Способ получения простых пиридин-2-эфиров или пиридин-2- тиоэфиров, или их кислотно-аддитивных солей, или пиридин-n- оксидов (его варианты)

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ х патент

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3826165/23-04 (22) 21.12.84 (31) P 3347276.9, (32) 28.12.83 (зз) ве (46) 15.08.88. Бюп.п" 30 (71) Дегусса АГ (РЕ) (72) Герхард Шеффлер, Юрген Энгель, Владимир Яковлев, Бернд Никель и Клаус Тимер (OE) (53) 547.823 825.07(088.8) (56) Патент Великобритании

9 1191302, кл. С 2 С, 1970.

Патент Бельгии N - 630125, кл. С 07 O 1963. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ. ПРОСТЫХ ПИРИ-,. .ДИН-2-ЭФИРОВ ИЛИ ПИРИДИН-2-ТИОЭФИРОВ, ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ,ИЛИ

ПИРИДИН-М-ОКСИДОВ (ЕГО ВАРИАНТЫ) (57) Изобретение касается производнык пиридина, в частности их простых эфиров (ЭП) общей формулы

ß

ИНг)в г где R и R — независимо Н, галоген, CN, N0, NH ; МН вЂ” С К -галоген;. фенил-С,-С - .алкил; С,-С -алканоиламино-, С,-С -алкоксикарбониламиногруппа; ОН; С 1-С -алкоксил, карбамоил, моно- или ди-С1-С -алкилкарбамоил; К

Н, С1-С -алкил, низший алкил, заме„Я0„„1417796 А3 5р 4 С 07 D 213/62 213/64 213/70 щенный галогеном гидроксифенил; низший алкоксил, низший диалкиламино, или 1 3-диоксолан-2-ильной группой, циклогексил, низший алкенил, низший алкилкарбонил или циклогексил-низший алкилкарбонил; X = О, SO или 80

m = 1-4; п = 0-3; р = 0-2; группа Кхинуклидильный или тропанильный остаток, или их кислотно-аддитивных солей или пиридин-N-оксидов, которые обладают анальгетической акттивностью и могут быть использованы в медицине.

Цель — создание активных и малотоксичных веществ указанного класса. Их синтез ведут из галогенэамещенного соответствующего пиридина или его ниридин-N-оксида и УК (где К вЂ” указано, вьппе, У вЂ” ОН или S) с последукицим выделением целевого продукта или при необходимости переводом его в сульфоны или сульфоксиды и снятием аминоэащитной группы. Другим вариантом синтеза является использование гидроксизамещенного соответствующего пиридина и УК (где К вЂ,указано выше, У— галоген, С,-С - алкилсулъфонилокси" или арилсульфонилоксигруппа). Выделение целевых веществ ведут в свободном виде или в виде солей, или пиридин-N-оксидов. Испытания показывают, что новые вещества повьппают порог болевой и электроболевой чувствительности и имеют низкую токсичность. 2 с п, ф-лы, 7 табл.

1417796

Изобретение относится к способу получения новьгх соединений ряда пиридина, а именно простых пиридин-2эфиров или пиридин-2-тиоэфирав общей формулы

81 (CHz) @ р (< 2>p (qp ) где R, и R, — независимо друг от друга водород, галоген, циано-, нитроили аминогруппа или аминогруппа, замещенная галогенбензнльным остатком или фенил-С, -С, -алкильным остатком, 15

С1,-СФ-алканоиламиногруппа3 С1-СФ ал- . коксикарбониламиногруппа, гидроксил, С1-С -алкоксил, карбамоильная группа или моно- или ди-С,-С -алкилкарбамоильная группа; R " водорода, неразвет- 20 вленный или разветвленный, С.,-С -алкил, низший алкил, замещенный галогеном гидрокси", фенил-, С, -С -циклоал" кил, низший алкокси-, низший диалкиламино-, или 1,3-д гоксолан-2-нльной группой, циклогекскл, низший алкенил, низший алкилкарбонил или циклогексилнизший алкилкарбонил;

Х вЂ” кислород, сера, SO или БО, m=1,2.,3,4; 30 р = О, 1, 23 (CHg)g (ОЮЗА руппировка - 1 1 - хинукли-. 35 дильный или тропанильный остаток; или их кислотно-аддитивных солей, или пиридин-И-оксидов, обладающих анальгетической активностью. 40

Цель изобретения — разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих выраженной анальгетической активностью и низкой токсичностью. 45

Пример ы 1-21. Общее описание методики для примеров 1-21 табл. 1 при применении исходного соединения П., 0,05 моль 80Х-ного гидрида натрия суспендируют примерно в 30 мл указанного безводного растворителя (см. табл. 1). При перемешивании при,комнатной температуре прикапывают

0,04 моль соответствующего спирта формулы III (Y = ОН) или 0,05 моль соответствующего меркаптана формулы

III, причем Y означает SH (обычно раствор е нног о в т ом же самом ра с творителе) . Реакция .протекает с выделением водорода. Смесь нагревают до 50 С, Если используется меркаптан, то нагревают до 60 С и растворяют 0,05 моль

NaH в 50 мл соответствующего растворителя. По окончании реакции прикапывают 0,05 моль соответствующего хлорпиридина (обычно в таком же абсолютном растворителе, предпочтительно при комнатной температуре), и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение нескольких часов (3-6 ч).

Б случае применения меркаптана при

80-100 С. Затем после охлаждения гидролизуют водой и полученный водный раствор многократно экстрагируют диэтиловым эфиром или метиленхлоридом.

