Способ получения гетероциклических соединений
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н IlATKHTY, где:.. R, К
- низшая ацияьвая группа, - низшая алкильная группа, — низшая алкиленовая группа — атом серы или кислорода, - остаток тиадиазола, три 2
Het 3
0ду 2 et Rq
I Rg азола, оксопиранила или иэотиаэола, — одинаковые или различные, каждый водород, НО
К7рК4 и К5
1 (21) 3979033/23-04 (22) 11.11.85 (31) 238991/84 (32) 12. 11. 84 (33) JP (46) 30 ° 03,89. Бюл. N 12 (71) Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд .(JP) (72) Кийоси Мурасе, Тосиясу Масе, Хирому Хара и Кенити Томиока (Л ) (53) 547.786.1 791 792 794 81.07 (088.8) ,(56) Патент Великобритании Ф 2058785, кл. С 07 С 59/90, оцублик. 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ (57) Изобретение . касается замещенных тетероциклических веществ, в ,частности соединений- общей ф-лы
Г
СН=СН-СК -С(ОН)-СК =С вЂ” О-А - S—
-Het=R7R4R5, rpe R< — низший ацил, К2 низший K % А — низший алкилен; Het — остаток тиадиазола, триазола, оксопиранила или изотиазола
КЗрК4рК5 Рав и Разчны — гиДРОксиметил, ОН; SH; Н; NH2, С(О)ОН, 1
Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно новых гетероциклических соединений общей формулы
Rg
1,„SU „„1470186 А 3 (51) 4 С 07 D 249/04 249/14 ° 277/16р
285/129 309/38//А 61 К 31/4 низшая алкилтиогруппа: -S-А -R,,где
A2 — низший алкилен; К - С(О)ОН низшая алкоксикарбонильная групйа, которые являются антагонистами по отношению к действию медленно реагирующего анафилактического соединения
SRS-А, представляющего собой смесь лейкотриенов — липоксигеназных продуктов полиненасыщенных жирных кислот и принимающего участие в качестве медиатора при быстрых гиперчувствительных реакциях в организме, а также в изменении выработки слизи, уменьшении сокращений сердца. Цель— создание новых веществ указанного класса с новьи видом активности. Их Q синтез ведут рееидии соединений Ф-л
СН=СН-CR, =C(OH)-СК = С -О-А-Х и
М-S-НеМК7К4К5, где R)-R5 указаны выше; Х вЂ” галоген, М = Й или щелочный металл. Новые вещества малотоксичны и могут быть использованы для профи- э ма лактики и лечения аллергических забо- >ф», леваний, например бронхиальной аст- а,) мы, аллергического насморка, ишемической болезни сердца и мозга вызываемых SRS-А. 2 табл.
1470186 оксигруппа, меркаптогруппа, низшая алкилтиогруппа или гидроксиметил, 5 группа формулы
-S-A . -R
2 б где А — низшая алкиленовая группа, 1О карбоксигруппа или низшая алкоксикарбонильная группа, аминогруппа или карбоксигруппа, антагонистов по отношению к действию медленно реагирующего анафилактического соединения SRS-А, представляющего собой смесь лейкотриенов — липаксигенаэных продуктов полиненасыщенных жирных кислот, и принимающего 2О участие в качестве химического медиатора при быстрых гиперчувствительных реакциях в организме, а также в изменении выработки слизи, уменьшении . сокращений сердца и т.д. 25
Указанное свойство предполагает возможность применения соединений приведенной формулы в медицине для профилактики и лечения различных аллергических заболеваний (например, бронхиальной астмы, аллергического насморка и т.д.) и ишемических болезней сердца и мозга, вызываемых
SRS-А.
Целью изобретения является полу- 35 чение новых гетероциклических соединений, проявляющих новый вид биологической активности — а.нтагонистов анафилактическога соединения
SRS-А в ряду производных тиадиазола, <О триазола, оксопиранила и изотиазола.
Примеры получения исходных сое-! динений, используемых в примерах, представлены ниже я справочных примерах. 45
Справочный пример 1. После перемешивания смеси 60 r 2,5-димеркапто-1,3,4-тиадиазола, 25 r гидроокиси калия и 750 мл этанала в течение 1 ч при 70 С к смеси нрибавляют
68 r этил-eL-бромацетата и результирующую смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси нерастворимые соединения отфильтровывают и 55 полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному таким образом остатку прибавляют 600 мл 107.-ного ра.створа гидроокиси натрия. Смесь перемешивают 1 ч о при 80 С. После охлаждения реакционную смесь подкисляют, прибавляя концентрированную хларистоводородную кислоту (ниже рН 1) . Полученные таким образом кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой, перекристаллизовывают из ацетона. Получают
60 r (5-меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиоуксуснай кислоты. Т.пл. 170 С..
