Способ получения замещенной изотиол1очевины1изобретение относится к способу получения производных амидов, в частности замещенной изотиомочевины, обладающей фармакологической активностью.известные соединения, содержащие 2-аминоалкилимидазолиновую груп-пировку, обладают антигистаминной .активностью, но действуют только на один вид гистаминного рецептора, не затрагивая другие.предлагаемый способ получения замещенной изотиомочевины общей формулы.-^^-(^е,},т^'(^^^^'«х_лаsr^где x — водород, низший алкил, аминоили низшая алкилтиогруппа;ь- ^1;п — 2—5;r—водород, ci—€4-, алкил, арил или аралкил;r* — насыщенный или ненасыщенный ci—сб-алкил или (ch2)mz, где т—1—3;z — замещенный или незамещенный арил, гидроксил, карбоксил, алкила^миноили цианогруппа;r и r^ вместе могут образовывать 5-членное кольцо;2а вместе с примыкающими атомами углерода и азота представляет собой ненасыщенное 5—6-членное гетероциклическое кольцо, основан на общеизвестной реакции алкилирования 5 группы —c = s и состоит в том, что тиомочевину общей формулы/?нк. «юг":'™'^^агде а, x, ь, п и r имеют вышеуказанные значения, обрабатывают соединением общей 15 формулы r'y, где r' — как указано выше; y — галоид или гидроксил, и выделяют целевой продукт в виде соли или переводят в основание известными приемами.20 исходную тиомочевину используют в виде кислотноаддитивной соли, например с галоидводородной, серной, пикриновой или малеиновой кислотой, или ведут процесс в присутствии одной из этих кислот. реакцию проводят25 в среде органического растворителя, например этилового спирта, диметилформамида или ацетона.образующиеся аддитивные соли изотиомочевины переводят в основание при обработке,30 например, карбонатом калия.
О П;И -:А-: Е
ИЗОБРЕТЕНИЯ (») 4I9026
Союз Советских
Социалистических
Ресттублик
К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07с 157/14 (22) Заявлено 29.10.70 (21) 1496136/23-4 (32)Приоритет 29.10.69 (31) 52891/69 (ЗЗ ) Великобритания
Опубликовано 0503.74. Бюллетень № 9
Государственнва комитет
Совета Министров СИр по делам изобретений н открытий (53() УДК 547.496.3 (088.8) Дата опубликования описания 10.12.74 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Джеймс Уайт Блэк, Грэм Джон Дюрант, Джон Колин Эммет и Чарои Робин Генеллин (Великобритания) Иностранная фирма
«Смит Клайн энд Френч Лабораториз Лимитед» (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОЙ ИЗОТИОМОЧЕВИНЫ МНВ с-(сн )„мыс (х),, " "s
10 с -(cH )„NHc,,ЯВ (Х)в Ж
Изобретение относится к способу получения производных амидов, в частности замещенной изотиомочевины, обладающей фармакологической активностью.
Известные соединения, содержащие 2-аминоалкилимидазолиновую группировку, обладают антигистаминной .активностью, но действуют только на один вид гистаминного рецептора, не затрагивая другие.
Предлагаемый способ получения замещенной изотиомочевины общей формулы где Х вЂ” водород, низший алкил, амино- или низшая алкилтиогруппа;
b — >1; и — 2 — 5;
R †водор, С вЂ” С4-, алкил, арил или аралкил;
R — насыщенный или ненасыщенный
Cj — CQ алкил или (CHq)Z, где т — i — 3;
Z — замещенный или незамещенный арил, гидроксил, карбоксил, алкиламино- или цианогруппа;
R u R вместе могут образовывать 5-членное:кольцо;
А вместе с примыкающими атомами углерода и азота представляет собой ненасыщенное
5 — 6-членное гетероциклическое кольцо, основан на общеизвестной реакции алкилирования группы — C=S и состоит в том, что тиомочевину общей формулы где А, Х, b, и и R имеют вышеуказанные значения, обрабатывают соединением общей
15 формулы R Y, где R — как указано выше;
Ъ вЂ” галоид или гидроксил, и выделяют целевой продукт в виде соли или переводят в основание известными приемами.
20 Исходную тиомочевину используют в виде кислотноаддитивной соли, например с галоидводородной, серной, пикриновой или малеиновой кислотой, или ведут процесс в присутствии одной из этих кислот. Реакцию проводят
25 в среде органического растворителя. например этилового спирта, диметилформамида или ацетона.
Образующиеся аддитивные соли изотиомочввины переводят в основание при обработке, 30 например, карбонатом калия.
419026
Пример 1. Получение дийодгидрата S-метил-N-{3-(4(5)-имидазолил) - пропил) - изотиомочевины.
Иодистый метил (21 г) добавляют в метанольный раствор йодгидрата N- {3- (4 (5) -имидазолил) -.пропил) -тиомочевины (20,3 г), полученного из основания, нагревают 1 час с обратным холодильником и упаривают в вакууме. После перекристаллизации осадка из смеси изопропило вый спирт — эфир получают целевой продукт (35,0 г), т. пл. 107 †1 C.
Найдено, /О. С 21,2; Н 3,7; N 12,1; S 7,0;
1 56,0.
CaH>4N4S 2HI.
Вычислено, /о. С 21,2; Н 3,6; N 12,3; S 7,1;
I 55,9.
