Способ получения кристаллического торасемида

Авторы патента:

C07D213/74 - амино- или иминогруппы, замещенные углеводородными радикалами, содержащими или не содержащими заместители

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям ,в частности, к получению кристаллического торасемида (1-изопропил-3-[(4-M-толуидино-3-пиридил)сульфонил] мочевина), который используют как мочегонное средство. Цель - разработка способа получения кристаллического торасемида в химически чистой модификации 1, кристаллизующейся моноклинно в пространственной группе P<SB POS="POST">2I</SB>/C с т.пл. 169°С. Торасемид в виде модификации П, кристаллизующийся моноклинно в пространственной группе P<SB POS="POST">2I</SB>/N с т.пл. 162°С с примесью модификации 1 суспендируют в воде с добавлением каталитического количества химически чистого торасемида модификации 1 при температуре от комнатной до 90°С и времени от 6 ч до 8 дней с последующим охлаждением смеси и отделением целевого продукта. Предпочтительно модификацию П с примесью модификации 1 торасемида применяют в виде нейтрального солесодержащего раствора, образующегося при выделении из щелочного раствора торасемида в процессе получения последнего. 1 з.п. ф-лы, 1 ил.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (19) (11) (511 4 С 07 D 213/74

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ. ГННТ СССР (21) 4027953/ 23-04 (22) 15.08.86 (31) P 3529529.5 (32) 17.08.85 (33) DE (46) 15 ° 05.89. Бюл, У 18 (71) Берингер Маннхайм ГМБХ (ЭЕ) (72) Фритц Топфмайер и Густав Леттенбауер (ОЕ) (53) 547,822,8(088,8) (56) Structure dune Seconde Variete

de la Torasemide. вЂ” Acta crystallographica, 1978, 2659-2662, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНКЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО ТОРАСЕМИДА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению кристаллического торасемида (1-иэопропил-3- ((4-ш-толуидино-3-пиридил)сульфонил)мочевина), который используют как мочегонное средство, Гель вЂ” разработка способа

Изобретение относится к способам получения кристаллического торасемида.

Торасемид (1-иэопропил-3- ((4 толуидино-3-пиридил) сульфонил1-мочевина) является известным соединением, обладающим, в частности сильным

> мочегонным действием; вода и ионы натрия выделяются относительно сильнее, чем ионы-калия, Цель изобретения вЂ” получение химически чистой и устойчивой модифика- ции торасемида.

18-89 получения кристаллического торасемида в химически чистой модификации T ° кристаллизующейся моноклинно в пространственной группе Р 1 /с с т,пл.

169 С, Торасемид в виде модификации II, кристаллизующийся моноклинно в пространственной группе Р /n с т,пл.1620С с примесью модификации I суспендируют в воде с добавлением каталитического количества химически чистого торасемида модификации 1 при о температуре от комнатной до 90 С и времени от 6 ч до 8 дней с последующим охлаждением смеси и отделением целевого продукта; Предпочтительно модификацию II с примесью модификации 1 торасемида. применяют в виде нейтрального солесодержащего раствора, образующего при выделении из щелочного раствора торасемида в процессе получения последнего . 1 s,ï. ф-лы. 1 ил, Пример 1, 10 кг торасемида, очищенного переосаждением из раствора бикарбоната натрия и СО, суспендируют в 10-кратном количестве воды и добавляют 100 г торасемида модификации 1. Суспенэию нагревают до

90 С, перемешивают в течение 6 ч при Ф этой температуре, охлаждают до комнат- { ф ной температуры и снова перемешивают в течение 30 мин. После этого отсасывают кристаллиэат, промывают 40 л ,воды и сушат в вакуумном шкафу, Получают 9,91 кг торасемида модификации I,. 1480766

С учетом применяемого для эатравк и тора с емида модификации T чистый выход составляет 9,81 кг (98,1 ).