Справочный пример 2. К смеси 3 r
2,5-днмеркапто-1,3,4-тиадиазола, 2,76 г безводного карбоната калия и
10 мл N,N-диметилформамида прибавляют 1 r этил-4-бромбутирата и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После прибавления к реакционной смеси разбавленной хлористоводородной кислоты продукт экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток обрабатывают с помо,щью хроматографии на силикагеле (с использованием 200 мл силикагеля) и элюируют смесью толуола и этилацетата (9:1), получая 0,95 г этил-4- ((5-меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио1бутирата. Т.пл. 107-108 С.
Справочный пример 3. В смеси
9,66 r гидроокиси натрия, 14,6 мл воды и 122 мл метанола растворяют
26,3 r 2,5-димеркапто-1,3,4-тиадиазола. После охлаждения смеси в нее при температуре ниже 10 C прибавляют раствор 24, 1 мл этилбромацетата в
24 мл метанола. Результирующую смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре и охлаждают до температуры ниже 10 С. В реакционную смесь последовательно прибавляют 43,5 мл воды и
400 мл 50Х-ного метанола, в результате чего выпадают кристаллы. Смесь о оставляют на ночь при 4 С. Кристаллы собирают фильтрованием, последовательно промывают водой, а затем — 503-ным метанолом, сушат и получают 42,5 этил- ((5-меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиа) ацетата. Т.пл, 67-68 С.
Справочный пример 4. К смеси 10 r
2,5-димеркацто-1,3,4-тиадиазола и
100 мл метанола прибавляют 2,6 r гидроокиси натрия и 5 мл воды, затем постепенно прибавляют 9 r этил-5"
-бромвалерата.
Результирующую смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, а
1470186 затем концентрируют при пониженном давлении. После прибавления к остатку 100 мл воды продукт экстрагируют этилацетатом. Полученный таким об5 разом экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем и 10 элюируют смесью толуола и этилацетата (9:1), получая 10 г этил-5- ((5-меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио валерата. Т.пл. 53 С.
Справочный пример 5. К смеси 15
7,6 г 2,5-димеркапто-1,3,4-тиадиазола, 1,5 мл воды, 15 мл метанола и
2,0 r гидроокиси натрия прибавляют
7,4 г этил-6-бромгексаноата и смесь перемешивают 2 ч при комнатной тем- 20 пературе. После подкисления полученной таким образом смеси, разбавленной хлористоводородной кислотой, к ней прибавляют 150 мл воды, экстрагируют толуолом, полученный экстракт 25 промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси толуола и н-гексана и получают этил- 30
-6- ((5-меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио)гексаноат. Т,пл. 79-80 С.
Справочный пример 6. Следуя методике по справочному примеру 5 и используя 6,9 r 2,5-димеркапто-1,3,4-тиадиазола и 5,8 r этил-4-хлорвалерата в качестве исходных соединений, получают 1,5 r этил-4- ((5-меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио1валерата в виде масла. 40
Спектр ЯИР (CDC1, ТИС в качестве внутреннего стандарта, ч. /млн):
1, 25 (триплет, ЗН), 1, 35 (дублет, ЗН(,2,08 (триплет, 2Н)-, 2,52 (триплет, 2Н), 3,70 (квартет, 1Н), 4, 15 45 (квартет, 2Н).
Справочный пример 7, Следуя методике по справочному примеру 5 с использованием в качестве исходных соединений 7,5 r 2,5-димеркапто-1,3,4- 50
-тиадиазола и 5,8 г этил-2-бромпропионата, получают 6, 1 г этил-2- 1(5-меркапто-1,3 4-тиадиазол-2-ил)тио) пропионата в виде масла.
Спектр ЯМР (CDC1, ТМС в качестве внутреннего стандарта, ч./млн):
1,28 (триплет, ЗН), 1,64 (дублет, ЗН), 4,0-4,8 (мультиплет, ЗН).
Справочный пример 8. К смеси 1,5 г
2, 5-димеркапто-1,3, 4-тиадиазола, 1,3 r безводного карбоната калия и
20 мл N,N-диметилформамида добавляют
1,6,3-бромпропионовой кислоты, в результате чего красная окраска реакционной смеси постепенно исчезает и реакционная смесь становится желтой. Затем реакционную смесь выливают в 100 мл ледяной воды и экстрагируют 30 мл этилацетата 3 .раза. Полученный экстракт промывают водой и экстрагируют 20 .мл водного 5К-ного раствора бикарбоната натрия 2 раза.