Пример 2. Получение дийодгидрата и сульфата S-этил-N- {3- (4 (5) -имидазолил) -пропил) -изотиомочевины.
Иодистый этил (12,5 г) добавляют в раствор йодгидрата N- {3- (4 (5) -имидазолил) пропил)-тиомочевины (23,0 г) в абсолютном этаноле (250 мл), содержащем воду (2 мл), нагревают 4 час с обратным холодильником, упаривают в вакууме и после перекристаллизации остатка из смеси этанол — эфир получают дийодгидрат S-этил-N- {3- (4 (5) -имидазолил)-пропил)-изотиомочевины (31,5 г), т. пл.
113 †1 С.
Найдено, /о. С 23,2; Н 3,9; N 11,9; S 7,1;
I 54,2.
CgH >pN4S ° 2Н1. Вычислено, /о . С 23, 1; Н 3,9; N 12,0; S 6,9;
1 54,2.
Раствор дийодгидрата S-этил-N-{3-(4-(5)имидазолил)-пропил}-изотиомочевины (20 г) в воде пропускают через колонку с ионообменной смолой Амберлит IRA 401 ($04 — ), элюируют 250 мл воды, упаривают элюат в вакууме, перекристаллизовывают остаток из водного изопропилового спирта и получают сульфат S-этил-N- {3- (4- (5) -имидазолил) -пропил) -изотиомочевины (14,0 г), т. пл. 184—
186 С.
Найдено, /о. С 34,8; Н 5,9; N 18,1; $20,6.
С9Н16Х4$ Н2$04.
Вычислено, o/p: С 34,7; Н 5,9; N 18,1; $20,4.
Пример 3. Получение дийодгидрата
S- (н-пропил) -N- {3- (4 (5) - имидазолил) - пропил) -изотиомочевины. и-Пропилйодид (1,7 г) добавляют в раствор йодгидрата N-{3-(4(5)-имидазолил)-пропил)-тиомочевины (3,11 г) в и-пропиловом спирте (50 мл), содержащем воду (2 мл), нагревают 18 час с обратным холодильником и упаривают в вакууме. Путем перекристаллизации остатка из смеси и-пропиловый спирт— этилацетат получают целевой продукт (3,2 г), т. пл. 102 — 104 С.
Найдено, /о. .С 24,9; Н 4,2; N 11,6; $6,7.
СиНiaN4$ 2HI.
Вычислено, /о. С 24,9; Н 4,1; N 11,6; $6,7.
Пример 4. Получение дийодгидрата
S-изопропил-N-{3-(4(5-имидазолил) - пропил)изотиомочевины.
4
Изопропилйодид (1,3 г) добавляют в раствор йодгидрата N-{3-(4(5) -имидазолил)-пропил) -тиомочевины в изопропиловом спирте (30 мл), содержащем воду (2 мл), нагревают
76 час с обратным холодильником и упаривают в вакууме. После перекристаллизации остатка из смеси изопропиловый спирт— этилацетат получают целевой продукт (1,5 r), т. пл. 60 С.
Найдено, /о. С 27,5; Н 4,8; N 10,6; $6,0.
CioHisN4S 2HI+10о/о изо-СзН7ОН
Вычислено, %. С 27,4; Н 4,8; N 10,8; $6,2.
Пример 5. Получение дибромгидрата
S-(и-бутил)-N - {3-(4(5)-имидазолил) - пропил) -изотиомочевины.
Водный раствор йодистоводородной кислоты (49 /О-ная, 3,6 мл) прикапывают при перемешивании в охлажденную суспензию N-{3-(4 (5) -имидазолил) -пропил) -тиомочевины (6,0 г) в абсолютном этаноле (200 мл), добавляют избыток безводного эфира, выделяют осадок (8,4 г) и промывают его эфиром, т. пл. 163—
164 С. Раствор, полученный при добавлении н-бутилбромида (1,7 г) к бромгидрату N-{3(4(5) - имидазолил) - пропил) — тиомочевины (3,2 г) в абсолютном этаноле (25 мл), содержащем воду (2 мл), нагревают 72 час с обратным холодильником, упаривают в вакууме, перекристаллизовывают из изопропилового спирта и получают целевой продукт (2,8 г), т. пл. 162 — 163 С.
Найдено, о/о. С 32,8; Н 5,6; N 14,1; S 8,0;
Br 39,8.
C HgpN4S 2НВг, Вычислено, о/о. .С 32,9; Н 5,5; N 13,9; $8,0;
Br 38,7.
Пример 6. Получение дибромгидрата
S-(н-гексил) - N - {3-(4(5)-имидазолил)-пропил)-изотиомочевины, Раствор, полученный добавлением н-гексилбромида (1,9 г) к бромгидрату N-{3-(4(5)имидазолил)-пропил)-тиомочевины (3,0 г) в абсолютном этаноле (25 мл), содержащем воду (1 мл), нагревают 20 час с обратным холодильником. После перекристаллизации из смеси изопропиловый спирт — эфир получают целевой продукт (4,3 г), т. пл. 159 †1 С.
Найдено, /о. С 36,5; Н 6,2; N 13,2; S 7,3;
Br 37,2.
СдНм И4$ ° 2HBr.
Вычислено, /о. С 36,3; Н 6,1; N 13,0; S 7,5;
Br 37,2.