Рентгеновская структурная диаграмма соответствует чистой модификации1 исследование чистоты при помощи

HPLC соответствует исходному веществу, Зародыш кристаллов модификации 1 10 можно получить при необходимости по известному способу, Пример 2, 900 г торасемида модификации II суспендируют в 10 л воды и в присутствии 10 r торасеми- 15 да модификации I перемешивают при комнатной температуре, Через 8 дней взятая проба не имеет следов торасемида модификации II; Продукт отфильт- ровывают и сушат н вакуумно-сушиль- 20 о ном шкафу при 50 С, в результате чего получают 875 г торасемида модификации I. С учетом применяемого для затравки торасемида 1 чистый выход составляет 865 r (96,1X).

Для сравнения аналогичный состав, но беэ добавки торасемида модификации Х перемешивают в течение 10 дней при комнатной температуре, Перегруппировка в модификацию I не имеет ЗО места, Пример 3, 10 кг сырого торасемида суспендируют в 100 л воды и смешивают с 30 л IN натрового щелока, После обработки 500 r активированного угля и отфильтровывания образует-. ся прозрачный желтоватый раствор, иэ которого посредством добавления .N серной кислоты при комнатной температуре при достижении величины рН

7,5 снова получают торасемид (расход около 20 л), В эту суспензию добавляют 100 r торасемида модификации I и раствор в течение б ч нагревают до

90 С . В течение этого времени происходит перегруппировка модификации.

Охлаждают при комнатной температуре и центрифугируют кристаллизат, Кристаллизат промывают 50 л воды и затем о сушат в вакуумном шкафу при 50 С.

Получают 9,, 82 кг чистого торасемида модификации I. С учетом применяемой затравки выход составляет 97,2, Этот пример показывает, что перегруппировка согласно изобретению может осуществляться также в присутствии посторонних солей, имеющихся при нормальном осаждении торасемида, Превращение модификации II в модификацию I теоретически протекает количественно, Маточные растворы дополнительно не обрабатываются путем испа.рения, поэтому в примерах 1-3 в зависимости от обстоятельств воэникают потери, которые соответствуют растворимости торасемида в воде,При промьппленном получении продукта. либо дополнительно обрабатывают маточный раствор, либо избегают потери эа счет повторного применения маточного раствора, Пример 4, Торасемид модификации I когда он тонко распределен в фармацевтической таблетке, более или менее быстро перегруппируется в модификацию I вследствие чего. могут значительно изменяться размер кристаллов и скорость растворения активного вещества при введении таблетки в в воду, Скорость растворения представляет собой один из важных параметров фармацевтически применяемой формы и не должна отличаться у разных таблеток с целью воспроизводства дозировки, Высокая в свежеприготовленных таблетках растворимость торасеми" да модификации II уже спустя б недель хранения падает почти на 30,в то время как кривая растворимости для торасемида вЂ” модификации 1 полностью не изменяется.

Поэтому нужно исходить из того, что таблетки торасемида модификации II после некоторого хранения позволяют осуществлять только частичное высвобождение биологически активного вещества в течение времени, когда таблетка находится в желудке и переднем интервале кишечника, так что биологически активное вещество только соответственно в более незначительной дозировке может ресорбироватьсй, в результате возникает значительная опасность при дозировке, Торасемидные таблетки с содержанием

20 мг торасемида на таблетку готовят иэ смеси О, 25 кг торасемида, б, 05 кг лак то зы, 1, 6 к г к ук уруэного к рахмала, 60 r диоксида кремния, 40 г стеарата магния путем влажного гранулирования и прессования высушенного гранулята в таблетки весом по 630 мг.

Один из наполнителей готовят с торасемидом модификации I ситового анализа

1480766 фармакологического применения, Рецептуры таблеток с торасемидом модификации I остаются полностью неизмен ными и таким образом позволяют осуществлять воспроизводимое применение биологически активного вещества, 10

100 50р м

95 «96 рм

70 <48 (им

5 <10 рм и второй наполнитель готовят с торасемидом модификации II ситового анализа .

100Х (150 рм

95 96 рм

65Х 48 рм

49 10 рм

6 таблеток исследуют в 1 л воды, рН 0„5, согласно Paddle -тексту/ /uSP XXI ° 15

На чертеже,.приведен график скорос- ти растворения обоих наголнителей.. сразу после получения и спустя 6 недель хранения при 30 С и относительной влажности воздуха 84Х, 20

Кривые скорости растворения торасемида-модификации I сразу после получения и после хранения идентичны и воспроизводят образованную кружками линию.

