2, применяется в качестве меры антагонизма лекарства. Ее выражают в виде отрицательного логарифма молярной концентрации антагониста, которая снижает действие двойной дозы агониста например, тромбоксана А2 или эквивалентного продукта) до эффекта единичной дозы. Таким образом, повы10 шенные значения РА2 указывают на увеличенную потенцию антагониста.
Т аблица 1
34
Прод олже н ие та бл .
1277893
6,86 (ЗН, м) (М H)
7, 19 (1H, м) 355
13 2,6-Дифтор Масло 11 Me) Д/27
321, 150
6,8-7,5 4Н, м) 50-5 3
14 3-Фтор М H) Т/80
7,1-7,28
94-99
15 4-Метил
2,3 (ÇH, с; 333
СН ) (M Ме)
386,!698
Т/93
7,4 — 7.,58 (4Н, м) 55-58
16 3-CF (М МЕ) Т/60
7,0-7,3
17 3-Хлор
Масло (4Н„ м) 337,120
7,4-8,4 (4Н, м) (II) 363, 167 (И H)
337
В/69
18 - 4-Нитро
Масло
74-77
19 4-Фтор
6,9-7,4 4Н, м) Т/75
Приме ч ания.
1. Спектр ЯМР определяют при 90 МГц в СДС1 з; все спектры содержат следующие дополнительные сигналы: 1,55 (6Н, с, СН ); 1,3-2,6 (9Н, м, СН, СН);
3,7-4,3 (2Н, м, ОСН ); 5,1-5,5 (ЗН, м, СН=СН, ОСНР 7).
2. Основания, используемые при приготовлении илида:
Д вЂ” димсил натрия + диметилсульфоксид, Т вЂ” трет-бутилат калия + тетрагидрофурак;
 — бутиллитий + тетрагидрофуран.
Растворитель на стадии приготовления ипида используют для взаимодействия илида с альдегидом формулы XI.
3. Для примера 19 илид добавляют к раствору альдегида в тетрагидрофураке при -70 С.
Т аблица 2
ЯМР (кольцо
В -Н), м.д.
При- 3 аместит ель мер, У в кольце В
ИК-спектр ,-СНО), см
Физиче"кая форма
2-Хлор
7,25 (ЗН, ;> 1720
Масло
7,55 l!H, и) Ва 2-Фтор
1720
9а 2-СЕз
10а 2-ОМе
1720 х х
- 36
1277893
Прододжение табл. 2
)la 2-Изопропил х х
1720
1 2 а 2-Э тип.
1720 х х
13а 2,6-Дифтор 7,12 (ÇH, м) 1720
Твердое вещество, т.пл. 46-47 С
1720
Масло х х
1720 х х х х
1720 х х
7,4-8,4-(4Н,м) 1715
l9a 4-Фтор
1720 х х
П р и м е ч а н и я.
1. ИК-спектры обычно записывают в виде жидких пленок на пластинках иэ каменной соли. Все ЯМР спектры содержали следующие дополнительные сигналы. 1,55 (6Н, с, СН ); 2,0-3,1 (ÇH, м, СН-СН СНО); 3,7 (2Н, м, ОСН, );
5,2 (1Н, д, J = 2 Гц, OCHP11).
2. Знак х х обозначает, что ЯМР-спектры не определяли; вещество практически чистое после тонкослойной хроматографии (ТСХ) на силикагеле элюент этилацетат : хлороформ 1:9).
I Т аблица 3
7б 2-Хлор
Масло
8б 2-Фтор
7,52 (4Н, м) 10
9б 2-CF
10б 2-ОМе
Твердое вещество, т.пл.