Пример 7. Получение дибромгидрата
S-аллил-N- {3-(4 (5) - имидазолил) - пропил)изотиомочевины.
Раствор, полученный при добавлении аллилбромида (0,97 г) к бромгидрату N-{3-(4 (5)имидазолил) -пропил) -тиомочевины (2,0: г) в абсолютном этаноле (20 мл), содержащем воду (1 мл), нагревают 3,5 час с обратным холодильником, перекристаллизовывают из изопропилового спирта и получают целевой продукт (2,11 г), т. пл. 114 — 116 С.
Найдено, /о. С 31,2; Н 4,8; N 14,4; S 8,1;
Br 41,1.
419026
СщН бХ4$2HBr.
Вычислено, /о.. С 31,1; Н 4,7; N 14,5; S 8,3;
Br 41,4.
Пример 8. Получение дибромгидрата
S-пропаргил-N-(3-(4(5) - имидазолил) - пропил) -изотиомочевины.
Раствор, полученный при добавлении пропаргилбромида (2,4 г) к бромгидрату N-(3(4 (5) - имидазолил) - пропил} - тиомочевины (50 г) в абсолютном этаноле (40 мл), содержащем воду (2,5 мл), нагревают 2 час с обратным холодильником, перекристаллизовывают из этанола и получают целевой продукт (5,4 г), т. пл. 166 — 167 С.
Найдено, /о. С 31,4; Н 4,1; N 14,4; S 8,4;
Br 41,6.
C pH ;N;S 2HBr.
Вычислено, /о. С 31,3; Н 4,2; N 14,6; S 8,4;
Вг 41,6.
Пример 9. Получение дибромгидрата
S-бензил-N — (3- (4 (3-имидазолил) - пропил)изотиомочевины.
Раствор, полученный добавлением бензилбромида (1,7 г) к бромгидрату N-(3-(4(5)имидазолил) -пропил}-тиомочевины (2,7 г) в этаноле (30 мл), нагревают 2,5 час с обратным холодильником, перекристаллизовывают из смеси этанолизопропиловый спирт и получают целевой продукт (3,8 г), т. пл. 201—
202 С.
Найдено, о/о. .С 385; Н 4,7; N 12,8; S 7,6;
Br 36,9.
C 4H >N4S. 2НВг.
Вычислено, о/о. С 38,6; Н 4,6; N 12,9; S 7,4;
Br 36,6.
Дибромгидрат S-бензил-N- (3- (4 (5) -имидазолил) -пропил)-изотиомочевины растворяют в воде, добавляют водный раствор карбоната калия, экстрагируют хлороформом, упаривают экстракт досуха и получают маслянистый остаток S-бензил-N-(3- (4 (5) -имидазолил) -пропил) -изотиомочевины.
Пример 10. Получение дибромгидрата
S-(м-оксибензил)-N - (3-(4(5) - имидазолил)пропил)-изотиомочевины.
Раствор м-оксибензилового спирта (0,88 г) и N- {3- (4 (5) -имидазолил) -пропил}-тиомочевины (1,3 r) в водном растворе бромистоводородной кислоты (49 -ная, 10 мл) нагревают
2,5 час с обратным холодильником. Перекристаллизацией из смеси этанол-изопропиловый спирт получают 0,66 r продукта с т. пл. 192—
194 С и 0,53 г с т. пл. 191 — 192 С.
Найдено, о/о .. С 37,4; Н 4,3; N 12,1; Вг 35,0;
S 7,1.
С 4H qN Вычислено, /о. С 37,2; Н 4,4; N 12,4; Br 35,3; S 7,1. П р им ер 11. Получение дихлоргидрата S- (и-хлорбензил) - N- (3- (4 (5) - имидазолил)пропил) -изотиомочевины. Раствор, полученный при добавлении и-хлорбензилхлорида (1,3 г) к N-(3- (4 (5)имидазолил)-пропил)-тиомочевине (0,5 г) в 2 мл соляной кислоты (25 мл), содержащей 6 ацетон (15 мл), нагревают 2,5 час с обратным холодильником. Перекристаллизацией из смеси этанол — изопропиловый спирт получают целевой продукт (2,5 r), т. пл. 217 †2 С. Найдено, /о. С 43,7; Н 4,8: N 14,5; Cl 28,1; $ 8,8. С 4Н -N C1S ° 2НС1. Вычислено, /о . .С 44,0; Н 5,0; N 14,7; С! 27,9; S 8.4. Пример 12. Получение дибромгидрата S-(2-фенилэтил) - Х-{3-(4(5) - имидазолил)пропил) -изотиомочевины. 2-Фенилэтилбромид (1,5 г) добавляют к бромгидр ату М- (3- (4 (5) -имидазолил) -пропил)тиомочевины (2,2 г) в абсолютном этаноле (30 мл), содержащем воду (1 мл), нагревают 18 час с обратным холодильником, перекристаллизовывают из смеси этанол — изопропиловый спирт и получают целевой продукт (3,0 r), т. пл. 179 — 181 С. Найдено,,n. С 39,0; Н 5,1; N 12,5; S 7,2; Br 35,7. C>eH nN OS 2НВг. Вычислено. о/о. С 40,0; Н 4.9; Х 12,4; S 7,1; Br 35,5. Дибромгидр ат S- (2-фенилэтил) -N- (3- (4 (5)имидазолил) -пропил) -изотиомочевины растворяют в воде, добавляют водный раствор карбоната калия, экстрагируют хлороформом, упаривают экстракт досуха