Способ получения (-)-1 @ -этил-1 @ -(оксиметил)-1,2,3,4,6,7, 12,12- @ -октагидроиндоло(2,3- @ )-хинолизина или его гидробромида

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению (-)-1/Ь-этил 1 -(оксиме- -тил)-1,2,3,4,6,7,12,12Ь of-октагидроиндоло (2,3-а) хинолизина или его гидробромида, который обладает сосудорасширяющим действием и противогипоксической активностью. Цель - разработка способа получения новых соединений, обладающих указанной активностью . Синтез ведут из смеси ld(- этил-Л/5-(ацетш1Оксиметил)-1,2,3,4,6, 7,12,1 2Ь « -октагидроиндоло(2,3-а)- хииолизина и 1/з-зтил-1е/-(ацетилоксиметил)-1,2,3,4,6,7,12,12Ь с/-октагидроиндоло(2,)-хинолизина в соотношении 1:1, которую разделяют на оптически активные изомеры, предпочтительно используют D-винную кислоту. Полученное промежуточное соединение подвергают гидролизу и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде гидробромида. 1 з,п, ф-лы, 2 табл. сл

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51) 4 С 07 D 471/14

ВСЕГО :ц р, ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTY Ь4ЛФ " 1 я

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4027292/23-04 (22) 18.04.86 (31) 1519/85 (32) 19,04,85 (33) Н0 (46) 15.11.88, Бюл, М 42 (71) Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр PT (Н11) (72) Чаба Сантаи, Лайош. Сабо, Дьердь

Калауш, Жолт Сомбательи, Эгон Карпати, Бела Кишш, Каталин Чомор, Иштван

Ласловски, Эржебет Лапиш, Ласло

Спорны, Лилла Форгач, Чаба Кути и Анико Гере (1И1) (53) 547.759.3.07(088.8) (56) Helv.Chin. Асйа, 60, 1801, 1977.

Патент ФРГ Il 2520131, кл. 0 07 D 471/14, 1980, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (-)-lp-3TKt-lj(ОКСИМЕТИЛ)-1,2,3,4,6, 617,12,12 Ъ |(ОКТАГИДРОИНДОЛО (2,3-а)-ХИНОЛИЗИНА

ИЛИ ЕГО. ГИДРОБРОИИДА. (57) Изобретение относится к гетеро„,ЯО ÄÄ 1438612 А 3 циклическим соединениям, в частности к получению (-)-Ip-этил-le(-(оксиме-тил)-1,2,3,4,6,7,12,12Ь "октагидроиндоло (2,3-а) хинолизина или его гидробромида, который обладает сосудорасширяющим действием и противогипоксической активностью, Цельразработка способа получения новых соединений, обладающих указанной активностью. Синтез ведут из смеси la(этил-.lp-(ацетилоксиметил)"1,2„3,4,6, 7,12,12Ъ д -октагидроиндоло(2,3-a)хинолизина и lp-зтил-10-(ацетилоксиметил)-1,2,3,4,6,7,12,12b d -октагидроиндоло(2,3-а)-хинолизина в соотношении 1:1, которую разделяют на оптически активные изомеры, предпочтительно используют D-винную кислоту, Полученное промежуточное соединение подвергают гидролизу и целевой продукт выделяют в свободчом виде или в виде гидробромида, 1 з,п. ф-лы, 2 табл.

14386! 2 2

Изобретение относится к получению нового оптически активного соединения — (-) — lp"этил-lее-(оксиметил)-1,2

3,4,6, 7, 1 2, 2Ьо -октаrидpоиндoлo {2, 3а}хинолизина формулы:

l0

НО-СК C g или его гидробромида, обладающим сосудорасширяющим действием-и противо:, гипоксической активностью, Целью изобретения является разра1 ботка способа получения нового соединения, обладающего ценными фармакологическими свойствами при низкой тОксичнОсти

Изобретение иллюстрируется следу ющими примерами.