После высушивания над сульфатом магния и фильтрации растворитель отгоняют в вакууме. Обработку можно осуществлять тремя различными путями:

А) очистка остатка путем препаративной колоночной хроматографии на силикагеле и при случае путем последующего солеобразования, например, с изопропанольным раствором НС1;

Б) очистка путем дистилляции в вакууме и возможное последующее солеобразование как в п,А);

В) если полученный остаток не силь- но загрязнен, то можно осуществлять солеобразование без предшествующей очистки.

Остаток растворяется в изопропаноле и смешивается с изопропанольной соляной кислотой.

Выкристаллизовавшуюся соль отфильтровывают и перекристаллизуют из растворителя.

Таким образом,.полученные соединения нижеприведенной формулы указаны в табл. 1.

Пример 22. 6-Хлор-2- ((Ы-2фенилэтил)-пиперидил(4)-окси)-пиридин.

Б раствор 8,2 r (0,04 моль) N(2фенилэтил)-4-оксипиперидина в 60 мл абсолютного диметилацетамида при перемешивании при комнатной температуре порциями вносят 1,3 r 75X-ного гидрида натрия, Далее добавляют 5,9 r (0,04 моль) 2,6-дих чорпиридина. Реакционную смесь нагревают 8 ч при 12040

3 141779

130 С. После этого охлаждают до комнатной температуры и вливают примерно в 300 мп воды. Выпавший кристаллический продукт отделяют. После 1ч размешивания в 2 н. водной соляной-кислоте отсасывают, промывают водой, высушивают и перекристаллизуют из этанола.

Т.пл. гидрохлорида 253-254. С.

П р.и м е р 23. 6-Хлор-2-(пипери- 1ð дил- (4) -ти о)-пиридин, Реакция осуществляется в амосфере аргона. 0,27 r 80X-ного гидрида натрия (0,009 моль) суспендируют в 10 мп диметилацетамида; охлаждают льдом и добавляют 0,615 r (0,004 моль) твердого 4-мер капто-пиперидингидрохлорида и перемешивают 10 мин. К этой смеси затем прикапывают раствор 0,588 г (0,004 моль) 2; 6-дихлорпиридина в 20

5 мл диметилацетамида и реакционную смесь перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре. Обработка реакционной смеси: при охлаждении прикалывают 25 мп воды, затем добавляют 20 мл метиленхлорипа, отделяют органическую фазу, водную фазу встряхивают

2 раза по 15 мп с метиленхлоридом, объединенные органические фазы промывают двукратно водой по 10 мп каждый 30 раз, сушат над сульфатом натрия, раствор концентрируют на ротационном испарителе, смешивают остаток с 10 мп аб солютного этанола и снова концентрируют. Получают примерно 1,5 мп желтой 35 жидкости, которую очищают путем колоночной хроматографии на 60 r силикагеля, (высота заполнения колонны 400 мм, диаметр 22 мм). Элюируют смесью

850 мп хлороформа, 150 мл этанола и 10 мл концентрированного водного аммиака.

Полученный после удаления элюирующего средства продукт разбавляют

10 мп эфира, прикапывают эквивалент- 45 ное количество HCl в изопропаноле и смесь после добавки затравки для кристаллизации оставляют стоять в течение нескольких часов в холодильнике. Выкристаллизовавшийся гидрохло- 50 рид 6-хлор-2-(пиперидил- (4) -тио) -пи, ридина отсасывают, промывают эфиром и сушат в вакууме масляного насоса при 50 С. Т.пл. гидрохлорида 132-133 С.

4-Nep кап т опип еридин (гидр охл орид) можно получать например, исходя из

1-метил-пиперидинона-(4) следующим образом.

4

B раствор 1026 г (9,066 моль) свежеперегнанного 1-метил-пиперидинона-(4) в 1,5 л изопропанола при перемешивании пропускают сероводород интенсивным током. Температура реакцион-. ной смеси поддерживается 10-15 С.Избыточный сероводород абсорбируется в обычном растворе гипохлорита натрия.

После пропускания примерно в течение

2 ч из раствора начинает выкристаллизовываться продукт реакции. Газацию продолжают 2 ч. Таким образом, полученный 1-метилпиперидин-4-бис(гидросульфид)-гидрат отсасывают, дополнительно промывают дважды по 300 мп холодным изопропанолом и дважды по

500 мл диэтиловым эфиром. Вещество хранится в эксикаторе над пентоксидом фосфора в темноте и его нужно быстро далее перерабатывать.

350 г (9,-23 моль) порошкообразнога боргидрида натрия суспендируют в 2,5 л изопропанола. При перемешивании порциями добавляют 1396 r (7, 7 моль) 1-метилпиперидин-4-бис(гидросульфид) -гидрата. Реакция протекает экзотермически. Охлаждают на ледяной бане, температура не должна превьппать 25 С. Выделяющийся сероводород абсорбируют продажным раствором гипохлорита натрия.- По окончании добавления баню охлаждения убирают и оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь примерно 60 мин нагревают путем непрерывного поднятия температуры до 80 С и оставляют при этой температуре на 2 ч. При использовании нисходящего холодильника в слабом вакууме (100 торр) отгоняют далее изопропанол.

Пастообразный остаток охлаждают до комнатной температуры и затем смешивают с 1,5 л диэтилового эфира.

Образуется хорошо .перемешиваемая суспензия. При дальнейшем охлаждении медленно прикапывают 740 мп ледяной воды. После того, как прикапана примерно половина количества воды, содержимое колбы снова представляет собой трудно перемешиваемую пастообразную консистенцию. Дальнейшая добавка воды снова приводит к лучшему перемешиваниюи отчетливому разделению между органической фазой и неорганическим остатком бораната. Останавливают перемешивание и эфирную фазу отдЕляют, Остаток смешивают 3 раза по 500 мл ц6 6

5 14177 со свежим эфиром. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния. После фильтрации раствор концентрируют при пониженном давлении на ротационном испарителе„ Остаток подвергают вакуумной перегонке. Изэа низкой температуре кипения (т.кип.

