Способ получения 17-галогенэтинилстероидов

 

Изобретение касается получения замещенных стероидов, в частности получения 17-галогенэтинилстероидов (ГС) общей формулы RI где СНз или CjHy,- R - NOj; X - ёг или J; Rj - Н или CHj ; У - или CH-OR4; R И или СНз, которые как промежуточные вещества используют в синтезе физиологически активного прегнана. Цель - создание новых промежуточных веществ указанного класса, обеспечивающих упрощение процесса и повьшение вых-ода в способе синтеза прегнана. Получение ГС ведут бромированием или иодированием соответствукщего стероида (но Х-Н) в инертном растворителе в присутствии каталитических количеств солей серебра (AgNOg). СО

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

09) (и) (51)4 С 07 J 1 00

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

В2

С- =СХ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 372875 1/23-04 (22) 23.04.84 (31) P 3315324.8 (32) 25. 04. 83 (33) DE (46) 15.04.88. Бюл. В 14 (7 1) Шерин АГ (DZ) (72) Хельмут Хофмайстер, Хенри Лау-.рент, Клаус Аннен и Рудольф Вихерт (ЭЕ) (53) 547.689.6.07(088.8) (56) Патент США У 3256273, кл. 260-23955, 1966.

Заявка EP Р 83/1097530, кл. С 02 С 7/04, 1983. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 17-ГАЛОГЕНЭТИНИЛСТЕГОИДОВ (57) Изобретение касается получения замещенных стероидов, в частности получения 17-галогенэтинилстероидов (ГС) общей формулы где К1- СН) или С Н,. Rg МО, .Х—

Вг или J; R — Н или СН; У вЂ” СО

) з или СН-ОКд, R< — Н или СН, которые как промежуточные вещества используют в синтезе физиологически активного прегнана. Цель — создание новых промежуточных веществ указанного класса, обеспечивающих упрощение процесса и повь Пение вьиода в способе синтеза прегнана. Получение ГС ведут бромированием или иодированием соответствующего стероида (но Х-Н) в инертном растворителе в присутствии каталитических количеств солей серебра (АЕИО,).

1389681

Изобретение касается способа получения новых 17- галогенэтинилстероидов общей формулы (Z) 5 где R<

Р

Х

Z метил или этил; нитроостаток; бром или йод; остаток стероида общей фор10 мулы!

5 где R2 имеет указанные значения;

R — водород или метил;

У вЂ” . C--O или, С-OR<, где R+— водород или метил, являющихся промежуточными продуктами в синтезе фармакологически активных производных прегнана.

Цель изобретения — получение новых промежуточных продуктов в синте зе производных прегнана, использование которых позволяет упРостить про-30 цесс получения конечных продуктов и повысить их выход .

Способ осуществляют следующим образом.

Пример 1. 1,0 г 17 Ы -этинил— — 18-метил-17 р-триметилсилилокси-435

-эстренона-3 в 30 мл безводного ацетона смешивают при комнатной температуре с 550 мг N-бромсукцинимида и

50 мг нитрата серебра. Через 45 мин

40 реакционную смесь выливают в смесь воды и льда. Выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, промыват водой, растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, после чего раствор сушат над серно-кислым натрием. Не45 очищенный продукт перекристаллизовывают из смеси ацетона и гексана. В результате получают 950 мг 17 c(-бром-. этинил-18 †мет-17 р -триметилсилило окси-4-эстренона-3 с т.пл. 181,7 С. 50

Получение исходного материала.

2,0 г 17 р-этинил-17 o(-окси-18-метил-4-эстренона-3 в 40 мл пиридина смешивают при 0 С с 10 мл триметилхлорсилана. Через 1,5 ч раствор выливают в смесь воды и льда, выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, растворяют его в этиловом эфире уксусной кислоты, после чего раствор промывают водой. После перекристаллизации неочищенного продукта из смеси ацетона и гексана получают 1,6 r 17 o(-этинил-18-метил— 17 в — триметилсилилокси-4-эстрено— на-3 с т.пл. 222,1 С.