Кривая растворимости торасемида модификации II после получения соответствует прямой линии, после хранения - штриховой линии. Эксперимент показывает, что переходящая в-раствор несколько быстрее прежде всего на ос- 30 новании своей лучшей растворимости модификация II при хранении переходит в состояние, при котором она суще. ственно медленнее растворяется, так что такие рецептуры непригодны для gr„

Формула изобретения

1 . .Способ получения кристаллического торасемида в химически чистой модификации I, кристаллизующейся мо ноклинно в пространственной группе о

Р /с в температурой плавления 169 С1 отличающийс я тем, что торасемид в виде модификации ТТ кристаллизующийся моноклинно в пространственной группе Р д /и с температурой плавления 162 С с примесью модификации T суспендируют в воде с добавлением каталитического количества химически чистого торасемида модификации T при температуре от комо натной до 90 С и времени от 6 ч до

8 дней с последующим охлаждением сме си и отделением целевого продукта °

2, Способ по п,1, о т л и ч а ювЂ” шийся тем, что модификацию II с примесью модификации T торасемида применяют в виде нейтрального солесодержащего раствора, образующегося при выделении из щелочного раствора торасемида в процессе получения последнего.

1480766

Слепень растворимости юо

f0 20 30 ФО И б0 фемид, мин

Техред Л. Сердокова Корректор Н.Король

Редактор А,Огар

Заказ 2564/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям .при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул. Гагарина, 101

Способ получения кристаллического торасемида

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению дигидрохлорида 4-(2- аминоанилино)пиридина (ДАЛ), который используют в синтезе химико-фармацевтических препаратов

Способ получения 2-аминопиридинов // 1250565

Способ получения диэтил-n-(6-метилпиридил-2)- аминометиленмалоната // 1097620

Способ получения солей щелочных металлов производных 2- пиридилили 2-пиримидиламинобензойной кислоты // 886743

Способ получения производных4-окситиазолидинтиона-2 // 799659

Способ получения циклической карбоновой кислоты или ее соли // 735168

Производные 2,2,6,6-тетраметил-4аминопиперидина в качестве неокрашивающих светостабилизаторов полимерных материалов // 682515

Способ получения 1-пикрил-2-пикрилимино-1,2-дигидропиридина // 667552

Способ получения арилзамещенных аминопиридинов // 434082

Способ получения замещенной изотиол1очевины1изобретение относится к способу получения производных амидов, в частности замещенной изотиомочевины, обладающей фармакологической активностью.известные соединения, содержащие 2-аминоалкилимидазолиновую груп-пировку, обладают антигистаминной .активностью, но действуют только на один вид гистаминного рецептора, не затрагивая другие.предлагаемый способ получения замещенной изотиомочевины общей формулы.-^^-(^е,},т^'(^^^^'«х_лаsr^где x — водород, низший алкил, аминоили низшая алкилтиогруппа;ь- ^1;п — 2—5;r—водород, ci—€4-, алкил, арил или аралкил;r* — насыщенный или ненасыщенный ci—сб-алкил или (ch2)mz, где т—1—3;z — замещенный или незамещенный арил, гидроксил, карбоксил, алкила^миноили цианогруппа;r и r^ вместе могут образовывать 5-членное кольцо;2а вместе с примыкающими атомами углерода и азота представляет собой ненасыщенное 5—6-членное гетероциклическое кольцо, основан на общеизвестной реакции алкилирования 5 группы —c = s и состоит в том, что тиомочевину общей формулы/?нк. «юг":'™'^^агде а, x, ь, п и r имеют вышеуказанные значения, обрабатывают соединением общей 15 формулы r'y, где r' — как указано выше; y — галоид или гидроксил, и выделяют целевой продукт в виде соли или переводят в основание известными приемами.20 исходную тиомочевину используют в виде кислотноаддитивной соли, например с галоидводородной, серной, пикриновой или малеиновой кислотой, или ведут процесс в присутствии одной из этих кислот. реакцию проводят25 в среде органического растворителя, например этилового спирта, диметилформамида или ацетона.образующиеся аддитивные соли изотиомочевины переводят в основание при обработке,30 например, карбонатом калия. // 419026