35-40 С 2 мм рт. ст.) 1-метил-4-меркаптопиперидин улавливается в емкос- 10 ти, охлаждаемой смесью метанола с сухим льдом. К раствору 65,5 г (0,5 моль) 1-метил-4-меркапто-пипери-дина в 300 мл ацетона при перемешивании при 15-20 С прикалывают 59,6 г 16 (0,56 моль) хлорэтилформиата. Гидрохлорид 1-метил-4-этоксикарбонилмеркаптопиперидина при этом выделяют в виде кристаллического продукта и по окончании реакции отсасывают, про-- 20 мывают ацетоном и высушивают. Из соли в водном растворе с помощью концентрированного водного раствора аммиака выделяется основание. Эфирный раствор высушивают. с помощью Иа, S0> 26 отфильтровывают и концентрируют. Ве-: щество очищают путем дистиллящти.

Т. кип. 128-130 С 12 мм рт.ст.

К нагретому до 90 С раствору 100 г (0,48 моль) 1-метил-4-этоксикарбонил- 30 меркапто-пиперидина в 80 мл толуола при перемешивании в течение 30 мин прикапывают 106,3 г (0„88 моль) хлорэтилформиата, Затем нагревают 2 ч при

100-110 C. После повторного добавления 40 r хлорэтилформиата нагревают еще 3 ч. После стояния в течение ночи гри комнатной температуре отсасывают на фильтре из стекловолокна.

Раствор концентрируют на ротационном 40 испарителе, остаток перerоняют. Получают 120 г меркапто-пиперидина.Т.кип.

138 -140 С0,,2 мм от.ст.

269,7 г (1,032 моль) I-srvxcraxap=бонил-4-этоксикарбонилмеркапто--пипе- 4:,; ридина растворяют в смеси из 886 мл (10,3 моль) концентрированной водной соляной кислоты и 443 мл ледяной ук= сусной кислоты. При перемешивании в течение 1 ч кипятят с обратным холо= дильником.

После 60 ч реакции раствор концент рируют на ротационном испарителе.

Для того, чтобы удалить остаточную смесь растворителей, кристаллический остаток смешивают 2-кратно по 200 мл с изопропанолом. После этого растворитель отгоняют. Полученный 4-меркал:- . то-пиперидингидрохлорид перекристаллизуют из этанола„Т,пл.183-184 С (разя ожение) . Выход составляет 1 17, 6 г и повышается после обработки маточного раствора на 27,5 г; это составляет примерно 96% от теории.

Пример 24. 6-хлор-2-fN-метилпиперидил-(4)-тио)-пиридин-Ы-оксид.

4,9 г (0,03 моль) 2,6-дихлор-пиридин-М-оксида прикапывают к раствору из 4,5 г (0,035 моль) N-метил-4-меркапто-пиперидина в 20 мл этанола.

Пиперидиновое соединение находится в виде натриевой соли и готовят предварительно с помощью 11,9 г (0,035 моль)

20%-ного раствора метилата натрия.

Реакционную смесь нагревают до 50 С и оставляют на 3 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь выливают примерно в 200 мл ледяной воды, причем выпадает в осадок кристаллическое вещество. Отсасывают его, многократно дополнительно промывают водой, высушивают и перекристаллизуют из этанола. Т. пл. 129-130 С.

Исходное вещество — 2, 6-дихлорпиридин-N-оксид — получают, например, следующим образом. Раствор из 16 r (0„108 моль) 2,6-дихлор-пиридина и

17 r 35%-ного пергидроля (соответственно 5,9 г активной Н,О,,примерно

0,17 моль) и 250 г трифторуксусной кислоты нагревают в течение 8 ч на водяной бане, Внутренняя температура примерно 75 С. После этого раствор выливают в 1,5 л воды, При этом осаждается незначительное количество кристаллического продукта, который

1 представляет собой неизменный 2,6-дихлор-пиридин. После его отсасывания раствор концентрируют далее в вакууме водост руйного насоса при темтера" туре бани 30"35 С. Жидкий остаток растворяют в 500 мт хлороформа и при перемешивании к нему добавляют безводного поташа,до прекращения газовыделения и, сверх того, пока не свяжется вода.. Отфильтровывают при теьатературе бани 30-35 С и концентрируют в небольшом вакууме досуха. Получается 2,6-дихлор-пиридин-N-оксид в виде кристаллического остатка, Т,лл. 137-138 С.

Пример 25. Получение иэ соединения ХХа, где Z означает SH или

0Н, и соединения «IIa, где У означает галоген.

Смесь из 0,06 моль соединения формулы IIIa„ rye У вЂ” галоген, и

7 14

0,06 моль 6-хлор-2-меркапто-пиридиннатриевой соли, например, в 60 мп н-пропанола кипятят с обратным холодильником в течение нескольких часов (например, б ч) при перемешивании.

После охлаждения отсасывают от нерастворившегося остатка. Раствор концентрируют и сиропообразный остаток подкисляют изопропанольной соляной кислотой. После разбавления ацетоном выкристаллизовывается гидрохлорид. Кристаллы выделяют, промывают ацетоном и затем водой. Дальнейшую очистку осуществляют путем перекристаллизации.

Из 9,3 г N-метил-2-(2-хлорэтил)— пиперидина и 9, 6 г 2-натриймеркапто6-хлор-пиридина указанным образом получают 2-(2)-N-метилпиперидил(2)— этилмеркапто-6-хлор-пиридин. T,пл. гидр охлорида 16 5-16 7 С; пер екристаллизацию осуществляют из смеси этанола с эфиром.