Экстракт промывают этилацетатом, подкисляют разбавленной хлористо-водородной кислотой, 3 раза экстрагируют
30 мл этилацетата, полученный экстракт промывают водой, сушат над: безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и получают 0,76 r 3- ((5-меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио)пропионовой КНг.— лоты. Т.пл. 105-108 С.
Справочный пример 9 ° Смесь 1 г
2,4-диокси-3-пропилацетофенона, 1,1 г
1-бром-2-хлорэтана, 0,75 r безводного карбоната калия и 0,05 r тетра-н-бутиламмоний бромида кипятят с обратным холодильником 3 ч при интенсивном перемешивании. После охлаждения к реакционной смеси прибавляют 30 мл толуола, смесь промывают разбавленным водным раствором гидроокиси натрия, водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывают из изопропанола и получают 0,46 г 4-(2-хлорэтокси)-2-окси-3-пропилацетофенона. Т.пл.
73-74 С.
Вычислено, Ж: С 60,82 Н 6,67, С1 13,81.
С„,Ни О,С1
Найдено, Ж: С 60,67 Н 6,72,"
Сl 13,76.
Справочный пример 1О. По методике, описанной в справочном примере 9, используя в качестве исходных соединений 1 r 2,4-диокси-3-пропилацетофенона и 4,5 r 1,4-дибромбутана с последующей очисткой хроматографированием на колонке с силикагелем (элюент: толуол), получают 1,3 r 4-(4-бромбутокси)-2-окси-3-пропилацетофенона в виде масла.
Спектр ЯМР (CDC1, TMC в качестве внутреннего стандарта, ч./млн): 0,95
1470186
И ии «
55 (триплет, ЗН), 1, 10-1, 80 (мультиплет, 2Н), 1,80-2, 20 (мультиплет, 4Н), 2,58 (синглет, ЗН), 2,64 (триплет, 2Н), 3,52 (триплет, 2Н), 4,08 (триплет, 2Н), 6,42 (дублет, 1Н), 7,58 (дублетр 1Н), 12,7 (синглет, 1Н) .
Справочный пример ill, По методике, описанной в справочном примере 10, 10 с использованием 1 г 2,4-диокси-3пропилацетофенона и 4,7 r 1,5-дибромпентана в качестве исходных соединений получают 1,3 r 4-(5-бромпентилокси)-2-окси-3-пропилацетофенона в 15 виде масла.
Спектр ЯМР CDC1, TNC в качестве внутреннего стандарта, ч./млн): 0,94 (триплет, 3H), 1,30-2, 10 (мультиплет, 8Н), 2,56 (синглет, ЗН), 2,64 20 (триплет, 2Н), 3,46 (триплет, 2Н), 4,40 (триплет, ?Н), 6,42 (дублет, 1Н), 7,58 (дублет, 1Н), 12,72 (синглет, 1Н).
Пример 1. Смесь 2 r 4-(3- 25 ( -бромпропокси) -2-окси-3-пропилацето; фенона, 1рб r 2-амино-5-меркапто-1,3,4-триадиазола, 1,6 г карбоната калия и 20 мл N,N-.äèèåòèëôîðìàìèäà перемешивают 1 ч при.20- tO С и после 30 прибавления к полученной реакционной смеси 100 мл воды продукт экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, -сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель отгоняют. 3
Полученный остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем и злюируют толуолом, получая 2,3 г
4-(3-((5-амино-1. 3,4-тиадиазол-2-ил) тио)пропокси1-2-окса-3-пропилаца- 4п о, тофенона. Т. пл. 144-145 С.
Вычислено, %: С 52, 29, ; Н 5, 76, N 1 1,43 S 17 45.
С te Н N>0 >S <
Найдено, %: С 52,09.„ H 5,71, N 11,58", S 17,61.
По методике, описанной в примере 1, получают соединения примеров
2-12.
Пример 2, Исходное соединение:
Целевое соединение: 2-окси-3-пропил-4-(3- ((2-тиазолин-2-нл)тио)пропокси) ацетофенон
О
II
М н14-8 8
gl
Н 3Н 7
Физико-химические свойства. Иаслообразный продукт.
Спектр ЯИР (ТМС, CDC1, ч./млн):
0,92 (ЗН, триплет, I = 6 Гц), 1,2-1,8 (2Н), 2,0-2,8 (4Н), 2,55 (ЗН, синглет), 3,2-3,5 (4Н), 4,0-4,3,(4Н), 6,38 (1Н, дублет, I - ""-9 Гц), 7 56 (1Н, дублет, Х - 9 Гц), 12,7 (1Н).