Пример 1, (+)-!p-(Ацетокси1метил}-1е(-этил-1 ° 2,3, 4,6,7,)2,12bðoKтагидроиндоло {2,3-а)-хинолизин и (-) — lo(-(ацетоксиметил)-1р-этил-1,2,„

3,4,6,7,12,12bo(-октагидроиндоло(2,3а)-хинолиэин.

2,4619 r (7,54 ммоль) (+)-1"(ацетОксиметил)-l-этил-1,2, 3,4,6,7,12,12b

Q,-октагидроиндоло (2,3-а)-хинолизина растворяли в 25 мл безводного ацетсна. К нагретому до температуры кипения раствору прибавляли раствор

1,1319 г (7,54 ммОль) Э-ВиннОИ кислоты, приготовленный с 25 мл безвод, ного ацетона. Смеси давали возмож. ность кристаллизоваться при комнатной температуре в течение 24-28 ч.

Выделившийся в осадок кристаллический продукт отфильтровывали и промывали небольшим количеством ацетона, В результате получали 2,0(} r тартрата. Соль .растворяли в 50 мл дистиллированной воды, после чего при охлаждении водой со льдом раствор подщелачивали до рН 8 прибавлением

5 -ного раствора углекислого натрия, Щелочной раствор три раза экстраги. ровали дихлорметаном, применяя каждый раз по 20 мл последнего, Объединенные органические растворы сушили над безводным сернокислым магнием, а затем упаривали в вакууме. Полу-! ,ченное в виде остатка маслообразное вещество кристаллизовали из метилового спирта, В результате получали

; 1,20 г (97,4 ) указанного в заголовке (+)-соединения в кристаллической форме, Т.пл. 122-!23 С, ГЫ 3 +38,7 (с=1, дихлорметан) .

Оставшийся после отделения фильтрованием тартратнай соли маточный раствор упаривали в вакууме. В виде остатка получали 1,65 г твердого пенообразного вещества, После его обработки описанным способом получали продукт, который кристаллизовали из метилового спирта, В результате получали !,0 г (81 2X) указанного в заголовке (-)-соединения в форме кристаллического вещества. Т,пл. !22123 С, (с/3 =-37,5 (с=l, дихлорметан).

П р и м е. р . 2. (+}-!2-Зтил-1 р- (оксиметил)-1,2,3,4,6,7,12,12Ър-октагидроиндоло (2,3-а)-хинолизии и (-}1 -этил-1о -(оксиметил)-1,2,3,4,,6,7, 1 2. 2Ь а-октагидроиндоло (2,.3-а) -хинолизин. а, 1,95 r (5,97 ммоль) полученного в примере 1 (+)-1 -(ацетилоксиметил)-!

О -этил-1,2,3,4,6,7,12,12bp-октагидроиндоло (2,3-а)-хинолизина растворяли в 100 ми нагретого до температуры кипения безводного метилового спирта. К раствору прибавляли 0,05 г (0,92 ммоль) метилата натрия, после чего смесь в течение 30 мин нагревали при температуре ее кипения с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь выливали в

300 мл дистиллированной воды. Выделившееся в осадок кристаллическое вещество белого цвета отфильтровывали и промывали холодной водой. В результате получали 1,65 г (97,6X) указанного в заголовке (+)-соединения.

Т.пл, 220-221 С, !о(j =+110,4 (c l диметилформамид).

b. Из полученного в примере 1 {-)-. о -(ацетилоксиметил)-lp-этил-1,2,3,46,7,12,12bd-октагидроиндоло (2,3-а)— хинолизина получали описанным в пункте а способом указанное в заголовке леновращающее соединение. Вьпсод ! 60 г (94,2 ) кристаллического вещес тва, т. пл. 220-221 С, (g ) =-108, 0 (с=- 1, диметилформамид) .