Соединения согласно примерам 13"

16 табл. 1 дополнительно получают также следующим образом.

6-Хлор-2-меркапто-пиридин можно получать, например, следующим образом.

К 700 мп н-бутанола добавляют

103, 1 г (0,70 моль) 2,6-дихлорпиридина и 110,0 r (2х0,70 моль) бисульфида натрия х Н, О (71X-ного) и в целом кипятят с обратным холодильником в течение 10 ч. При 35 C отсасывают и фильтрат выпаривают в вакууме при

60 С (170 r остатка). Остаток размешивают с 1 л эфира и оставляют стоять в течение ночи. Образовавшийся твердый продукт (натриевая соль) отсасывают, хорошо промывают эфиром и высушивают в вакууме в течение

24 ч при 35 С.

Примеры 24-46 (табл. 2) относятся к введению остатка R в соединения формулы Х, где R означает водород, путем алкилирования или ацилирования, Общая методика для примеров 24-43.

Амин формулы I где К вЂ” водород, кипятят с обратным холодильником с . галогенидом формулы ГалК (избыток галогенида 10-300 мол-.X) и основанием (2-б-кратный избыток) в растворителе в течение нескольких часов (до тех пор, пока по контролю с помощью тонкослойной хроматографии не будет протекать никакой дальнейшей реакции)

После охлаждения, отфильтровывания

55 указаны в табл. 2, Для соединений примеров 40 и 44 не может быть указана температура плавления. Вместо этого для характеристики этих соединений приводятся соответствующие Rf çíà÷åíèÿ. Для соединения примера 40 Rf 0,79; для соединения примера 44 Rf 0,50.

В обоих случаях элюирующее средство. хлороформ, метанол, 25Х-ный

NH в соотношении 95:4:1, Условия, при которых определяли вышеназванные Rf-значения, следующие.

Определение Rf-значение происходило в камере с насыщением камеры при ком" натной температуре; стационарная фаза: силикагель с толщиной слоя 0,25 мм (готовая пластина тип 60 Р 254, E

Мерк); количество наносимой субстанции 100 мг; элюирующее средство: хлороформ, метанол, 257.-ный ИН (9 5: 4: 1); зона проб ега растворителя

14 см.

Идентификацию производили с помощью следующих специальных окрашивающих агентов: ультрафиолет, 254 нм, иод, НС1, 25Х-ная.

Пример 46. 2-)N-{2,3-Диоксипропил)-пиперидил-(4)-тио -6-хлорпиридин.

4,85 r (0,0212 моль) 2-(пиперидил)(4)-тио)-6-хлор-пиридина (свободное основание) вместе с 1,4 мп глицида и 40 мп изопропанола кипятят в течение 5 ч. Изопропанольный раствор концентрируют и смешивают с 6 мл изопро"-. панольного НС1, Г щрохлорид медленно выкристаллизовывается „Т. пл. гидрохлорида 115-121 С.

Пример 47. 2-fN-метилпиперидил) †(4)-окси)-3-ацетиламино-6-(4фтор-бензиламино)-пиридин, К раствору после гидрирования

0,025 моль 2-(Х-метилпиперидил-(4)окси)-3-амино-6- (4-фт ор бензиламино)— пиридина, который получен путем гид17796 осадка и концентрирования путем удаления растворителя осуществляют дальнейшую обработку обычным образом путем солеобразования; в некоторых случаях необходима хроматографическая очистка на силикàrеле.

Таким образом полученные соединения формулы

1417796 рирования 4,5 г. (0,025 моль) соответствующего 3-нитросоединения в

125 мл диоксана .в присутствии катализатора палладий-на-угле при 60 С

5 и давлении 5 бар в атмосфере азота, добавляют 1,8 мл ацетилхлорида. Выпавший в осадок гидрохлорид отсась вают на нуче и с помощью раствора гидроксида натрия обычным образом 10 выделяют основание. Т.пл. гидрохлорида 188-190 С.

Пример 48, 2-(Ы-Метилпиперидил (4)-окси)-3-этоксикарбониламино6- (4-фтор б ензиламино) -пиридин. 15

К раствору после гидрирования

0,02 моль 2-(Ы-метилпиперидил-(4)окси )-3-амино-6-(4-фторбензиламино) †. пиридина, который получен путем гидрирования 7,2 г (0,02 моль) соответ- 20 ствующего 3-нитросоединения в 125 мл диоксана в присутствии катализатора палладий-на-угле при 60 С и давлении

5 бар, при перемешивании и в атмосфере азота прикалывают 4 мл этилово- 25

ro эфира хлормуравьиной, кислоты. Пе ремешивают 1/2 ч при комнатной температуре, раствор концентрируют и остаток размешивают со смесью бензолэфир в соотношении 1:1. Выкристалли- 3О зовавшееся вещество отсасывают и пере-. кристаллизуют из метанола. Т.пл. дигидрохлорида 202-207 С.

Свободное основание получают из дигидрохлорида, например, путем обра- З ботки раствором гидроксида натрия, Т.пл . основания 168-169 С (без перекристаллизации).

Пример ы 49-55 (табл.. 3).

Эти примеры относятся к обмену ме- 4О тильной группы в пиперидиновом.коль= це соединений формулы I (R,=ÑÍ,) на этоксикарбонильную группу и к последующему отщеплению последней.

Общая методика.