Пример 3. Исходное соединение:
Целевое соединение: 2-окси-3-пропил-4-(3- ((1Н-1,2,Э-триааол-4-ил) тио) пропокси)ацетофенон р
Физико-химические свойства. Иаслообразный продукт.
Спектр ЯМР (TNC СВС1.з, ч./мин):
0,8-1,1 (ЗН), 1,2-1,8 (2Н), 2,0-2 8 (5Н), 2,55 (ЗН, синглетЪ: 3,0-3,2 (1.Í), 3,9-4,3 (2Н), 4,5-4,7 (1Н), 6рЗ 6ь4 (1Н)э 7р5 7р6 (2Н)р 12р8 (18) °
Пример 4. Исходное соединение:
Целевое соединение: 4- 13- f(5-ами". но-2Н-1, 2, 4-триазол-3-ил) -тио) пропокси)-2-окси-3-пропилацетофенон
О
tt
Ю
М 44 8 и .НЕух> Н
9 1470186
Физико-химические свойства. Т,пл.
171-172 С.
Вычислено, %: С 54,84; Н 6,33
N 15,99.
,О
Найдено, %: С 55,07 Н 6,62, N 15,77.
Пример 5. Исходное соединение:
Пример 7. Исходное соединение:
ЗСБЗ
М К
aS Соосн целевое соединение: метил-6- j(3
-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси) пропил)тио)-2-метилтио-4-пиримидинкарбоксилат
О
НО
Сн Ои
Физико-химические свойства. Т.пл.
99-100 С.
Спектр ЯИР (TMC СРС1, ч./млн):
1,93 (ЗН, триплет, I = 6 Гц), 1,31,7 (2Н), 2,0-2,8 (4Н), 2,55 (ЗН, синглет), 2,58 (ЗН, синглет), 3,33,5 (2Н), 3,92 (2Н, синглет), 4,0-4,3 (2Н) 6,4-6,7 (ЗН), 12,7 (1Н).
Пример 8. Исходное соединение:
ll 25
0(CHR)3 о
НС Б7 Ш,ОЕ
Физико-химические свойства. Т.пл.
84-87 С.
Вычислено, %: С 63,82, Н 6,43.
С„Н„О, Найдено, %: С 63,73, Н 6,67.
Пример 6. Исходное соединение: 35
К вЂ” И
zs s xzz
Целевое соединение: 4-j4- (2-амино-1,3,4-тиадиазол-5-ил)тио -бутокси -2-окси-3-пропилацетофенон
Hs 3 SH
45
Физико-химические свойства. Т.пл.
107-108 С.
Вычислено, %: С 53,52; Н 6,08, N 11,01, $ 16,81.
50 С, Нг И Оз$2.
Найдено, %: С 53,24;. H 5,83, N10,,97,, S 16,74.
П. р и м е р 9. Исходное соединение
К вЂ” Зн
Целевое соединение: 2"окси-4-(3- )(6-оксиметил-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси) пропокси} -3-пропилецетофенон
О
Целевое соединение: 2-окси-4-((Э-(5-меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-мил) тио1 пропокси)-3-пропилацетофенон м — М
Л о(сн,),- s ss с Б7
Физико-химические свойства. Т. пл.
127-129 С.
Вычислен, %: С 49,97; Н 5,24;
N 7,28; S 25,02 °
С,6 Н оБ О $
Найдено, %: С 50 00 Н 5,33, К 7, 19 $24,82. +3 н н о(он ) - s сооснз
БСЗБ7
О
II К вЂ” Ю
1I о (Сн,),- 3 NH
В<3>7
1470186
Qiz + Ar
Н
Целевое соединение: 4- (3-(2-бензимидазолилтио)пропокси)-2-окси-3-пропилацетофенон 15
О о t !)3 1 1 2)З® Ф
Е ЗН7
Физико-химические свойства. Маслообразный продукт.
Вычислено, %. "С 52,99, Н 6,06
N 5,62; S 19,29.
С Н Н 0
Найдено, %: С 52,99; Н 6, 11
N 5,53, S 19,18.
Пример 11. Исходное соединение: (Ы
40.Нн
Целевое соединение: 4- f3- ((6-ами45 нобензотиазол-2-ил) тио) -пропокси)-2-окси-3-пропилацетофенон
О
Физико-химические свойства. Масло- 55 образный продукт.
Спектр ЯМР (CDC1>, ТМС, и ° /млн)
1,95 (синглет, ЗН); 1,2-2,0 (2Н);
2,53 (синглет, 3Н); 2,0-2,9 (4H);
Целевое соединение: 4-(3-(2-бензотиазолилтио)пропокси) 2- окси-3-пропилацетофенон
1 1 о(снД -8
+ 3+7
Физико-химические свойства. Маслообразный продукт.