Пример 2 ° 1,0 r 17 р-àöåòoêcu-17 Ы -этинил-3-метокси — 1,3,5(10)—

-эстратриена перемешивают в 30 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре с 700 мг N-иодсукцинимида и 50 мг нитрата серебра в течение 45 мин, после чего реакционную смесь обрабатывают по примеру 1. После перекристаллизации неочищенного продукта из смеси ацетона и гексана получают 1,0 r 17 р -ацетокси-17 а -иодэтинил-3-метокси-1,3,5(10)-эстратриена с т.пл. 150,5 С (разложение) °

Пример 3, 2,0 г 17 с -этинил-17 -нитроокси-4-эндростенона-3 в 40 мл ацетона перемешивают в течение 90 мин с 1, 1 r N-бромсукцинимида и 100 мг нитрата серебра.

Реакционную смесь перемешивают в смеси воды и льда, выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, раствор промывают водой и сушат. В результате получают 1,8 г

17 Ы-бромэтинил-17 р-нитроокиси-4-андростенона-3 в виде пенообразного вещества.

Пример .4. 1,0 г 17 с -этинил-17 р-трифторацетокси-4-андростенона-3 в 30 мл тетрагидрофурана смешивают с 550 мг N-бромсукцинимида и 50 мг нитрата серебра. Через 60 мин реакционную смесь обрабатывают по примеру 3. Из реакционной смеси выделяют

960 мг 17 а-бромэтинил-17 р-трифторацетокси-4-андростенона-3 в виде пенообразного вещества.

Пример 5. 1,8 г 17 e -этинил-17 -нитроокси-4-экстренона-3 по примеру 3 смешивают с N-бромсукцинидом и нитратом серебра. Из реакционной смеси выделяют 1, 6 r 1 7 Ы -6 ромэ тинил-1 7 в—

-нитроокси-4-эстренона-3 в виде твердого пенообразного вещества.

Пример 6. 17 ь-Ацетокси-17 Ы вЂ” этинил-4-эстренон-3 по примеру

1 в тетрагидрофуране вводят во взаимодействие в присутствии нитрата серебра, примененного в качестве катализатора, в течение 40 мин с N-бром13896 сукцинимидом. Затем реакционную смесь обрабатывают, в результате чего получают с выходом 877 17 р-ацетокси-17 a(--бромэтинил-4-эстренон-3 с т.разл. 150, 1 С.

Пример 7. t7 р -Àöåòîêñè-

-17 Ы -этинил-4-андростенон-3 по примеру 1 в тетрагидрофуране вводят во взаимодействие в течение 45 мин с

N-бромсукцинимидом при применении в качестве катализатора соли серебра.

Затем реакционную смесь обрабатывают, в результате чего получают с выходом 837 17 р -ацетокси-17 d бромэтинил-4-андростенон-3 с т.разл.

133,6 С.

Пример 8. 17 р -Ацетокси-17 e -этинил-4-андростенон-3 по примеру 1 в ацетоне вводят во взаимодействие при применении трифторацетата серебра в качестве катализатора в течение 60 мин с 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоином. Затем реакционную смесь обрабатывают, в ре- 2б зультате чего получают с выходом

767. 17 ot-ацетокси-17 р †бромэтинило

-4-андростенон-.3 с т. разл. 130,0 С.

Пример 9, По примеру 1

17 Ы -этинил- t7 р -трифторацетокси-4-эстренон-3 в ацетоне при применении нитрата серебра в качестве катализатора вводят во взаимодействие с N-бромсукцинимидом в течение

90 мин. Затем реакционную смесь об35 рабатывают, в результате чего получают с выходом 867 17 ot-бромэтинил-17 р-трифторацетокси-4-экстренон-3 в виде пенообразного вещества, Пример 10. По примеру 1 t7 Ы-бензоилокси-17 р-этинил-4-эстренон-3 в толуоле при применении трифторацетата серебра в качестве катализатора вводят во взаимодействие в течение 20 часов с N-бромсукцини45 мидом. Затем реакционную смесь обрабатывают, в результате чего с выходом

687. получают 17 р-бензоилокси-17 d -бромэтинил-4-эстренон-3 с т.пл. 182,0 С.

Пример 11. По примеру

17 Ы-этинил-17-(2-тетрагидропиранилокси)-4-эстренон-3 в ацетоне при применении нитрата серебра в качестве катализатора вводят во взаимодействие в течение 60 мин с N-бромсукцииимидом. Затем реакционную смесь обрабатывают, в результате чего с выходом 757. получают 17 ot-бромэтинил81

4 — 17 р-(2-тетрагидропиранилокси)-4-эстренон-3 с т.пл. 115,5 С.