и получают маслянистый остаток S- (2-фенилэтил) -N- {3- (4 (5)имидазолил) -пропил) -изотиомочевины. Пример 13. Получение дибромгидрата S- (2-феноксиэтил) - N-(3- (4 (5) -имидазолил)пропил}-изотиомочевины. Раствор, полученный добавлением 2-феноксиэтилбромида (2,0 r) к бромгидрату N-(3(4(5)-имидазолил) — пропил) - тиомочевины (2,6 г) в абсолютном этаноле (30 мл), содержащем воду (1 мл). нагревают 48 час с обратным холодильником. Перекристаллизацией из смеси изопропиловый спирт в эфир получают целевой продукт (3,5 г), т. пл. 153— 156 С. Найдено, /о.. С 38.4; Н 4,7; N 11,9; S 6.8; Вг 34,1. С дН,pN. OS . 2H Br. Вычислено.,!О. С 38,6; Н 4,8; N 12,0; S 6,9; Br 34,3. Аналогично примеру 12 из полученного дибромгидрата синтезируют маслянистую S- (2. феноксиэтил) — N-(3- (4 (5) -имидазолил) - про пил}-изотиомочевину. Пример 14. Получение дипикрата S- (2бензгидрилоксиэтил)-N - {3-(4(5) - имидазо лил)-пропил)-изотиомочевины. Раствор, полученный добавлением 2-бенз гидрилоксиэтилбромида (1,9 г) к N-(3-(4(5) имидазолил)-пропил)-тиомочевине в абсолют ном этаноле (25 мл), содержащем вод1 (1 мл), нагревают 48 час с обратным холо дильником. упаривают, переосаждают из сме си этанол — эфир, выделяют гигроскопичньп бромгидрат, который с помощью пикриново1 кислоты переводят в дипикрат. Перекристал 419026 7 лизацией из этанола выделяют целевой продукт (2,6 г), т. пл. 162 — 165 С. Найдено, О/о. С 47,8; Н 3,8; N 16,4; S 3,7. C»HqqN40S 2С НзИзОу. Вычислено, /О. С 47,9; Н 3,8; N 16,4; $3,8. Пример 15. Получение тримбромгидрата S-(2-(4(5) -имидазолил) - этил) - N-(3-(4(5)имидазолил) -пропил) -изотиомочевины. Раствор бромгидрата 4 (5) - (2-бромэтил)имидазола (2,56 г) и бромгидрата N-(3-(4(5)имидазолил)-пропил)-тиомочевины (2,56 г) в абсолютном этаноле (45 мл) нагревают 24 час с обратным холодильником, упаривают, добавляют 49О/О-ный водный раствор бромиетоводородной кислоты и упаривают досуха. При осаждении смесью изопропиловый спирт — эфир получают гигроскопичный твердый целевой продукт (2,8 г), т. пл. 95 — 100 С. Найдено, /О. С 27,5; Н 4,3; N 15,9; S 6,3; Br 46,3. C>gH(gNgS. 3HBr. Вычислено, /о, С 27,7; Н 4,1; N 16,1; $6,2; Br 46,0. Пример 16. Получение трибромгидрата S- (2- (N,N-диметиламино) -этил) — N- {3- (4 (5)имидазолил)-пропил)-изотиомочевины. Раствор 2- (N,N-диметиламино) - этанола (0,89 r) и N-(3- (4 (5) -имидазолил)-пропил}гиомочевины (1,84 г) в 48О/о-ном водном растворе йодистоводородной кислоты (15 мл) на;ревают 20 час с обратным холодильником, упаривают и после перекристаллизации из меси этанол — эфир получают гигроскопичиый целевой продукт (1,3 г) . Найдено, о/о. .С 26,7; H 4,9; N 13,9; $6,5. C H NqS 3HBr. Вычислено, /О. С 26,5; Н 4,9; N 14,1; S 6,4. Пример 17. Получение трибромгидрата «-(3-(N,N - диметиламино)-пропил) — N - (3-(4 (5) -имидазолил) -пропил) -изотиомочевины. Раствор 3- (N,N-диметиламино) -пропанола ,1,55 г) и N- {3- (4 (5) -имидазолил) -пропил}иомочевины (2,76 r) в водном растворе бро истоводородной кислоты (30 мл) нагревают ! О час с обратным холодильником, упариваот, перекристаллизовывают остаток из смеси танол — эфир и получают гигроскопичный елевой продукт (5,9 г), т. пл. 90 С. Найдено, /о. С 28,1; Н 5,5; N 13,1; $6,0. Cf>H»NoS 3HBr. Вычислено, /о. С 28,1; Н 5,1; N 13,6; S 6,0. Н р и м е р 18. Получение дибромгидрата 1- (карбоксиметил) -N- (3- (4 (5) — имидазолил)(ропил) -изотиомочевины. Раствор бромгидрата .N- {3- (4 (5) -имидазо:ил)-пропил}-тиомочевины (2,0 г) в диметил>ормамиде (25 мл), содержащий бромуксус.