0,09 моль соединения формулы I, где К =СНЗ, растворяют в 30 мл тоцуола и при перемешивании в течение примерно 30 мин прикалывают к нагретому до 85 С раствору 0,18 моль этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 30 мл толуола. По окончании прикапывания еще 6 ч кипятят с обратным холодильником при перемешивании, пос-= ле охлаждения отфильтровывают твер дые составные части и раствор концентрируют досуха. Полученный в результа- . те N-карбэтоксипродукт, как правило, более не очищают и используют в г виде сырого продукта, Сырои продукт (соединение формулы I, где R

= СО-ОС Н ) растворяют в смеси из

80 г концентрированной водной соляной кислоты и 40 мл ледяной уксусной кислоты. Кипятят в течение 15 ч с обратным холодильником. Затем сгущают досуха, остаток смешивают с изопропанолом и снова концентрируют. Твердый остаток очищают путем перекристаллизации. Полученные соединения следующей формулы

81 ) Н указаны в табл.3.

Пример 56. Обмен метильной группы пиперидинового кольца на этоксикарбонил и отщепление последнего,.

6-Хлор-2 (пиперидил- (4) -тио )-пиперидин-й-оксид.

Раствор 3,5 г 2-(1-метилпиперидин4-меркапто)-6-хлорпиридин-N-оксида в

20 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты кипятят с обратным холодильником при перемежтвании. Через 3 ч добавляют последующие 20 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты (в целом

3 раза). В целом, следовательно, нагревают 9 ч. После этого концентрируют досуха. Твердый остаток перекристаллизуют из этанола. Таким образом . полученный 6-хлор-2-(N-карбэтоксипиперидил-(4)-тио)-пиридин плавится при 151-152 С.

Ф2,4 r (0,0075 моль) карбэтоксисо- . единения вместе с 7,6 r концентрированной воДной НС1 (0,075 моль) и 5 мл ледяной уксусной кислоты в течение

16 ч при перемешивании кипятят с обратным холодильником..Затем раствор концентрируют и кристаллический остаток смешивают с 25 мл метанола. Снова выпаривают досуха. После этого остаток растворяют в необходимом количестве метанола в момент кипения. После добавления кизельгура отфильтровывают и смешивают с эфиром до начинающегося помутнения. 6-Хлор-2-(пиперидил(4)-тио)-пиридин-Х-оксидгидрохлорид выкристаллизовывается. После стояния в течение 1 ч на ледяной бане отсасывают, промывают ацетоном и высушивают. Т. пл. гидрохлорида 232-233 С (разложение), 12 нической фазы растворитель отгоняют в вакууме, кристаллический остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагепе (элюирующее средство СНС1 : метанол : аммиак 90:9: 1).

Выделяют два вещества: 400 мг сульфона, т.пл. 123-124 С; 2,3 г сульфоксида, т.пл, 136-137 С.

Сульфон можно получать, например, с большим выходом следующим образом.

3 r (0,012 моль) 2-(И-метилпиперидил-(4)-тио)-6-хлорпиридина растворяют в 30 mr ледяной уксусной кис-. лоты. При перемешивании прикапывают при 40 С раствор 3,5 г (0,022 моль) перманганата калия в 50 мл воды (в течение 60 мин), По окончании прикапывания нагревают 2 ч при 60 C. Образовавшийся осадок отфильтровывают и раствор концентрируют досуха. Полученный в результате кристаллический остаток размешивают с эфиром и отсасывают. T пл. 124-125 С.

Пример 60. 6-Окси-2-(пиперидил-(4)-тио -пиридин (шифр Д18 219) °

1 r б-этокси-2-(пиперидил-(4)-тио jпиридина вместе с 10-15 кратным массовым количеством.367.-ной водной соляной кислоты кипятят с обратным холодильником до тех пор, пока, согласно контролю с помощью тонкослойной хроматографии, более не обнаруживается никакого этоксисоединения (несколько часов). После охлаждения выпаривают в вакууме и а таток перекристаллизуют из этанола, Выход 47Х. Т.пл. дигидрохлорида 284 С, Получение соединений общей формулы

Я!

Б, . S NH

Общая методика способа для примеров табл. 4 при применении исходного соединения II.

1; 0,02 моль 4-меркаптопиперидингидрохлорида, суспендированного в 3050 мл безводного растворителя, добавляют 0,04 моль NaH или метилата натрия. Температура при этом не должна превышать 30 С, Перемешивают дополнительно 1/2 ч. Затем при комнатной

)1 1417796

Пример 57. 2-(М-Метилпиперидил- (4) -окси )-3-нитро-6- (4-фт орб ензиламино) -пиридин.

31 r (0,114 моль) 2-t. N-метилпипери-5 дил-(4) -окси)-3-нитро-б-хлорпиридина, 15,6 (О, 125 моль) 4-фторбензиламина, 34,5 мп (О, 125 моль) триэтиламина и 70 мп изопропанола в течение 7 ч кипятят с обратным холодильником. 10

Выпадающий в осадок после охлаждения триэтиламмонийхлорид отделяют и маточный раствор концентрируют в вакууме.

При этом выкристаллизовывается соединение в виде свободного основания, ко-15 торсе отсасывают на нуче и высушивают.

Т. пл. 90-94 С.

П р. и м е р 58. 2-(И-Метилпиперидил-(4)-окси)-3-амико-б-(4-фторбензиламино)-пиридин. 20

4,5 г (0,0125 моль) 2-(И-метилпиперидил-(4)-оксиj-3-нитро-6-(4-фторбензиламино)-пиридина и 0,6 г палладия на активном угле (5X) суспендируют в 125 мл диоксана и в течение

5 ч.при 60 С и давлении 5 бар гидрируют в аппаратуре для гидрирования.

После удаления катализатора смешивают с избыточным количеством изопропанольного НС1. Осадившийся дигидрохлорид 30 отсасывают на нуче и перекристаллизуют из этанола при добавке небольшого количества эфира. Т.пл. дигидрохлорида 245-248 С.