Вычислено, %: С 62 81, Н 5 77;
N 3,49.
С, Н М0 $
Найдено, %: С 62,98, Н 5,98;
N 3,36.
Пример 10. Исходное соединение по справочному примеру 2.
Целевое соединение: зтил-4- Р5— ((3- (4-аце тип-3-о кои-2-пропил-фе нокси) пропил1тио1-1, 3, 4-тиадиазол-2-ил)тио1бутират
4,48 (триплет, ЗН), 3,4-4,0 (2Н, -NHz) 4,17 (триплет, 3Н), 6 2 7 8 (5H), 12,7 (1Н) .
Пример 12. Исходное соединение:
Физико-химические свойства. Т.пл.
143-146 С.
Вычислено, %: С 65,60, Н 6,28, N 7,29.
С, Hze Nz03S
Найдено, %; С 65,46; Н 6,34, N 7,25.
Пример 13. о 6
I »-» но о ca>)za as Т s(ebb- s scaseos НС,Н1 КС а1 Смесь 21,87 r 4-(3-хлорпропокси)-2-окси-3-пропилацетофенона, 18,18 r зтил-1(5-меркапто-1,3,4-тиадиаэол-2-ил)тио) ацетата, 12,7 r безводного карбоната калия и 80 мл метилэтилкетона кипятят с обратным холодильником 2,5 ч при интенсивном перемешивании. После охлаждения нерастворимые соединения отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку прибавляют 200 мл этилацетата и 150 мл толуола, смесь промывают разбавленным водным раствором гидроокиси натрия и водой, сушат над без" водным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полу ченный остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем, элюируют смесью толуола и этилацетата (10:1) и получают 33 г этил- P(5— ((3-(4-ацетнл-3-окси-2пропилФенокси) пропил) тио -1, 3,4-тиадиазол-2-ил) тио) ацетата. Т.пл. 71-72,5 С. l 470186 (3 (4 «eKTÐ ЯМР (СПС1э, ч./млн): 0,92 (триплет, ЗН), 1,24 (триплет, 3H), 1,2-2,0 (8Н), 2,1-2,5 (4Н),. 2,54 (синглет, ЗН), 3,28 (триплет, 2H), 3,48 (триплет, 2Н), 4,0-4,3 (4Н), 6,43 (дублет, 1Н), 7,60 (дублет,1H) 12,7 (синглет, 1Н). Пример 16. Исходное coefp динение: О ((О O((B2)3B» Ф7 () (2) 3 В» Е ЗИ 7 15 и соединение по справочному примеру 7. 20 Целевое соединение: этил-2- ((5(3-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенок-(- —. си).пропил(тио)- 1,3,4-тиадиазол-2-ил) тио пропионат 5 О М М (фнз 3 . ф(еа ) -е s зсксоос в сна Физико-химические свойства. Маслянистый продукт. Вычислено, Ж; N 5,78; 8 19,85. С д Н а Б Оф.Я э Найдено, %: N 5,85; S 20,05. Пример 17. Исходное соедиЗ5 нение: О О 0((.Hz)gB» НС 3К7 0(Ш2) 323» Н ЗН7 45 и соединение по справочному примеру 6. М-Н И0 0(4-S Е а{Си )Э- СОЕС,а5:5 0 М3, HCgKy Физико-химические свойства. Маслянистый продукт. Вычислено, %: С 51,04 Н 5,57, N 5,,95, S 20,44 . С () Н Nz05Sэ Найдено, %.: С 51,07; Н 5,49 N 5,69; S 20, 17. По методике примера 13 получают следующие соединения. Пример 14. Исходное соединение и соединение по справочному примеру 4. Целевое соединение: этил-5-((S— ((3-(4-ацетил-3-окси 2-пропил-фенокси)пропил) тио)-1,3,4-тиадиавол-2-ил)тио(валерат М-М so Ф(жвЬ-Ф s 8(нг4ЖОсзие (Ф, т не а Физико-химические свойства. Мас" лянистый продукт. Спектр ЯМР (CDC1, TMC ч./млн): 0,92 (триплет, ЗН), 1,24 (триплет, ЗН), 1,5-2,0 (мультиплет, 6Н), 2,34 (2Н), 2,54 (синглет, ЗН), 3,28 (триплет, 2Н), 3,46 (триплет, 2Н) ° 3,84,4 (4Н), 6,42 (дублет, 1Н), 7 ° 58 (дублет, 1Н), 12, 68 (синглет, 1Н) . Пример 15. Исходное соединение по справочному примеру 5 и -f -— Целевое соединение: зтил-6- ((5(3-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси) пропил) тио) -1, 3, 4-тиадиазол-2-ил)тио гексаноат Целевое соединение: этил-4-((5- ((3-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенок. с ) пропил) тип) -1, 3, 4-тиадиав оп-2 "ил) тио(-валерат gg 01(Ж )((1(В ЬСЕСИ 1Ж С@ 11 3@1 ксан Физико-химические свойства. Маслянистый продукт. )б Отделеньыи ноднын слои лодкиляют 10%-ной хлористо-н Одородной кислотой и экстрагируют этилацетатом, Зкстракт Я-М промывают водой, сушат над безводным Q3 сульфатом магния, растнорнтель от- „, ц, ГОНЯЮТ ПРИ ПОНИЖЕ анси ДаНЛЕНИИ И ПО-= ЯИ -. НЕ-Н "«Е ОТ Р ОЕ 11 1 7018 Спектр 1HP (СВС1к., » .