Пример 12. По примеру 1

17 р -àöåòîêñè 17 ot -этинил-4-эстренон-3 в тетрагидрофуране при применении нитрата серебра в качестве катализатора вводят во взаимодействие в течение 30 мин с N-иодсукцинимидом.

Затем реакционную смесь обрабатывают, в результате чего получают с выходом 817 17 р -ацетокси-17 oI -èîäýòèнил-4-экстренон-3 с т.разл. 134,0 С.

Пример 13. По примеру

17 -ацетокси-17 a -этинил-4-андростенон-3 в тетрагидрофуране при применении нитрата серебра в качестве катализатора вводят во взаимодействие в течение 20 мин с N-иодсукцинимидом.

Затем реакционную смесь обрабатывают, в результате чего получают с выходом

77Х 17 (s ацетокси-17 o(-иодэтинил-4-андростенон-3 с т.разл. 157,0 С.

Пример 14. К 16,0 r 17 d-этинил-17 -нитроокси-1,4-андростадиенона-3 в 80 мл 1-метил-2-пиррилидона прибавляют при комнатной температуре 8,5 г N-бромсукцинимида и

500 мг нитрата серебра. Через 45 мин реакционную смесь перемешивают с охлажденной льдом водой. Выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, растворяют его в этиловом эфире уксусной кислоты, раствор промывают водой и сушат. В результате получают 15,6 г 17 oI -бромэтинил-17 р -Hèòроокси-1,4-андростадиенона-3 в виде пенообразного вещества.

Пример 15. 800 мг 17 р этинил-1.7 а -формилокси-4-эндростенона-3 в 8 мл 1-метил-2-пирролидона смешивают при комнатной температуре с 500 мг N-бромсукцинимида и 50 мг нитрата серебра. Через 45 мин реакционную смесь выливают в охлажденную льдом воду, выделившийся в осадок .продукт отфильтровывают, растворяют его в этиловом эфире уксусной кислоты, после чего раствор промывают водой и сушат над серно-кислым натрием.

В результате получают 890 мг 17 Р-бромэтинил-17 ot-формилокси-4-эндростенона-3 с т.пл. 202,5 С.

Пример 16. a). К 0,5 г

17 -этинил-17 р -окси-4,9 (11)-андростадиенона-3 в 50 мл ангидрида уксусной кислоты прибавляют по каплям при -20 С 5,4 мл дымящей азотной кислоты. Затем реакционную смесь выли1 389681

20 вают в охлажденную льдом воду, выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, растворяют его в этиловом эфире уксусной кислоты, раствор промывают водой и затем сушат над серно5 кислым натрием. В результате получают 4,8 г 17 at-этинил-17 р -нитро-.. окси-4,9(11)-андростадиенона -3 с т.пл ° 134,6 С (разл.).

10 б) . 4,0 r 17 4-этинил-11 р-нитроокси-4,9(11)-андростадиенона-3 в

20 мл 1-метил-2-пирролидона вводят во взаимодействие при комнатной температуре с 2,3 r N-бромсукцинимида и 150 мг нитрата серебра. Через

30 мин реакционную смесь выливают в охлажденную льдом воду. Выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, раствор промывают водой и сушат над серно †кисл натрием, В результате получают 4,0 r

17 at бромэтинил-16 íèòðîîêñè-4,9(11)-андростадиенона-3 в виде пенообраз- 25 ного вещества.

Примеры Iа-Iв иллюстрируют применение продуктов, полученных предлагаемым способом.

Пример 1. а) 13,0 r 17 at- 30

-бромэтинил-17 f3-нитроокси-1,4-андростадиенона-3 в 20 мл 1-метил-2о

-пирролидона смешивают при 0 С со

100 мл концентрированной муравьиной кислоты. К смеси прибавляют 500 мг нитрата серебра, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре, через 6 ч реакционную смесь выливают в охлажденную льдом воду.