П.р и м е р 59. 2-tN-Метилпиперидил- (4) -тио) -6-хлорпиридинсульфо" ксид и -сульфон.

5 г (0,018 моль) 2-(М-метилпиперидил- (4) -тио)-6-хлорпиридингидрохлорида растворяют в 50 мл метанола. 40

С помощью 1 н. водной соляной кислоты устанавливают рН 4 и раствор нагревают до 50 С. При перемешивании прикапывают 2,4 r (примерно 0,021моль) прикапывают 2,4 r (примерно 0,021 моль) 45

307-ной Н О . Реакционную смесь нагревают до кипения, Спустя примерно

2 ч снова добавляют 2,5 г ЗОХ-ной

Н О Через 16 ч реакции избыточную

Н О разрушают путем добавки концент- 50 рированной муравьиной кислоты. Раствор концентрируют при комнатной температуре и сиропообразный остаток растворяют в небольшом количестве воды. С помощью концентрированного раствора гидроксида натрия подщелачивают и свободное основание выделяют путем многократной экстракции с помощью эфира. После высушивания орга,МО N S ИН

4

13

1417796 температуре добавляют 0,02 моль соответствующего 2-хлорпиридина (смотря, по обстоятельствам рассмотренного в таком же безводном растворителе, 1030 MI) . Наступае г частично экзотермическая реакция. Перемешивают в течение нескольких часов при комнатной температуре частично вплоть до температуры кипения с обратным холодильником до тех пор, пока контроль с помощью тонкослойной хроматографии не будет показывать наличие дальнейшей реакции. После охлаждения растворитель. отгоняют в вакууме, остаток растворяют в воде и растворитель (предпочтительно в эфире или дихлорметане) и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют еще раз, объединенные органические фазы после высушивания над сульфатом магния или натрия выпаривают в вакууме. Обработку можно осуществлять двумя различными способами: А) очистка остатка с помощью препаративной колоночной хроматографии на силикагеле и в известных случаях последующее солеобразование, например, с раствором HCl в изопропаноле или с помощью другой кислоты;

Б) если полученный остаток не сильно загрязнен, то можно осуществлять прямо сопеобразование. В известных случаях еще нужно перекристаллизовать.

Анальгетическое действие соединений I.

Описание метода.

Haffner-тест, Опыты (испьггания) проводили, руководствуясь методом Haffner, В качестве болевого раздражения служило контактирование артериального зажима с основанием хвоста мыши. Испытуемые вещества вводили перорально вместе с носителем Иеthocel (продажный носитель на основе метилцеллкпозы) в форме водной суспензии. Число животных, которые в течение 30 с не про" явили болевой реакции (грызть клемму), выраженное в процентах от общего количества животных в группе, дает анальгетическое действие в указанной дозе.

Электроболевой тест/тест на боль, вызванную электрическим током.

Руководствуясь методом, отдельных мьппей помещали на арену, на которой их раздражали через решетку на полу током. Сила тока повьппалась до тех пор, пока животные не начинали реагировать звуковым выражением (вокализация). Испытуемые вещества вводили

5 перорально вместе с носителем (продажный носитель на основе метилцеллюлоэы) в форме водной суспензии. Контрольная группа получала, смотря па обстоятельствам, то же самое количест(О во суспензии, которая содержала только Methocel.

Анальгетическое действие веществ при указанной дозе в виде повышения болевого порога (в мА) по сравнению

15 с контрольной группой выражалось в процентах.

Сравнение анальгетического дей". ствия соединений I в тесте no Haffner и электроболевом тесте с соединением

20 D1126, приведено в табл. 5.и 6.

Токсичность соединений при испьггании их на белых мышах, которая указывается в виде CD>z.

Методика.

Определение оральной токсичности при испытании на белых мышах производили с помощью установки Миллера и Тейнтера. Время наблюдения составляло 24 ч, З0 Тксичность указывается в виде СЭ

CD o является дозой, приводящей к (гибели 50Х подопытных животных.

Результаты опытов приведены в табл. 7.

Ç5 Таким образом, приведенные данные указывают на высокую анальгетическую активность соединений I и низкую токсичность этих соединений.

40Формула изобретения

1. Способ получения простых пиридин-2-эфиров или пиридин-2-тиоэфиров общей формулы

45 !

Â2 (СН2)п

Х ((((g)p ((((,i((2 Л! !

50 rpe R 1 и R - независимо Друг от друга водород, галоген, циано-, нитро-, или аминогруппа или аминогруппа, замещенная ra55 логенбензильным остатком или фенил-С1-С -ал-. кильным остатком, С -С -алканоиламино1 4 группа; С „-С -алкокси15 14 карбониламиногруппа, гидроксил, С1-С4-апкокси, карбамоильная группа или моно- или ди- С -С -алкилкарбамо1 ильная группа; водород, неразветвленный или разветвленный, С -С -алкил низший

1 алкил, э амещенный галогеном гидроксифенил-, С -С -циклоалкил низ3 Э ший алкОкси низший диал киламино-, или

1,3-диоксолан-2-ильной группой, циклогексил, низший алкенил, низший алкилкарбонил или циклогексил-низший алкилкарбонил; кислород, сера, SO или

SO2 3

О, 1, 2, 3.;

О, 1, г; ш

n =

Р = (СН)„ группировка 2 " ур, В (q z) r — хинуклидильный или тропанильный остаток; или их кислотно-аддитивных солей, или пиридин-N-оксидов, о т л и ч аю шийся тем, что соединение общей формулы г ф где R, и R имеют указанные значения;

Гал- галоген, или его пиридин-Коксид подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

1 7796 16 фоны или сульфоксиды, снимают аминозащитную группу и полученные соединения выделяют в свободном виде, или