ИС» ч. /млн): 0,97 (трнплет, ЗН), 1»26 ("..риплет» ЗН), 1,50 (дублет, 3H)» 1,40-1,80 (2Н), 2,36 (триплет, 2Н),, 2»60 (синглет, 3Н), 3,52 (триплет» 2Н), 3,90 (кнартет„ 1Н), 4,0-4,4 (4Н), 6,46 (дублет„1Н)., 7,63 (дублет» 1Н) р 12,7 (синглет, 1Н) а Пример 18, 10 о Я X B )о(сн,)«вх IIe (о c»Iz)a- cI- Ia«@""4 " Щ,Я, М,дН; Смесь 596 мг 4-(3-бромпропокси)Й2-оксн-З-пропилацетофенона, 372,4 мл тил- ((5-меркапто--1,.3»4-тиадиазол-2-" - ил) тио)ацетата, 326 мг безводного карбоната калия и 5 мл .,N-диметил-. ормамида перемешнваюг . ч при ком»1атной температуре. Полученную реак-т ионную сме"ь концентрируют при по*»иженнОм давлении., прибавляют УлорО-орм, смесь промывают водой» сушат а..и ад безводным сульфатом магния и коi»пентриру:от при пониженном давлении. Фолученный остаток наносят на хрома ографическую колонку с снликагелем Н элюируют смесью толуола и этилацеЗО ата (10:1), получая 663,3 мг этил"((5- ((3- А-ацатпп - 1-слои- Zi ïðîïDKñiфенокси) -пропил)тvo)- 1,3,. =тиадиазол-" 2-ил)тио) ацетата, Свойства получен= Ного соединения аналогична свойства-i »„оединения примера 13. 35 Пример 19,. О 0 fl г ! .:Х-Я « - - «)г - и" » "- з «ОВ -Hc3H«HC-.т..7 Смесь 3, 1 г 4- (3-бр си»ропскси) -2-" -окси-3-пРопилаЦетофено» а, 2»4 г ((5-меркапто"-1, 3, 4--тиадиа зол=2--ил) тио)уксусной кислоты, 3 г карбонатн калия и 30 мл И» N-,циметил bQpMBMIIpG перемешивают 3 ч пр," : .> .О.«натной тем-пературе, После при =нт:ения 150 мл воды к полученнсй реакппонной смеси продукт экстрагируют этилацетатом„ I пучают тверцое со дн. ЛЕРЕКРГаСТаЛННЗОВЫН,-:.KT Иа ЗтаНОЛа H получают 2» i (- „ 3 --(-аце лу б -3-окси-2-пропилфенокси)пропил)1тно — -1, 3, 4-тиадиазол-2-ил) тио1 уксусно кислоты. Т,пл. 129-130 С, Вычислено, %.: С 48 85, Н 5,01; М 6,33; S 21,74 ° С <8 Нт И Оз Б з Найдено, %: С 48,78, Н 5,13, N 6,29, S 21»49. Пример 20. 1 .Х Х и«н " О ЕБД фрНЮ O(CHg)q-Э Б ЭЯН С66И Ж н > А77 Смесь 1, 3 г 4- (4-бромбутокси) -2-окси-3-пропилацетофенона, полученного в справочном примере 12„ 1,0 r Г(5-меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-ил) тио1 уксусной кислоты, 1,0 г безводного карбоната калия и 5 мл N,N-диметил- формамида перемешивают 3 ч при 50 С. Полученную реакционную смесь смешивают с 30 мл воды, промывают толуолом, подкисляют разбавленной хлористо-водородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и .концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовынают из этилацетата и получают 1,15 r ((5- $4-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси) а«тип f Ho) -1, 3, а-тиадиаз ил-2-ил1 тип уксусной кислоты. T,ïë. 123-124» 5 С. ВЫЧИсЛЕно» от аС 49» 98а» Н 5» 30» И 6,14 S 21,07. С „Н,ÄN,а,S=, Найдено, %". C 49»76 Н 5,29 N 6,07; S 21 13. Аналогично примеру 20 получают следующие соединения. Пример 21. Исходное соединение по справочному примеру 1 и соединение по справочному примеру 11. Целевое соединение." $(5-)$5- цетнл-3-окси-2-пропилфенок-")««ентил.) тио) — 1, 3,4-тиадиазол-2-ил) т«то) уксусная кислота, Физико-химические свойства, Т.