Производные 1,3-замещенного циклоалкена и циклоалкана в форме смеси изомеров или отдельных изомеров, или их гидраты, или соли // 2116297

Изобретение относится к новым циклоалкенам и циклоалканам, пригодным в качестве фармацевтически активных веществ, более конкретно к производным 1,3-замещенного циклоалкена и циклоалкана формулы (I) Z-CH2-Y (I) где Z означает группу где где R - арил, 2-, 3- или 4-пиридинил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом или галоидом, 2-, 4- или 5-пиримидинил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшим алкоксидом, гидроксилом или галоидом, 2-пиразинил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом или галоидом, 2- или 3-тиенил, незамещенный иди замещенный низшим алкилом или галоидом, 2- или 3-фуранил, незамещенный или замещенный низшим алкилом или галоидом, 2-, 4- и 5-тиазолил, незамещенный или замещенный низшим алкилом или галоидом, 3-индолил, 2-, 3- или 4-хинолинил, а m - число 1, 2, или 3, или группы в которых R и m имеют указанные выше значения; Y - группы где R имеет указанное значение, смеси их изомеров или индивидуальным изомерам, их гидратам и солям, в частности к фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям

4-аминопиридины и фармацевтическая композиция // 2126388

Изобретение относится к новым 4-аминопиридинам общей формулы I в которой R1 обозначает группу R6-SO2-NR7-; R6-NR7-SO2-; R6-SO2-O-; R6-O-SO2-; R2 обозначает атом водорода или галогена, циано-, алкильную, алкоксильную или галогеналкильную группу; Х обозначает атом кислорода, атом серы или NH- группу; R3 и R4 являются одинаковыми или разными и обозначают атомы водорода или алкильные группы; R5 обозначает атом водорода, алкильную группу или аралкильную группу; R6 обозначает алкильную, циклоалкильную, арильную, гетероарильную, аралкильную или гетероарилалкильную группы, при этом арильная или гетероарильная группы одно- или

Производные пиридин-2-она или пиридин-2-тиона, способы их получения, антимикробная композиция на их основе и способ подавления роста микроорганизмов // 2131415

Изобретение относится к производным пиридин-2-она или пиридин-2-тиона ф-лы (I), где Y - O, -S- или -NН; R - С1-С20-алкил, А - кислород или сера при условии, что R отличен от хлорбензила, которые проявляют противомикробную активность

Гетероциклическое соединение, или его таутомерная форма, и/или фармацевтически приемлемая соль, и/или фармацевтически приемлемый сольват, фармацевтическая композиция, снижающая содержание глюкозы в крови, способ лечения и/или профилактики гипергликемии // 2134686

Изобретение относится к некоторым новым соединениям, к способу получения этих соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к применению таких соединений и композиций в медицине

Производные аминостильбазола или их гидраты, или их соли и фармацевтическая композиция на их основе // 2138482

Изобретение относится к применимому в медицине новому производному аминостильбазола или его гидрату и к его фармацевтически приемлемой соли

Производные пиридина и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества // 2142944

Усовершенствованный способ аминирования пиридиновых оснований по чичибабину // 2165414

2-(n-метил--фенил(н-бутил)амин)-4-метилпиридин в качестве ингибитора кислотной коррозии стали // 2168500

Изобретение относится к новому химическому соединению 2-(N-метил--фенил(н-бутил)амин)-4-метилпиридину, который может быть использован в качестве ингибитора кислотной коррозии стали при кислотной обработке скважин или на нефтеперерабатывающих заводах

2-(n-метил--фенил(н-пропил)амин)-3-метилпиридин в качестве ингибитора кислотной коррозии стали // 2168501

Изобретение относится к новому химическому соединению 2-(N-метил--фенил(н-пропил)амин)-3-метилпиридину, который может быть использован в качестве ингибитора кислотной коррозии стали при кислотной обработке скважин или на нефтеперерабатывающих заводах

Аминосоединение для получения новых производных пиридонкарбоновой кислоты или их солей // 2171252

Изобретение относится к новым аминосоединениям для получения новых производных пиридонкарбоновой кислоты или их солей, обладающих превосходными антибактериальными свойствами и оральным всасыванием и применяемых в качестве антибактериальных средств