В Виде солей или пиридин N-ОксидОв

2. Способ получения простых пиридин-2-эфиров или пиридин-2-тиоэфиров общей формулы в

10 12 (СН2)ПИ Н

Х-(Снз)р(СН,) Г где R1 и R2

Х15

45 независимо друг От друга водород, галоген, циано-, нитро-, аминогруппа или аминогруппа, эамещенная галогенбензильным остатком или фенил-С -С -алкильным

1 остатком, С „-С 4-алканоилами ногр уппа, С -С -алкоксикарбонил4 аминогр уппа, гидр оксил, С,-С4-алкоксил, карбамоильная группа или моно- или ди-С -С -ал1 килкарбамоидальная группа; водород, неразветвленный или раз-ветвленный, С -С -алкил низший ал1 6

У кил, замещенный галогеном, гидрокси-, фенил- С--С -циклоал3 4 кил-, низший алкокси-, . низший диалкиламино-. или 1,3-диоксолан-2ильной группой, циклогексил, низший алкенил, низший алкилкарбонил или циклогексил- низший алкилкарбонил; . кислород, сера, SO или

SO2 1

О, 1, 2; где n m и р имеют указанные эначеНИЯ $

К имеет указанные значения, эа исключением водорода, или означает аминозащитную группу, Y — гидрокси- или меркаптогруппа; и целевой продукт выделяют или в случае необходимости переводят в суль50 группи-,,(СН2)в р.овка . (g ) à — хинуклидильЮВ, 2 76 ный ипи тропа нил ьный остаток;

55 или их кислотно-аддитивных солей, или пиридин-N-оксидов, о т л и ч аю шийся тем, что соединение общей формулы

18

1417796 где n, m и р имеют укаэанные значения;

R имеет ука з а нные з нач е5 ния, за исключением водорода, или означает аминозащитную группу;

Y - галоген С -С -алкилс сульфонилокси- или арилсульфонилоксигруппа, и целевой продукт выделяют или в случае необходимости переводят в сульфоны или сульфоксиды, снимают амино15 защитную группу и полученные соединения выделяют в свободном виде, или ,и виде солей, или пиридин-N-оксидов.

Ф2 где R u R имеют указанные значения;

Z - гидроксил- или меркаптогруппа или его пиридин1

1Î

-N-оксид подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Таблица 1

Раство- Вар ритель очи

Х

Алк и

Пример пл.в виде др охлорида, оС

5 6 7.

2 2

1 6-С1

2 6-Сl

3 6-Сl

ДИСО

ДМСО

0 - 3 1

Н О СН СН 0 3

ДМСО

4 б-Сl ДМСО

5 6-С1 н 0 сн, Н 0 СН, б 6-Cl

214-216

7 6-С1

8 6-Сl

9 3 МОг

3-NO

3-NH г

В ° 245-250

Диоксан

240-241

Диоксан

Диоксан

10 6-Сl

11 б-С1

i 2 6-Сl

3-ЯНСОСН 0

2 2

226-230

Тр опанил- (3)остаток

Хинуклидил (3)— остаток

250-251

241-243

ДМСО

Н

ДМСО

3 ДМСО

13 6-Сl

14 Н

S СН СН

155-157

132-134 (малеат) ДМСО

2 ДМСО

15 6-Сl

Н S

110-112 мал еат

R N " " (CHz), Y -. СН2)„

186-187

180-183

134-136

110-113

147-148

168-169

Продолжение табл.!

1417796

1 2 3 4 5 6! 1 ) 7 8 9 in

184-187

2 ДМСО

16 6-С1

Н S

216-218 ди гидр охл орид

2 ДМСО

6-СН, Н S

165-167

198-199

2 ДМСО

2 Дмсо

18 6-ОСН Н S

19 6-Б

20** 5-С1

Н S

134-136 мал еат

2 Толуол

H S

1 25-126 малеат

2 ДМСО

21** 3-С1

Н S

П р и м е ч а н и е: ДМСО = диметилсульфоксид; ДМФ = диметилформамнд, ДМАц =

= диметилацетамид. Штрих (-) в столбце Алк означает, что здесь группа Алк отсутствует.

Малеаты получали с помощью изопропанольного раствора малеиновой кислоты.

Та блица 2

Растворитель Основное соединение оль

Пример

Малеат 12б-127

Оксалат 134-136

Диоксан

Диоксан

Ксилол

-ТЭА

ТЭА

Основание 67-70

К,СО, НС1 169-173

ТЭА

Диоксан

172-175

НС1

Диоксан ТЭА

Диоксан ТЭА

ДМАЦ/толуол NaHCO, 32 Н -С Н, Диоксан

33

34 СН(СН ) ТЭА

ТЭА

Диоксан

26 (CHг )

27 Снг СН СН

28 СНг СНг ОН

29 СНгСНгСО H

30 СН, «.-Oo

**

Малеаты получали с помощью малеиновой кислоты в ацетоне и перекристаллизовывали из этанола, Оксалат t 75-178

Оксалат 155-156

НС1 203-205.

Оксалат 160

21

1417796

4 ) 5 j 6

ДИАЦ/толуол

35 СН СН(СН )-СН

36 сн,сн,сн,г

Мал еат 135-136

NaHC0

ДИАЦ/толуол МаНСО НС1 167" 169

ДИАЦ/толуол НаНСО НС1 273-277

37 CH СН СН Н(СН ) NaHC0 /К, СОз НС1 205-206

ДИАЦ/толуол

Диоксан

Диоксан

ТЭА Основание 210-215

39 СОСН

40 СОСНзСН Н

41 сн

Основание

К, СОз

К,СО

НС1

173-175 (СН ) СН

О

О (cH2 ) з

NaHC0 / Оксалат 1 76-1 78

/К СО, ТЭА НС1 198-201

Толуол

Диоксан

43 (сн ) -О сн

ИаНСОз /

/K CO

NaHC0

ДИАЦ/толуол

Основание

Толуол

НС1 208-210.