Полученное вещество растворяли в десятикратном количестве ацетона, нагревали раствор лри температуре кипения и смешивали с 487-ным водным раствором бромистоводородной кислоты, получали гидробромид указанного в заголовке левоврашающего соединения, Т,пл,280-282 С (после перекристалли38612

45 сравнения вещества в дозе 50 мг/кг, а соответствующее изобретению соединение в дозе 25 мг/кг. Прошедщее до смерти обработанных животных время (среднее значение) сравнивали со

50 средней продотакительностью пережива,ния обработанных животных, причем

Противогипоксическую активность соответствующего изобретенью нового

55 левовращающего транссоединения срав3

14 зации иэ метилового спирта т,пл,285287 C) .

Сосудорасширяющее действие нового левовращающего транссоединення формулы (Х) исследовали на подвергнутых наркозу собаках. В Arteria femoralis u Arteria carotis interna животных вводили электромагнитные проточные измерительные головки и измеряли количество крови, протекающей через сосуды. С помощью чувствительного к давлению Statham-элемента, который был помещен во введенную в артерию полиэтиленовую канюлю, измеряли среднее артериальное давление. Число ударов пульса в минуту определяли с помощью счетчика-частотомера из пульсаторной компоненты кровяного давления, Все измеренные значения непрерывно регистрировали с помощью . многоканального самописца, При изучении действия в качестве сравниваемых веществ применяли соответствующее правовращающее транссоединение, а также (+)-рацемат обоих транссоединений.

Левовращающее транссоединение формулы (Х) в примененной дозе не оказало влияния на исследуемые параметры кровообращения, а именно на число ударов пульса и ток крови в А.carotis. В случае всех трех исследован" ных веществ давление крови временно понижалось в небольшой степечи, Это действие наиболее сильно наблюдалось (с 20 ) в случае применения рацемического соединения, в более слабой степени (с 6 ) - в случае (+)-изомера и с 7-10 — в случае (-)-изомера.

Фармакологическое действие соответствующего изобретению левовращающего транссоединения проявлялось в повышении кровотока в Arteria femoralis.

Поэтому для сравнения также исследовали действие пентоксифилина, который по структуре отличается от соответствующего изобретению соединения, но с успехом применяется в качестве средства для расширения сосудов конечностей.

Действие каждого соединения исследовали на нескольких (n) животных, Из полученных результатов рассчитывали среднее значение.

Из табл.1 видно,, что сосудорасширяюшее действие соответствующего изобретению нового транс-(-)-стереоизомера превосходит действие пентоксифилина, действие (+)-стереоиэомера более чем в сто раэ, а действие рацемата — примерно в тридцать раз, Кроме того, известный рацемат и правовращакщее транссоединение являются наиболее активными в дозах

1,0 мг/кг, а соответствующее изобретению левовращаюшее транссоединение наиболее активно в очень малой дозе

{0,03 мг/кг). Если же рацемат и правовращающее соединение применяют в такой же малой дсэе, то правовращающее соединение вообще не оказывает действия, а действие рацемата составляет приблизительно шестую часть от действия соответствующего изобретению соецинения и продолжается лишь мин. Соответствующее же изобретению соединение действует в течение приблизительно !О мин.

Противогипоксическую активность нового левовращающего соединения исследовали на ненаркотизированных мышах в условиях гипоксии.

Пять самцов мышей помещали в стеклянный цилиндр объемом 3 л.Стеклянный сосуд непрерывно продували газовой смесью 96Х азота и 4% кислорода. Измеряли время между моментом помещения в цилиндр и гибелью животных. Средняя продолжительность переживания необработанных контрольных животных составляла 6,2 мин, а жи" вотных, которые через в два раза больший промежуток времени (12,4 мин) еще были-живы, рассматривали как защищенных. В каждом отдельном случае

20 животным за 30 мин до начала опыта вводили внутрибрюшинно взятые для,разницу выражали в процентах.

