Способ получения 1,2-транс-арилгликопиранозидов

 

Изобретение относится к химии сахаров, в частности к получению индивидуальных стереоизомерных форм 1,2 - транс - арилгликопиранозидов, и может быть использовано в медицине. Цельувеличение выхода и упрощение процесса. Синтез ведут из ацетатов сахара и фенолов в присутствии катализатора эфирата трехфтористого бора при молярном соотношении реагентов 1:(1,05-1,15) :(0,05-1,0) и 15-25°с (2-70 ч)в среде бензола или хлористого метилена. Выделение и очистку продуктов ведут кристаллизацией из этанола (без применения хроматографии). Эти условия в сравнении с известными повышают выход до 50-70%, т.е. в 1,5 раза. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ.

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

4 Al (19) (И) пп 4 С 07 Н 15/04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H A ВТОРСКОМ,Ф СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4247095/31-04 (22) 18.05.87 (46) 30.05.89. Бюл. 1з" 20 (71) Ленинградский технологический институт им. Ленсовета и Всесоюзное научно-производственное объединение целлюлозно-бумажной промышленности (72) Е. P .Íîâèê, R ..11. Соколов, В.И.Захаров и Е.П.Студенцов (53) 547.455,623.07(088.8) (56) Новик Е.P., Соколов В.И,, Студенцов Е.П., Захаров В.И. Стерео" селективность реакции при гликозидном центре углеводородов У. Синтез

1,2-транс-арилгликозидов по Гельфериху при катализе ортофосфорной кислотой. — ЖОХ, 1986, т. 56, Р 1, с. 181-.187.

Audichya Т.D., Ingle Т.R., Bose J.L° . Studies in the stann c

chloride catalysed glycosidation of

phenoles. — Indian. J.Chem. 1971, v. 9, N - 4, р. 315-317.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения индивидуальных стереоизомерных форм

1,2-транс-арилгликопиранозидов, которые обладают биологической активностью и являются промежуточными продуктами при получении противоопухолевых и противовирусных препаратов.

Цель изобретения — упрощение процесса получения арилгликопиранозидов и повьппение их выходов — достигается путем использования в качестве катализатора эфирата трехфторис2 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,2-транс-АРИЛГЛИКОПИРАНОЗИДОВ (57) Изобретение относится к химий сахаров, в частности к получению индивидуальных с тер еои зомерных форм

1, 2 — транс-арилгликопиранозидов, и может быть использовано в медицине.

Цель — увеличение выхода и упрощение процесса. Синтез ведут из ацетатов сахара и фенолов в присутствии катализатора — эфирата трехфтористогo бора, при молярном соотношении реагентов 1:(1, 05-1, 15):(0,05-1,0), и

15-25 С (2-70 ч) в среде бензола или хлористого метилена. Выделение и С2 очистку продуктов ведут кристаллизаЩ цией из зтанела (Пез применения Щ хроматографии) . Эти условия в сравнении с известными повышают выход до . 50-70%, т.е. в 1,5 раза.. 2 табл. того бора ВУ (С Н ) О и соблюдением

I ,установленных температурных и времен I ных параметров процессов и соотношения реагентов.

Пример 1. Фенил-тетра-О-ацетил-P-D-гликопиранозид (поясняет влияние избытка фенола).

К раствору 11.7 г пента-О-ацетил-P-D-гликопиранозы (30 ммол) и 3,1 г фенола,(33 ммоль) в 100 мл сухого бензола (очищенного от сернистых соединений) прибавляют 0,37 мл (3 ммоль) эфирата трифторида бора, 148292

45 перемешивают от руки и оставляют при

20 С на 70 ч с защитой от влаги воздуха.

Реакционную смесь разбавляют

100 мл бензола, органический раствор

5 промывают водой (1х100 мл), 1 н. раствором едкого натра (2х50 мл), опять водой до нейтральной реакции (2х100 мл), сушат над безводным суль- 10 фатом натрия, растворитель упаривают досуха в вакууме (остаточное давление 30 мм рт.ст.) при температуре о бани не выше 40 С, Остаток - перекристаллизовывают из минимального количества горячего этанола и сушат в о вакууме при 75-80 С до постоянного веса. Выход 9.7 r (78 ), т ° пл.125126 С, (о Jд, — 22 (с.1, СНСЕ ).

Найдено,,: С 56,41, Н 5,59. 2р

С Н 40,о

Вычислено, : С 56,60; Н 5,70.

По данным ЯМР " С продукт однороден Р (С ) 99,20 м.д.

Аналогично получают 4-метилфенил- 25

-тетра-О-ацетил-p-D.-гликопиранозид (табл. 1, опыт 5).

Фенил-тетра-О-ацетил- -D --гликопиранозид получают с выходом 68 при соотношении ацетат.(P — Е) — фенол — 3p

BF (С Н ) О 1:1,05:1,01 и 74Х соответственно при соотношении 1:1,15:

:0,1 (табл. 1, опыты 2 и 3).

Пример 2. 4-Метилфенил-три-О-ацетил-P-D-ксилопиранозид (пояс35 няет влияние продолжительности реакции) °

К раствору 9,5 r тетра-О-ацетил- -D-ксилопиронозы (30 моль) и 3,6 r

4-метилфенола (33 ммоль) в 100 мп сухого бензола (очищенного от сернистых соединений) прибавляют 0,37 мл (3 ммоль). эфирата трифторида бора, перемешивают от руки и оставляют на.

48 ч при 20 С с защитой от влаги воздуха. Обработку реакционной массы проводят, как описано в примере 1.