Оксалат 148

Диоксан

Толуол/ДИА

-(СН ) СН

Д17555

Триэтиламин

К2соз

О

Д17556 -(СН ) -С

О

Оксалат 16 7-168

Оксалат 153-155

Триэтиламин

Д17562 -СН(СН )з

Диоксан

Т. пл., С

Х Соль

Пример

49

219-220

144-145

132-133

256-257

243-244

211-212

201-202

НС1 б-Сl

6-Cl

Мал еат

6-С1

НС1

2НС1

2НС1

6-СН

5-Сl

HCl

3-Сl

НС1

П р и м е ч а н и е: ТЭА = триэтиламин; ДИАЦ = диметилацетамиц, 24

Таблица 4

1417796

Т.пл., Бь С ход, 7

Раст- Варивори- ант Соль тель очистки

ДИА Б Основание 172 173 41 D18271

ДИА А Оксалат 242-243 13 D18328

ДМА Б. 2НС1 193-196 36 D18414

ДМА Б Оксалат 130-132 34 D18432

3-CONH

4-СОЯН

6-С1

6-NH-CH

3-coN(c н ) 4-CONH-CH . 6-Cl

ДМА Б

ДМА Б

Малеат

2-нс1

3 ОС Н

ДМА Б HCl

3-CN

ДИА Б Малеат

5-NO

3-Ос н

ДИА Б HCl

6-С1

Этанол А НС1

Та-блица 5

Haffner-тест

Доза, мг/кг Х дейперорально ствия

D 1126

50

125

100

283

173

31

50

16

50

50

31

20

60

12

50

Соединение Электроболевой тест по примеру

Доза, мг/к 7 дейперорально ствия

169-171 14 D18529

159-161 40 D18587

227-230 26 918604

148-153 23 D18614

239-242 75 D18616

237-239 22

1417796

50

50

50

100

15

16

10

50

50

50

100

50

10

30

20

50

50

30

23

18

50. 20

20

19

26

20

20

50

50

28

10

50

30

31

50

40

50

30

50

34

50

50

50

50

37

30

50

70

39

10

Югъ

26

Продолжение табл, 5

28

1417796

Продолжение табл.5

50

10

50

32

17

50

44

22

50

50

50

25

47

30

48

50

50

50

50

67

52

20

90

10

49

39

54

50

50

10

59

37

Шифр

Из табл,2 Из табл,4

D18219

31,6

50 15,8

Со по

D17556

20 20 (сулэфоксид) 20 (суль-. фон

Таблица 6

Злектроболевой тест Haf fner-тест

Доза, мг/кг Ж дей- Доза, мг/кг 7. дейперорально ствия перорально ствия

50. i9,5 50 10

30

141 7796

Ия та

50

56,6

D17562

10

27,1

20

52,2

15

50

50

50

68

50

50

Шифр

210

Более 200

Более 200

Более 200

Более 200

Более 150

75

Более 200

Более 200

Более 200

D18271

Р18328

D18414

Р18432

D18529

D18604

D18614

D18618

Соединение по примеру

D 16 218

D 16 277

D 16 903

D 16 904

D 16 938

D 17 002

D 17 092

Э 16 222

D 16 294

D 16 300

D 16 481

D 16 586

D 17 244

Продолжение табл,6

Таблица 7

CD мг/кг (введение оральным способом) 32

31 (417796

Продолжение табл, 7

19

21

90

26

27.0

30

175

32

38

40

42

155

47

D 17 256

D 17 298

D 17 299

D 17 379

D 16 949

D f8 050

D 17 003

D 16 819

D 17 104

D 17 114

D 17 180.

Р 17 183

Р 17 240

D 17 242

D 17 243

D 17 251

D 17 254

D 17 255

Р 17 259

D 17 26 0

D 17 261

D 17 295

D 17 348

D 17 356

D 17 384

D 17 168

D 17 030

Более 150

Более 200

Более 200

Более 200

Более 120

Более 100

Более 100

Более 100

Более 150

Более 200

Более 100

Более 200

Более 200

Более 200

Более 200

Более 150

Более 200

Более 200

Более l50

Более 100

Более 200

Более 120

Более 200

141 7796

Более 200

D 17 031

D 17 007

D 16 818

D 16 949

50

120

51

D 17 097

Более 100

160

Более 150

Более 150

Более 150

56.

95

D 16 924 фоксид) 59. 59

Более 150

Более 200

Более 100

Более 120

D 18 271

Более 160

Более 150

Более 120

Более 150

D 18 328

Более 180

Более 170

Более 160

Более 200

Более 160

Более 150

Более 200

D 18 586

D 17 258

D 17 355

D 18 086, D 16 948

D 17 002

В 16. 928 фон)

D 18 219

В 17 555

D 17 556

П 17 562

D 18 414

D 18 432

D 18 529

D 18 587

D 18 604

D 18 614

D 18 616

D 18 147

34

Продолжение таол. 7 (суль- Более 150 (суль- Более 150

35

1417796

Продолжение табл. 7

D 17 519

Более 150

1530

D 1126

Составитель И. Бочарова

Техред Л.Олийнык

Редактор Н. Киштулинец

Корректор М. Демчик

Заказ 4081/59 Тираж 370

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва; Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подпис ное

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

D 17 182

D 17 384

D 17 451

D 18 329

D 18 433

D 17 586

Р 17 863

Э 17 63) Более 180

Более 200

Более 150

Более 120

Более 160

Более 50

Более 120

Более 140