пл. :107-108 "С, 17 18 1470186 Вычислено, 7.: С 51,04; Н 5,57, N5,,9.6 S 20,44. С„ю Нгб 0 0 8 з Найдено, 7.: С 50,81; Н 5,64; N 5,,98", S 20,40. Пример 22. Исходное соединение по справочному примеру 1 и сое" динение по справочному нрыкеру 9. Целевое соединение: ((S-g2-(4- 1О -ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)этила тио) -1, 3,4-тиадиазол-2-ил) тио уксусная кислота Физико-химические свойства. T. пл. 182-184 С. Вычислено, Ж: С 52,54, Н 5,14, N 3,40 - S 15,58. С„Н, Н0,8, Найдено, Ж: С 52,23 Н 4;96 25 N 3,20; S 15,48. Предлагаемые соединения являются сильными антагонистами по отношению к действию SRS=A, следовательно, пригодны для профилактики и лечения -разЗ0 личных аллергических заболеваний (например, бронхиальной астмы, аллергического насморка, уртикарии и пр.), вызываемых SRS-А, а также ишемических болезней сердца и ишемических болезней мозга, воспалений и пр., вызываемых SRS-А. Кроме того, новые соединения включают в себя, наряду с соединени.ями, обладающими антагонистической активностью по отношению к действию -:SRS-А, также соединения, обладающие I активностью, ингибирующей выработку и выявление SRS-А и бронходилаторным действием наряду с указанной ак45 тивностью. Эти соединения также ис" пользуют в качестве противоязвенных агентов. Ингибирование сокращений илеума и трахеи, вызываемых SRS-А и LTD y морской свинки. Методика: самцов морской свинки Хартлей, весящих 500-700 г, забива ют ударом по сердцу. Полоски илеума и трахеи, полученные о методике Constantine (1985), ставят под растягивающей нагрузкой 1,0 г в ванну для изолированных органов, содержащую 10 мл раствора Тироде, уравновешенного по отношению к смеси 95Х © . Й гЬ-8 N Фен,еоев Я 1. +©3+7 Физико-химические свойства. Т.цл. 135-137 С.. Спектр ЯМР (ДМСО-д, ТМС, ч./млн) .0,98 (триплет, ЗН), 1,44 (мультиплет :2Н), 2,60 (синглет, ЗН), 3,72 (три-. плет, 2Н), 4, 16 (дублет, 2H), 4,40 (триплет, 2Н), 6,66 (дублет, 1Н), 2 78 (дублет, 1Н), 12 81 (синглет, 1Н) . Пример 23. Исходное соединение: но 0(сн2}зВР ЯСЗН7 и соединение по справочному примеру 1 ° Целевое соединение: 3- Р5- ((3-.(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)пропил)тио}-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио) пропионовая кислота О ю, И а}з — и 8 Цск,)эсоом Ж фЯ Физико-химические свойства. Т.пл. : 102-107 С. Вычислено, 7.: N 6,14; S 21,06. мН О В Найдено, 7: N 6,28 S 21,03. Пример 24. Исходные соединения: СО ОН ОН + .м О(СН,},В aS Целевое соединение: 5- f/3-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)пропил) тио) -3-окси»4-изотиазолкарбоновая кислота О C00H 0Н 0(eaR}3 8 . В™ иРГ 19.кислорода и 5% углекислагс газа при о 37 С. Ткани доводят да равновеснага состояния в течение 60 мин; в течение этого периода раствор Тираде меняют каждые 15 мин и растягивающую Нагрузку доводят до 1,0 г, Усилие, развиваемое тканями, измеряют изо1гермически с помощью линейного преабазователя и записывают на приборе, 10 ecticorde Сакратительную реакию илеума на субмаксимальную КоН ентрацию SRS À (полученного из легих морской свинки) и сакратительную еакцию трахеи на концентрацию ТО ., 15 равную 10 м, измеряют нри отсутст1Âíí> а -Затем В присутстви .л различных концентраций испытуемых соединений. Соединения инкубируют K течение ,20 мин. %О Результаты полученнъп: цанных при1 ведены э табл,1. 1 .Согласно примеру 19 < нижение ре акции трахеи морской свинки на введение LTD<, ИК (M) (концентрация, 25 ингибирующая реакцию на 50%) составляет 1,3 10 Ингибирование анафилактической 1, астмы, протекающей с участием SRS-А у сенсибилизированнъъх морских свинок. ЗО Методика: самцов морс.