Выделившийся в осадок продукт отфильт-„ ровывают, растворяют его в этиловом эфире уксусной кислоты, раствор промывают водой и сушат над сернокислым натрием. В результате получают 9 5 г 21-бром-17 — формилокси-1 4У о 45

-прегнадиендиона-3,20, т.пл. 191,7 С (разл.) в). 4,0 г 21-бром-17-формилокси-1,4-прегнадиендиона-3,20 в атмосфере аргона перемешивают при комнатной температуре в смеси, состоящей из

I50 мл метилового спирта и 24 мл воды, с 1,3 r кислого углекислого калия. Через 1 ч реакционную смесь выли. вают в охлажденную льдом воду, выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, растворяют его в этиловом эфире уксусной кислоты, раствор промывают водой и сушат над серно-кислым натрием. В резал -,тате получают

3,2 r 21-бром-17-окси-1,4-прегнадиендиона-3, 20, т.пл. 189,9 С (разл.). с) . 3,0 r 21-бром-17-.окси-1, 4-пре гнадиендиона.-3, 20 перемешивают в 60 мл ацетона с 3,0 r уксуснокислого калия при 50 С ° Через 2 ч реакционную смесь выливают в охлажденную льдом воду, выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, растворяют его в этиловом эфире уксусной кислоты, раствор промывают водой и сушат над серно-кислым натрием. В результате получают 2,6 г 21-ацетокси-17-окси-1,4-прегнадиендиона-3,20, т.пл. 214 С.

Пример 2. 500 мл 17 р бром| этинил-17 < -формилокси-4-андростенора-3 растворяют в 1 мл 1-метил-2-пирролидона, после чего раствор при о

0 С смешивают с 5 мл концентрированной муравьиной кислоты. Непосредственно после этого к смеси прибавляют при комнатной температуре 50 мг нитрата серебра. Через 2 .ч реакционную смесь выливают в охлажденную льдом воду. Выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, растворяют его в этиловом эфире уксусной кислоты, раствор промывают водой и затем сушат над сернокислым натрием. В результате получают 380 мг 21-бром-17-формилокси-4-прегнадиона-3,20, т.пл. 192,0 С (разл.) .

Пример 3. а). 4,5 г I7 ol-бромэтинил-17 р -нитроокси-4,9(11)-андростандиенона-3 растворяют в

10 мл 1-метил-2-пирролидина. К приготовленному раствору при 0 С прибавляют 50 мл концентрированной муравьиной кислоты и 200 мг нитрата серебра. Смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 8 ч реакционную смесь выливают в охлажденную льдом воду. Выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, растворяют его в этиловом эфире ук1 сусной кислоты, раствор промывают водой и сушат над серно-кислым натрием. В результате получают 3,6 г

21-бром-17-формилокси-4,9(П)-прегнадиендиона-3,20, т.пл.195,3 С (разл.). в). 2,5 г 21-бром-17-формилокси-4,9(11)-прегнадиендиона-3,20 перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в 100 мл метилового спирта и 18 мл воды с 1,3 r кисло1389б81 8 где R -метил или этил; ен- К вЂ” нитроостаток; т- Х вЂ” бром или йод;

Z -остаток стероида общей формулы

7 го углекислого калия. Через 45 мин реакционную смесь выливают в охлажд ную льдом и содержащую хлористый на рий воду. Выделившийся в осадок про дукт отфильтровывают, несколько раз промывают водой и затем сушат в вакууме. В результате получают 2,2 г

21-бром-17-окси-4,9(« )-прегнадиендиона-3,20, которые в виде неочищенного продукта перемешивают при 50 С в

50 мл ацетона и 2,7 r уксусно-кислого калия. Через 2 ч реакционную смесь перемешивают в охлажденной льдом воде, выделившийся в осадок продукт от- 15 фильтровывают, растворяют его в этиловом эфире уксусной кислоты, раствор промывают водой и сушат над сернокислым натрием. В результате получают 1 9 r 21-ацетокси-1 7-окси-4, 9 (11) - 20

Ф о

-прегнадиендиона-3,20, т.пл. 235,8 С.

Формула и з о б р е т е н и я

Н где Н., указан выше;

R — водород или метил;

У вЂ” С=O или С-OR где Ra — водород или метил отличающийся тем, что этинилстероид общей формулы

ОЯ2

С: — СН

Способ получения 17-галогенэтинилстероидов общей формулы 25 где R Rz и Е указаны выше, в инертном растворителе обрабатывают бромирующим или йодирующим средством в присутствии каталитических количеств солей серебра..

ОВ2

C-=СХ

Составитель И. Федосеева

Техред М.Ходанич Корректор М. Максимишинец

Редактор M. Недолуженко

Заказ 2588/58

Тираж 348

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4