77-79 С
7,11 (4Н, м) 3 82 (ЗН, с, 56
OMe) 21
Масло
1lб 2-Иэопропил
12б 2-Этил
7,17 (ЗН, м)
7,42 (1Н, м) 14а 3-Фтор
15а 4-Метил
16а 3-CF
17а 3-Хлор
18а 4-Нитро
7 27 (ÇH, м) 38
7,61 (1Н, м)
7, 07 (ÇH, м)
7,49 (1Н, м) 24
1277893
Продолжение табл, 3
1,21 (3H, м, 42
Ме) 136 2,6-Дифтор 6,95 (2Н, м) 80
7,31 (IН, и)
6,8 — 7,45 (4Н,м) 28
146 3-Фтор
15б 4-Метил
7,0-7,25 (4Н, 21 м) 2,3 (3Н, СН„)
7,4-7,65 м) сь
166 3-CF
3 (4Н, 30
7, 1-7, 35 (4Н, 26 м) 176 3-Хлор
186 4-Нитро
196 4-Фтор
7,4-8,4 I,4II,ì) 33
6,9-7,4 (4Н,м) 39
Примечания.
Следующие сигналы в спектре ЯМР являются общими для всех соединений: !,55 (6Н, с), 1,2-!„6 (ЗН, м); 3,8-4,2 (2Н, м); 4,8-5,9 (3H, м);
5,2 (IH д, J = 2,7 Гц).
Выходы: приведенные значения рассчитаны на 2-аллил-3-(замещенный фенил)--3-оксо-пропионат. Выход, приведенный для соединения 14б, рассчитан на практический чистый эритро-2-аллил-1 †(2,6-дифторфенил) — 1,3-пропандиол, а выход для соединения 116 — на смесь 4:1 эритро- и трео-2-аллил-1-(2-метоксифенил)-1,3-пропандиол.
Т а б л и ц а 4
Масс-спектр, + м е И
1„ЯМР, Пример, ф Q
Форма м.д.
3 4 5
400, 402
7,2-7,7 (9Н„ м )
5 70 (IН, с)
6 95-7,65 (9Н, м)
5 70 (IН, с) 4С 1-РЬ
Масл:о (3:1) 384
4F-Ph
Масл:о 00, 402 (3: i) 7, 8- 8, 0 1Н, и ) 2С1-Ph
Масл.о
7,25-7,6 IBH, м)
6, 17 (I II, c.) 4О
1277893
Продолжение табл. 4 (5
400 г (3: 1) 3С1-Ph
Масло
380
7,7 (IН, д, J l0,3) 2Me-Ph фенил
Масло
380
4МЕ-Ph
Твердое вещество, т.пл. 9395 С
5,65 qIH, с) 2,35 (ЗН, с)
8 25 (2Н. дю J 8) 429
7 7 (2Н, дь J8)
7,25 (5H, с)
5,75 (УН, с) 53
7,6-8,2 (1Н, СО Н) 396
7,5 (2Н, д, .Х 8,5) 54
462,464 (1: 1) 38r — Ph
Масло
416
57
2-Н афтил
416
380
ЗМе-фенил
4NO -РЬ Масло
4МеО-Ph Масло
1-Нафтил Масло
Твердое вещество т.пл. 118119 С
Масло
3,4 С1 РЬ Масло
7,0-7,6 (9Н, м)
5,7 (1Н, с) 7,0-7 5 (8Н, м)
5,85 (I, с)
2,5 (ЗН-; с)
7,0-7,5 (9Н, м) 7,35 (35H, с)
6,9 (2Н, д, J 8,5)
5,6 (IН, с)
3,8 (ЗН, с) 7,15-8,2 (IOH м ароматический
+ CO H)
5,65 (IН, с) 8 25 (1Н, м)
8,0-7,7 (ЗН, м) 7, 2-7, 7 (ЭН, м, ароматический + СО Н) 7,0-8,0 (1ЗН, м ароматич. + СО Н)
5,85 iIH, с)
7,1-7,5 (IOH м ароматич. + CO H)
5,85 (IH, с) 7,1-8,5 (9Н, м ароматич. + СО H) 452, 454, 465
1277893
434
3CF -Ph
452
7,0-8,8 (10H, м ароматич. + СОгн) Масло
5,75 (1Н, с) 9,0-10,0 (1Н, ЬгСОгн 396 шир. с) 7,05-7,5 (8Н, м)
6,85 (1Н, д, J 8,2)
5,7 (1Н, с)
3,8 (ЗН, с) 402
8,0-9,4 (1Н, Ьг. СО Н)
7,75 (1Н, м) 2F-Ph
Масло
6,95-7,5 (8Н, м)
6,05 (1Н, с)
7,8 (1Н, д, 8,2), 396
6,9 (1Н, д, J 1,5,8)
6,07 (1H, с)
3,85 (ЗН, с)
7,5 (4Н, м)
7 2 (5H, м)
57(!Н, с) 462,464
4Вр-Ph
Масло
409
4CN-Ph
Масло
7,3 (5H, M)
5,75 (1!1, с) ЗГРЬ
384
Масло
5 7 (1Н, c) Г Т 7
4CF -Ph Масло
ЗМеО-Ph Масло
2МеО-Ph Масло
5,65 (!Н, с)
7,75 (4Н, с)
7,3 (5H, с)
5,8 (1Н, с) 7,2-7,5 (6Н, м) 7,05 (1Н, д-т, J 1,5,8) 3,0-9,2 (iH
1 -СО Н/широкий)
7,7 (4Н, м) 8,0-9,0 (1Н, » CO 1i) г
6,8-7,4 (9Н, м) !