ую кислоту (1,05 г), выдерживают 16 час при 0 С, добавляют избыток эфира, выделяющеея масло кристаллизуют, растирают с холодым этанолом и получают целевой продукт 2,0 г), т. пл. 146 — 147 С. Найдено, o/o: С 27,0; Н 4,0; N 13,9; $7,9; 1г 39,4. С,H N 8 Вычислено, /О. С 26,8; Н 4,0; N 13,9; S 7,9; Br 39,6. Пример 19. Получение дийодгидрата и дихлор гидр ата N,s-диметил-N - (3- (4 (5) -имидазолил) -пропил) -изотиомочевины. Из сырой .N-метил-N -(3- (4 (5) -имидазолил)пропил)-тиомочевины (4,8 г) получают йодгидрат, добавив 66 /о-ную йодистоводородную кислоту (2.7 мл), растворяют его в метаноле (50 мл), добавляют йодистый метил (3,42 r) и нагревают 2 час с обратным холодильником. После упаривания кристаллизуют масло, добавив смесь нитрометан — эфир, и получают чистый дийодгидрат N,S-диметил-N -{3-(4(5)имидазолил) -пропил} -изотиомочевины (8,2 r), т, пл. 143 — 145 С. Найдено, /о. С 23,1; Н 3,7; N 11,9; $6,8. CgH)gN4S 2HI. Вычислено, /О. С 23,1; Н 3,9; N 12,0; $6,9. Сырой йодгидрат, полученный из йодгидрата N-метил-N - (3- (4 (5) -имидазолил) -пропил}тиомочевины (13 r) и йодистого метила (8,5 r) в метаноле превращают в пикрат (23;8 г), т. пл. 187 — 189 С, обрабатывают его соляной кислотой, удаляют пикриновую кислоту обычным путем и после перекристаллизации продукта из смеси изопропиловый спирт— гексан получают дихлоргидрат N,S-диметилN - (3- (4 (5) -имидазолил) -пропил) — изотиомочевины (8,6 г), т. пл. 194 — 196 С, Найдено; /О. С 38,1; Н 6,4; N 19,4; S 10,9; С1 24,9. CgI иМ4$2НС1. Вычислено, /О. С 37,9; Н 6,2; N 19,6; $11,2; С1 24,9. Пример 20. Получение дийодгидрата S-этил-N-метил-N - (3- (4 (5) -имидазолил) - пропил} -изотиомочевины. Сырой йодгидрат N -метил-N -(3-(4 (5)имидазолил) -пропил)-тиомочевины растворяют в абсолютном этаноле (100 мл), содержащем воду (2 мл), добавляют йодистый этил (8,75 r) и нагревают 23 час с обратным холодильником. После упаривания и перекристаллизации из смеси этанол — этилацетат получают целевой продукт (4,5 r), т. пл. 134— 135 С. Найдено, О/О. С 25,0; Н 4,4; N 11,6; $6,9; 1 52,57. C>oH>sN4$ ° 2HI. Вычислено, /О. .С 24,9; Н 4,2; N 11,6; $6,7; I 52,6. Пример 21. Получение дихлоргидрата N-(и-бугил)-S-метил-N - (3-(4(5) - имидазолил) -пропил}-изотиомочевины. N- (и-бутил) - N -(3- (4 (5) -имидазолил) -пропил)-тиомочевину (6:,4 г) обрабатывают избытком йодистого метила и из полученного продукта, как в примере 20, выделяют пикрат, т. пл. 150 †1 С, переводят его в дихлоргидрат и после перекристаллизации из смеси этанол — эфир получают целевой продукт (3,3 г), т. пл. 150 — 152 С. Найдено, /О. С 44,0; Н 7,6; N 17,2; S 9,8; С1 21,5. 419026 б5 Сi H qN4S 2НСI. Вычислено, ",>. С 44,0; Н 7,4; N 17,1; S 9,8; С! 21,7. Пример 22. Получение дийодгидрата S-метил-N-фенил-N - (3- (4 (5) - имидазолил)пропил)-изотиомочевины. N-фенил-N -(3- (4 (5) -имидазолил) - пропил)тиомочевину обрабатывают 66 /о -ной йодистоводородной кислотой в метаноле, полученный йодгидрат выдерживают 18 час с избытком йодистого метила в метаноле, упаривают и дважды осаждают из смеси изопропиловый спирт — хлороформ — эбир, получая целевой продукт в виде черезвычайно гигроскопичной соли (4,0 г) . Найдено, о/О. С 31 4; H 38; N 10,8; S 5,7; I 47,8. C<4H>!!N4S 2HI. Вычислено, ",о. С 31,7; Н 3,8; N 10,6; S 6,0; I 47,9. Дийодгидрат S-метил-N-фенил-N - (3- (4 (5)— имидазолил) -пропил) -изотиомочевины растворяют в воде, добавляют водный раствор карбоната калия, экстрагируют хлороформом, упаривают экстракт досуха и получают маслянистую S-метил-N-фенил-N -(3- (4(5) -имидазолил) -пропил) -изотиомочевину. Пример 23. Получение дийодгидрата S-метил-N- (2- (4 (5) -имидазолил) - этил) — изотиомочевины. N-(2-(4(5)-Имидазолил)-этил) - тиомочевину (10,0 г) переводят в йодгидрат, т. пл. 156— 158 С, обрабатывают йодистым метилом в метаноле, как в примере 1, и после перекристаллизации из изопропилового спирта получают целевой продукт (13,0 г), т. пл. 158 †1 С. Найдено, /о. С 19,3; Н 3,0; N 12,8; S 7,4; 1 57,8. CgH(gNgS 2НI. Вычислено, /о. С 191; Н 32; N 127; S 73; I 57,7. П р и