кой свинки Хартлей, весящих 370-А10 г, пассивно сенсибилизируют внутривенным введением в,цазе 1 мл/кг кроличьей съ ва-ратки, содержащей антитела против бычьего сывараточнаго ага>бумина (PHA-титр: 20ч80). Через 24 ч после сенсибилизации перед введением антигена через подкожную вену инъекцией вводят индаметацин (2 мг/кг), мели 10 рамин (2 мг/кг) и прапранолол (0,3 мг/кг) соответственно за 20,,5 и ч мин да введения антигена. После этагo живатных помещаюI;3 OYекляниую камеру емкостью 1 мч, .асдиненную оо,15 стеклянным пульверизe7 oðэм., и впрыс= кивают в камеру в те =:èe 30 с 1%- ный раствор бычьега сываро .очного альбумина, Животных выдерживают под аэрозолем антигена в течение.2 мин и эсматривают через 15 мин после введения антигена. Записывают время ат начала ингаляции да начала кашля и смертность. Испытуемые саеди:.ения вводят орально за 30 мин да введения антигена, Таким образом, соединение па при-меру 19 н дозе 3 мг/к.„ .введенное орально, обнаруживает тенденцию инФормула изобретения Способ получения гетероциклических соединений общей формулы — низшая ацильная группа, — низшая алкильная групгде па э А — низшая алкиленовая группа, Y. — сера или кислород Нес " остаток тиадиазола, ч триазола, оксопиранила или изотиазола; R,R и К вЂ” одинаковые или различные, каждый водород„ оксигруппа, меркаптогруппа низшая =":л".»ил тиогруппа гидроксиметил " У группа формулы -S-А -Ч 4 где А — низшая алкиленовая группе, 2 К вЂ” карбоксигруппа или низшая алкоксикарбонильная группа, аминогруп а или карбоксигруппа отличающийся тем, что галогенсодержащее соединение общей формулы 20 гибировать протекающую с участием SRS-А анафилактическую астму у сенсибилиэираванных морских свинок, но этот эффект незначителен (табл.2). При введении перорально соединения по примеру 19 и в дозе 10 кг/кг или больше ано существенно ингибирует анафилактическую астму, протекающую с участием SRS-А (животным предварительно вводили мепирамин (2 мг/кг, внутривенно), цропанолол (0,3 мг/кг, внутривенно) и индометацин (2 мг/кг, внутривенно) соответственно за 5, 5 и 20 мин перед введением антигена, а испытуемое соединение вводили орально эа 30 мин до введения антигена). Токсичность. Минимальная летальная доза, определенная в случае орального введения соединения но примеру 19 мышам и крысам, в каждом случае была равна более чем. 1000 мг/кг. Предложенные соединения относятся к категории малотоксичных соединений. 22. 1470186 R3 И вЂ” Y> Bet R 5 О -А-Х Rg где М вЂ” водород или щелочной металл, НеС. Уя, Кз К4.и Rs eNT укаэанные значения. где Г,,R и А имеют укаэанные значеI ния; Х вЂ” галоген, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Таблица 1 Снижение реакции илеума морской свинки на введение SRS-А, ИК (М) Пример Таблица 2 Число животных оэа, r/êã, ероральо Соединени по пример Время до Смертность начала кашля, с 6/8 5/8 7/8 2/8 7/8 2/8 8 8 8 Контроль Контроль Контроль 293+22 377+51 281+19 397+ 42 281+1 1 457+42 10 p (0,05. +% р (0,01 (существенно отличается от значения контрольной группы). Составитель Н.Капитанова Техред Л.Сердюкова Корректор Л.Пилипенко Редактор Н.Горват Заказ 1368358 Тираж 352 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, X-35, Рауаская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул. Гагарина, 101 3 5 13,18 19 21 22 23 1,8 ° 10 3 10 4, I 10 1 3 10, 1,1 10 3, 8 10 6,0 1О 1,5 10 1,9 10 7,0 ° 10 1,2 10 1,9 10