1рпдол>кение тиби . 4
1277893
452
2CFj-Ph
Масло
6,05 (IH, с) 69
8,3-9,2 (IH, широкий 412
Ьф- СО Н)
7,5 (д, 38/д)
7,35 (с)-9Б)
7 25 (д, J 8) 5 7 (IH, с ) 2,5 (ЗН, с )
6,65-7,5 (9Н, м) 382
ЗНО-P
Масло
6,0-6,65 (2Н, шир. с) 44 l
4AcNH-Ph
Твердое вещество, т. пл, 157159 0
10,2-10,6 (IH, шир.
br СО FI)
7,1-7,6 (5H, м) 72
F -РЬ
Масло
456
410
7,1 (IH,br с)
7,05 (IН, дд, J 8,2)
6,8 (1Н, дд, J 8,2)
5,95 (2Н, с)
5,65 (IН, с)
7,55 (IН, д, 3 8) . 394
7,2-7,4 (5H, м)
7,05 (IН, дд. J 8,2)
7,0 (1Н, br с)
5,8 (IН, с)
2,4 (ЗН, с)
2 3 (ЗН, с) 74
4MeS-Ph Масло фенил
3,4-0СН О Масло
-РЬ
2,4-Ме Ph Масло
7, Э вЂ” 8,8 (IH, Ьт СО ki)
8,1 (1Н, д, 1 8) 8,9 (IН, br NH)
7,4-7,7 (4Н, м)
7,1-7,4 (5H, м)
5,65 (IН, с)
2 1 (ЗН, с) 6,1 (IH, с)
7,2-7,4 (5H, м) 44
Продолжение табл. 4
1277893
Продолжение т абл . 4.3,4 /011<- Масло
-ОСН /-й
7,!-7,6 (8Н, м)
5,75 (IН, с)
5,2 (4Н, с) 75
408
Примечания.
1. Все спектры ЯМР записывали в растворе СДС1 > при 90 МГц, за исключением примера 60, в котором запись сделана в d -ацетоне. В табл. 1. приведены сигналы для протонов кольца В и фрагмента Pa.CH, однако спектры дополнительно содержат сигналы при 1,4-2,8 (9Н, м), 4,1 — 4,3 (2Н, м) и 5,1-5,5 (3H, м) м.д. Константы сочетания (Л) даны в герцах.
2. Все масс-спектры содержат дополнительные характерные сигналы, соответствующие м/е = М-Ra CHO; для спектров, помеченных знаком («), осуществляли химическую иониэацию с использованием аммиака, сигнаиы соответствуют м/е = M + NH, а не м/е = М; относительные соотношения изотопных значений приведены в скобках.
Т аблица 5
Заместители (s
R1 в кольце В рА — испытание
Соединение, R„
У (а) Ме
6,28
Ме Отсутствует
5,8
Ме
5,21
Ме
6,19
Et.