м ер 24. Получение дибромгидрата S- (2-фенилэтил) -N — (2 - (4 (5) -имидазолил)этил) -изотиомочевины. Водный раствор бромистоводородной кислоты (49О/о-ная, 0,7 мл) добавляют по каплям при перемешивании в охлажденную суспензию N- (2- (4 (5) -имидазолил) -этил) — тиомочевины (0,9 г) в этаноле, приливают избыток эфира, осажденный бромгидрат растворяют в абсолютном спирте (20 мл), содержащем воду (1 мл). После добавления 2-фенилэтилбромида (1,0 r) нагревают 24 час с обратным холодильником, перекристаллизовывают из изопропилового спирта и получают целевой продукт (1,0 г), т. пл. 170 — 171 С. Найдено, о/о. С 38,8; Н 4,7; N 13,0; S 7,5; Br 37,8. C<4H
Вычислено, /о.. С 38,6; Н 4,6; N 12,9; S 7,4; Br 36,6. Пример 25. Получение дийодгидрата N,S-диметил - N -(2- (4 (5) -имидазолил)-этил).изотиомочевины. ЗО Из хлоргидрата N-метил-N - (2- (4 (5) -имидазолил) -этил) - тиомочевины (4,7 г) получают йодгидрат через промежуточное основание, обрабатывают йодистым метилом (2,8 г) в ме таноле, как в примере 19, и после перекристаллизации из смеси этанол — эфир получают целевой продукт (4,2 г), т. пл. 193 †1 С. Найде".î а!о. С 21,5; Н 3,5; N 12.5; S 7,1; I 56,0. C!!Hi N.S. 2H I. Вычислено, /о. С 21,2, Н 3,6; N 12.3; S 7,1; I 55,9. Пример 26. Получение дибромгидрата 2-(3- (4 (5) -имидазолил) - пропиламино)-тиазолин-4-она. Раствор бромгидрата N-(3- (4 (5)-имидазолил)-пропил)-тиомочевины (2,65 г) в диметилформамиде (30 мл) . содержащий бромуксусную кислоту (1,39 r), выдерживают 20 час при комнатной температуре, добавляют избыток эфира, выделившееся масло кристаллизуют при растирании с этанолом, полученное твердое вещество (1,3 г), т. пл. 229 — 231 С, перекристаллизовывают из водного раствора этанола и получают целевой продукт (0.9 г). т. пл. 230 — 232 С. Найдено. /о. С 28,3; Н 3,6; N 14,4; S 8,3; Br 41,1. С,Н,N,OS 2НВг. Вычислено, ",о. С 280; Н 37; N 145; S 83; Br 41.4. П р и и е р 27. Получение сульфата Х-этилS-метил-Х -(3-(4(5) - имидазолил) - пропил)изотиомочевины. Этил!!зотиоцианат (4,2 г) постепенно добавляют к раствору 4 (5) - (3-аминопропил) -имидазола (6.0 г) в ацетонитриле (25 мл), нагревают 2 час с обратны..! холодильником, охлаждают, промывают осадок ацетонитрилом и получают N-этил-N - (3- (4 (5) -имидазолил) -пропил)-тиомочевину (8,9 г), т. пл. 145 — 148 С. Найдено, /о. С 51,2; Н 7,8; N 26.6; S 15.1. С,Н!6Х:S. Вычислено, !О. С 50,9; Н 7,6; N 26,4; S 15,1. Из тиомочевины (4,0 г) по,чучают йодгидрат, обрабатывают его йодистым метилом, как в примере 20, полученный сырой продукт переводят в сульфат с помощью Лмберлитовой i:.î0oîá !енной смолы IRA 401 (SO,— ) . После перекристяллизацпи из смеси этанол— изопропиловый спирт получают целевой продукт (1,0 г), т. пл. 151 — 153 C. Найдено, ь. .С 37,0; Н 6,5; N 17,4; $19,4. С !ОН !>N Вычислено. /о. С 37,0; Н 6,2; N 17,3; S 19,8. Пример 28. Получение сульфата N,S-диэтил-N - (3 (4 (5) — имидазолил) -пропил) - изотиомочевины. N-Этил-N - (3 — (4 (5) -имидазолил) -пропил)тиомочевину (4,0 г) обрабатывают йодистым этилом аналогично примеру 22 и получают целевой продукт (3,0 г) . Найдено, /о. С 39,2; Н 6,8; N 16,5. С>!НооХ45 Нт504 Вычислено, /! . С 39.0; Н 6,6; N 16,5. 419026 11 Пример 29. Получение йодгидрата 2-{3(4 (5) -имидазолил) - пропил) -амино-2 - тиазолина. Раствор йодгидрата 2-метилмеркапто-2-тиазолина (2,6 г) и 4 (5) - (3-аминопропил) -имидазола (1,3 г) в этаноле (20 мл) нагревают 5,5 час с обратным холодильником, упаривают и после перекристаллизации из смеси этанол — метанол получают целевой продукт (1,79 г), т. пл. 208 — 210 С. Найдено, /о. С 31,8; Н 4,3; N 16,4; $9,3; 1 37,6. С9Н дИ4$ Н I. Вычислено, о/о. С 32,0; Н 4,5; N 16,6; $9,5; 1 37,5. Пример 30. Получение сульфата S-метил-N-{4-(4(5)-имидазолил) - бутил) - изотиомочевины. Бензоилизотиоцианат (7,5 г) добавляют по каплям к раствору 4(5)-(4-аминобутил)-имидазолина (4,8 г) в хлороформе (350 мл), содержащем немного этанола (1,6 г), кипятят 3 час с обратным холодильником, упаривают в вакууме, растворяют остаток в горячем этаноле, добавляют дистиллированную воду до начала осаждения масла и выдерживают при 0 С 16 час. Выделяющееся твердое вещество кристаллизуют из 10 /о-ного водного этанола и получают тиоцианат N-бензоил-N - {4- (4 (5)имидазолил) -бутил) -тиомочевины (5,0 г), бесцветныс кристаллы, т. пл. 139 — 140 С. Найдено, : С 53,6; Н 5,4; N 19,3; S 17,2. C>gH>gN4OS HCNS. Вычислено, /о. .С 53,2; Н 5,3; N 19,4; S 17,7. Дополнительное количество вещества (1,64 r), т. пл. 139 — 141 С, получают из маточного раствора. Полученный тиоцианат (1,5 г) добавляют, взбалтывая, к 2,5 г едкого кали (30 мл) при 65 — 70 С. Через 15 мин смесь охлаждают, подкисляют разбавленной соляной кислотой и через 2 час при 5 С отфильтровывают бензойную кислоту. Из фильтрата с помощью безводного карбоната калия выделяют основание, упаривают в вакууме досуха и обрабатывают остаток горячим этанолом. Экстракт упаривают до 5 мл, охлаждают и после кристаллизации из воды (9 мл) получают N-{4(4 (5) - имидазолил) - бутил) - тиомочевину (10,7 г), т. пл. 166 — 167 С. Найдено, /о. С 48,7; Н 7,1; N 28,2; S 16,0. CiaHigN4S. Вычислено, о/О. С 48,5; Н 7,1; N 28,3; S 16,2. Раствор N- {4- (4 (5) -имидазолил) -бутил} -тиомочевины (0,6 г) в метаноле (10 мл), содержащем 55 /о-ную йодистоводородную кислоту (0,4 r), и йодистый метил (0,84 г) нагревают 4 час с обратным холодильником, упаривают, растворяют осадок в воде и превращают в сульфат, пропуская через ионообменную смолу Амберлит 1КА 401 (SO< — ) и элюируя водой. После упаривания и кристаллизации из смеси этанол — эфир получают целевой сульфат (0,7 г), т. пл. 199 — 201 С. 55 ео 12 Найдено, /о. С 34,8; Н 5,9; N 18,1; S 20,6. CgH)gN4S HgSOg Вычислено, /р. С 35,4; Н 6,1; N 18,1; S 20,1. Продукт можно выделить в виде дипикрата, т. пл. 195 — 196 С. Найдено, /о. С 37,6; Н 3,2; N 20,6; S 4,8. С9Н1ВК4$2Cg HzNaOy Вычислено, /о. С 37,6; Н 3,3; N 20,9; S 4,8. Пример 31. Получение сульфата S- (2-оксиэтил) -N — {3- (4 (5) -имидазолил) — пропил}изотиомочевины. Раствор, полученный при добавлении 2бромэтанола (1,9 г) к бромгидрату N-{3(4(5)-имидазолил) - пропил) - тиомочевины (4,0 г) в абсолютном этаноле (35 мл), содержащем воду (1 мл), нагревают 20 час с обратным холодильником, обрабатывают сырой продукт пикриновой кислотой и получают дигикрат S-(2-оксиэтил)-N - {3-(4(3)-имидазолил)-пропил) -изотиомочевины (5,2 г), т. пл. 145 †1 С. Найдено, /о. .С 36,9; Н 3,1; N 20,3; S 4,7. CgH)gN4OS 2CgHgN3O7. Вычислено, о/о. С 36,7; Н 3,2; N 20,4; S 4,7. Пикрат переводят в соответствующий хлоргидрат обычным путем с помощью соляной кислоты и затем превращают в целевой сульфат (1,9 r), как в примере 30. Найдено, : С 33,8; Н 5,9: N 18,0. CgH)gN4OS 0,9Hg$04. Вычислено, о/о. С 34,1; Н 5,7; N 17,7. П р и м ер 32. Получение сульфата S-метилN-бензил-N - {3- (4 (5) -имидазолил) - пропил)изотиомочевины. Раствор 4 (5) - (3-аминопропил) -имидазолила (1,25 r) в абсолютном спирте (10 мл) осторожно перемешивают с сероуглеродом (20 мл), фильтруют, промывают твердое вещество (1,5 г), т. пл. 125 — 130 С, эфиром, перекристаллизовывают из воды и получают N-{3(4 (5) -и мидазолил) — пропил)-дитиокарбаминовую кислоту (0,43 г), т. пл. 130 — 134 С. Найдено, /о. С 41,7; Н 5,5; N 21,1; $31,3. С7Н1i NaSg. Вычислено, /о. С 41,8; Н 5,5; N 20,9; S 31,9. Раствор полученного соединения (1,0 г) в метаноле (5 мл), содержащем йодистый метил (0,7! г), перемешивают 1 час при комнатной темперагуре, упаривают в вакууме и после перекристаллизации из смеси этанол — эфир получают йодгидрат S-метил-N-{3-(4(5) -имидазолил)-пропил)-дитиокарбамата (0,64 г), т. пл. 112,5 — 113,5 С. Найдено, : С 28,0; Н 4,1; N 12,3; S 18,7; 1 36,9. С Н1зКз$ 2НI. Вычислено, /О. С 28,0; Н 4,1; N 12,2; S 18,7; 1 37,0. Полученный йодгидрат добавляют к смеси бензиламина (3,2 г) и карбоната натрия (2,1 г) в воде (30 мл), перемешивают 3 час с обратным холодильником, охлаждают, добавляют воду (50 мл) и экстрагируют хлороформом (4)(200 мл). При упаривании высушенных экстрактов получают масло, которое 419026 13 перекристаллизовывают из смеси этанол — вода, и выделяют N-бензил-N - {3- (4 (5) -имидазолил(-пропил) - тиомочевину (2,3 г), т. пл. 126 †1 С. Найдено, %: С 61,5; Н 6,7; N 20,7; S 11,7. Вычислено, %: С 61,3; Н 6,6; N 20,4; S 11,7. N-Бензил-N - {3- (4 (5) - имидазолил) - пропил)-тиомочевину (2,74 г) превращают в йодгидрат и обрабатывают йодистым метилом (1,41 г) аналогично примеру 1. Полученный продукт пропускают через колонку с ионообменной смолой Амберлит IRA 401 ($04 — "-) и после перекристаллизации из водного метанола выделяют целевой сульфат в виде полугидрата (1,88 r), т. пл. 139 — 140 С. Найдено, %: С 45,7; Н 5,7; N 14,4; S 16,1. C Вычислено, %: С 45,6; Н 5,9; N 14,2; S 16,2. Пример 33. Получение сульфата S-бензил-N- (и-бутил) -N - {3- (4 (5) -имидазолил) -пропил)-изотиомочевины. N-(и-Бутил)-N -{3-(4(5)-имидазолил) - пропил)-тиомочевину (6,2 г) превращают в бромгидрат, добавляют бензилбромид (13,7 г) и проводят опыт, как в примере 24. Полученный продукт пропускают через колонку с ионообменной смолой Амберлит IR А 401 (S04- ), упаривают водный элюат и получают целевой продукт в виде гигроскопичного твердого вещества (4,0 г). Найдено, %: С 50,2; Н 6,6; N 13,4; S 14,6. С1вНмХ4$ HgS04. Вычислено, %: С 50,5; Н 6,6; N 13,1; S 15,0. Полученный сульфат растворяют в воде, пропускают через ионообменную смолу в OHформе, элюируют водой и после лиофильной сушки получают маслянистую S-бензил-N-(нбутил) -N - {3- (4 (5) -имидазолил) - пропил) -изотиомочевину. Пример 34. Получение сульфата N S-диметил-N - {5- (4 (5) -имидазолил) - пентил)-изотиомочевины. Раствор метилизотиоцианата (2,2 г) и 4(5)(5-аминопентил) -имидазола (6,13 г) в ацетонитриле (40 мл) нагревают 3 час с обратным холодильником, перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают N-метил-{5-(4(5)имидазолил)-пентил)-тиомочевину (5,3 г), т. пл. 108 — 109 С. Найдено, %: С 532; Н 8,1; N 25,1. СюН вМ4$. Вычислено, /о. С 53,1; Н 8,0; Х 24,8. Из тиомочевины (2,26 г) получают йодгидрат, добавляют йодистый метил (1,42 г), проводят реакцию, как в примере 20, получен14 ный продукт переводят в сульфат с помощью Амберлитовой ионообменной смолы IR А 401 (SO4 — ) и после перекрпсталлизацни из смеси метанол — эфир получают целевой продукт (2,2 г), т. пл. 220 — 221 С. Найдено, %: С 39,2; Н 6,8; N16,,7"; ;S 18,8. С„Н„Х4$.Н $0,. Вычислено, /о. С 39,0; Н 6,6; U 16,6; S 19,0. Предмет изобретения Способ получения замешенной изотиомочевины общей формулы 1 1 с-(сн ) „кнс (х), А 20 где Х вЂ” водород, низший алкил, амино- плп низшая алкилтиогруппа; Ь вЂ” >1; и — 2 — 5; К в водород, C> — С4-алкил, арпл, илп аралкил; R — насыщенный С1 — Св-алкил т — 1 — 3: Z — замещенный или незамещенньш арил, гидроксил, карбоксил, алкилампно- или цианогруппа; R u R — вместе могут образовывать 5-членное кольцо; А — вместе с примыкающими атомами углерода и азота представляет собой ненасыщенное 5 — 6-членное гетероциклическое кольцо, 25 или ненасыщенныи или (СН2) „,Х, где ;МНВ с — (сн )„хнс с „.Ф М 45 50 где А, Х, и и R имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействшо с соединением общей формулы К1 1, где R — как указано выше; Y — галоид пли гидрокспл, и целевой продукт выделяют в виде соли илп переводят 55 в основание известными приемами. 40 отличающийся тем, что тпомочевину общей формулы