В табл,1 показано действие различных соединений на кровоток в Arteria

Гешога11.э при внутривенном введении, нивали с активностью соответствующего правовращающего стереоизомера и с активностью состоящего из обоих изомеров рацемата.

II

Продолжительность действия, мин

Основ- Максимальное

Доза, мг/кг

Соединение изменение

% ние, мп/мин

5 60 146,6 +)44 15, 6

2 60 75 +25 1

)I 90

Рацемат

0,03

+28 3,7

0 О

42,5 54,5

62 62 (e) -Иэ омер

1,0

0,03

0,01 6

0,03 7

40,2 63

42,3 99,6

49„6 60, 6

+57

2,3 (")-Изомер

+135 9,6

+22 1,5

2,0

Пен ток сифилин

5 14386

Результаты эксперимента приведены в табл.2.

Иэ приведенных в табл.2 данных следует, что соответствующий изобретению новый левовращающий стереоизомер в отличие от соответствующего правовращающего стереоизомера, а также рацемата проявляет значитель; ную противогипоксическую активность, т.е. значительно повьппает сопротив1 ляемость тканей и органов организма против гипоксии уже при пониженных дозах. При связанных с сужением со,судов заболеваниях снабжение тканей, . и органов кровью значительно ухуд шается, наступает гипоксия, в ре зультате чего ткань отмирает,поэто, му сосудорасширяющее действие при

1 ,,повышении устоичивости клеток против !

;. гипоксии благоприятно с точки зрения

,терапевтических показаний.

Известное правовращающее транссое динение и рацемат даже в повьппенных

: дозах не обладают противогипоксичес- 26, кой активностью, а именно 10%-ная частота защищенности незначительна (у необработанных животных защищенность находится в этой области).

Токсичность соединения I состав- Зо ляет 150,3 MF/кг р.о. для мьппей.

Формупа изобретения

1, Способ получения (=)-1/3-этил: 1d-(оксиметил)-1,2,3,4,6,7,12,12Ьс : октагидроиндоло(2,3-a)"хинолизина

l формулы I {) нг С2Н> или его гидробромида, о т л и ч а юшийся тем, что..смесь М-этил-)р(ацетилоксиметил)-1,2,3,4,6,7,12,12Ъ

el-октагидроиндоло(2,3-а)-хинолизина формулы ХХа и 1 р-этил"1о -(ацетилок= симетил)-1,2,3,4,6,7,12,)2bd-октагид; роиндоло(2,3-а)"хинолизина формулы

II Ь!

Зс 0 СН2 С2Н6 CHC 0 СИ2СН

3 2 5 которые присутствуют в смеси в соотношении 1:), разделяют на оптически активные иэомеры, полученное промежуточное соединение формулы III

СНЗС-0-СН2 С2Н5 подвергают гидролизу и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде гидробромида.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что для разделения смеси соединений IIa u IIb на оптически активные изомеры используют

D-винную кислоту, Таблица

1438612

Таблица 2

ЕоличестСреднее изменеСоединение ние продолживо тельности пению к конт10

+25

+15

70 (+) -1- (Ацетоксиметил)-производное

0 (-)-1-(Ацетоксиметил)-производное (III) с R СН

+31

+38

ВНИИПИ Заказ 5972/58

Тираж 370 Подписное

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Известное (+)-1-(оксиметил)производное (патент ФРГ

У 2520131, соединение II

cR H) Новое (+)-1-(оксиметил)-производное

Новое (-)-1-(океиметил)-про-. изводное формулы I (доза

2,5 мг/кг) Известное (+)-1-(ацетоксиметил)-производное (патент ФРГ

Ф 2520131, соединение II c

3) Известное (+)-1-(пропионилоксиметил)-производное {патент ФРГ 2520 131, соединение

Ig c R =С Н ) (+)-1-(пронионилоксиметил)— производное

-(- 1-(пропионилоксиметил)производное соединение III с R =С Н

2 реживания, по отно нерольным живот ным, Х

3 ащи ще нных живот»