Ме 2-Ме
6,49
Ме
6,3
Н Отсутствует
5,5
6,8
PhCH
6,2
Пент аметилен Ме
6,08
2-С I
Ме
Ме
2-(F
Ме
6,01
2-МеО
М\?
Г1е
6,15
2-I Is о г!1>о пни
47
48!
277893
Продолжение табл. 5 (З 2
1 (2
5,56
16
Ме
6,42
Ме
5,69
18
Ме
5,44
3-CF
Ме
Ме
6,41
Ме
Ме
5,36
Ф
Ме
Ме
5,29
4-F
Ме
Ме
6,05
Н
Ме
6,73
Pr
24
6,23
Н
Тетраметилен
6,05
Н
6,12
Н
6,31
28
А
29
30
Гексил
5,49
Н
Отсутствует
Et
6,17
2-Ме
32
5,7
Отсутствует
33
6,36
4-Сl-Ph
34
6,02
4-FPh
6,22
2-Сl-Ph
6,70
3-С1-Ph
2-Ме-Р11
6,41
Н
6,25
Отсутствует
4-Ме-Ph
6,24
40
6,01
41
6,44
3-Br-Ph
6,63
1-Нафтил
Триметилен
Гексаметилен
4-NO -Ph
4-МеО-Ph
Ме 2, 6-F
Ме 3-F
Ме 4-Ме
Br Н
Ме Н
Н Н
5 6
5,8!
6,20
)277893
2-Нафтил
6,49
3-Ne-Ph
5,95
А
6,52
5,91
48
6,60
5,98
2-F-Ph
5,95
2 — МеО-Ph
5,86
4-Br-Ph
5,95
4-CN-Ph
5,65
3-FPh
5,85
2-CF -РЬ
4-Ne $-Р h
6,04
6,02
3-НО-РЬ
6,17
58
5,59
6,4
F — Ph
60
6,06
2, 4-)"Ее Р й
6,26
5,93
Иэопропил
5,9
Пентил
5,37
Октил
6,2
2F
2-CI-Ph
6,26
2-Ме-Ph
2-МеО
68
2-Р
6,17
6,97
6,52
)Е
6,29
3,4-С) -Ph
4-CF -Ph
3 — СЕ -Ph
3-MeO — Ph
4-СН. СОМН-Ph Н
3„4-ОСН О-Ph Н
3 4-СН ОСН -РЬ Н г
Отсутствует
Отсутствует
Отсутствует
Процолжение табл 5
52
Продолжение табл. 5
1277893
) б (б
3 (4! ) 2
С 1СН
С1СН СН
А 6,46
5,81
6,23
2-Ме
6,03
Ме
Ме Отсутствует
5,59
6,47
Et
6,)3
Ме 2-F
6,02
Ме 2-E
5,69
Ме .2-Е
Ме
6,!l
Ме
Ме
5,48
Ме
Отсутствует
7,08
2-ОН
Ме
5,59 ((+)-форма) 6,5 ((-)-форма) А
Ме
Ме
Отсутствует
Ме
Ме
6,48
А
87
5,15 ((+)-форма) 5,33
Et
Приме ч ания.
1. В табл. 5 приняты следующие обозначения:
А — СН СН=,СН (СН ) СО
 — СН СЬ=ЬН 1СН ) СО СН
С вЂ” СН- СН=СН (СН, ) СО Н
D — СН СН CH=CEI. (СН ) СО Н
Š— СН СН=СН (СН ) СО 114Н БО,СН, F — СН СН=СН (СН ) СО NH. SO, CÍ СН
G — СН СН=СН (CH ) CO.NH SO СН(СН )
Н (СН) СОН
Ме — метил
Px — пропил
Ph — фенил
Et — этил.
2. В А-G атомы углерода, присоединенные к двойной связи, обладают цис-относительной стереохимией.
3. Ме, Е и Р означают мет:1л, этил и фенил, соответственно.
4. В соединениях формулы I, где Z является кислотным радикалом формул А, С, D, E или Н, превращаются в условиях испытания в их соответствующие иатриевые соли так, что значения рА2 относятся к солям.