Выход 7.1 r (65 ), т. пл. 111-112 С

j

Найдено, : С 58,90, Н 5,90.

Сщ НА 01

50 .. Вычислено, : С 59,01, Н 6,05.

По аналогичной методике получают другие 1,2-транс-арилгликопиранозиды (табл. 1, опыты 4, 6, 7, 10 и 26). Сократив продолжительность реакции до 22 ч, получают фенил-4-метил-фенил, 3-метил-фенил-4-метоксифенил- и 3-хлорфенил-тетра-О-ацетил4

-P-D-галактопиранозиды с выходами

58-75 (табл..1, опыты 12, 14-17).

Пример 3. 4-Метил-тетра-О-ацетил-P-D-гликопиранозид (поясняет влияние температуры).

К раствору 11,7 г пента-О-ацетил- -D-гликопиранозы (30 ммоль) и

4,1 r 4-метоксифенола (33 ммоль) в

100 мл сухого бензола (очищенного от сернистых соединений) прибавляют

0,37 мл эфирата трифторида бора (3 ммоль), перемешивают от руки и о оставляют на 48 ч при 20 С, предохраняя от доступа влаги воздуха. После обработки реакционной массы, как описано выше, выход продукта составил 9,3 r (68 ), т.пл. 90-92 С, оц

14 (с, 1, СНС1 ) .

Найдено, Х: С 55,38 Н 5,54.

С, Н О, Вычислено, : С 55.,50, Н 5,77.

Я (С ) 100,32 м.д.

4-Метоксифенил-тетра-О-ацетил-P-D-гликопиранознд получают с выходом .о

63Х при проведении реакции при 15 С и с выходом 69Х при 25 С (табл. 1, опыты 8 и 9).

Пример 4. 4-Метокси-три-О-ацетил-P-D-ксилопиранозид (поясняет влияние количества катализатора).

К раствору 9,5 г тетра-О-ацетил- -Э-ксилопираноэы (30 ммоль) и 4,1 r

4-метоксифенола (33 ммоль) в .100 мл сухого бензола (очищенного от сернистых соединений) прибавляют 3,7 мп эфирата трифторида бора (30 ммоль), перемешивают от руки и оставляют на

4 ч при 20 0, предохраняя от доступа влаги воздуха. После выделения продукта, как описано вышее, выход составил 7,8 г (68X) т. пл. 150-151 С, юЦ, — 43 (с, 1, СНСЕ ).

Найдено, Х: С 55,29, Н 5, 64.

С,8 Н„О

Вычислено, Х: С 55,54, Н 5,80.

Аналогично с выходами 54-68 получают 2-метилфенил- 3-метилфенил-,.

2-метоксифенил-, 4-метоксифенил-, 2-хлорфенил-.и 2-фторфенил-три-О-ацетил-8-D-ксилопиранозиды (опыты

19-24) при продолжительности реакции

3 ч с выходом 73 фенил-три-0-ацетил-Р-D-ксилопиранозид (опыт 18) и при продолжительности 2 ч с выходом 58 фенил-тетра-О-ацетил-P-D-галактопиранозид (опыт 13).

Пример 5. Фенил -L-арабинопиранозид.

5 14

K раствору 9,54 r тетра-0-ацетил-о -L-арабинопираноэы (30 ммоль) и

3,1 r фенола в 100 мл сухого метиленхлорида-. прибавляют 0,37 мл эфирата трифторида бора (3 ммоль) перемешивают от руки и оставляют на 48 ч при о

20 С без доступа влаги воздуха. Реакционную смесь разбавляют 100 мл ме". тиленхлорида и последовательно промывают водой (1х100 мл), 1 н. раствором едкого натра (2х100 мл) опять водой до нейтральной реакции промывных вод (2х100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривают досуха в вакууме (остаточное давление 30-40 мм рт.ст.) при температуре бани не выше 40 С. о

Полученный бесцветный сироп растворяют в 15 мл абсолютного метанола, прибавляют 1,8 мл 1 н. раствора метилата натрия и абсолютном метаноле, раствор кипятят 30 мин охлаждают, обрабатывают катионообменной смолой

КРС вЂ” 12 (Н ) до слабо-кислой реак+ ции (по индикаторной бумаге) и упаривают метанол досуха в вакууме (температура бани 40 С). Кристаллический остаток перекристаллизовывают из минимального количества горячей воды и сушат в вакууме при 900

:t00 .С до постоянного веса. Выход

82924 6

Х4 r (507), т. пл. 155-156 С (с, 1, НО).

Найдено, Ж: С 58,59, Н 6.19.

5 С», Н„ О

Вычислено, Ж: С 58,40, Н 6,23.

Для определения оптимальности предлагаемых условий получения 1,2-транс-арилгликопиранозидов представлены примеры на "запредельные значения" {табл. 2).

Таким образом, данный способ поэволяет упростить условия проведения реакции и выделение целевых продук15,тов и повысить выход в1,5 раза по сравиению с известным.

Формула и зобретения

Способ получения 1, 2-транс-арилгликопиранозидов взаимодействием ацетатов сахаров с фенолами в присутствии катализатора в среде инертного органического растворителя, о т л ич а ю шийся тем, что, с целью

25 упрощения процесса и повышения выхо" да целевых гликоэидов, в качестве катализатора используют эфират трифторида бора и реакцию проводят при

15-25ОС в течение 2-70 ч и молярном соотношении: полный ацетат сахара— фенол †.катализатор 1:(1,05- 1,15):

:(0,05-1,0).

1482924

I о 0

ОР

О О

Х

° 4 й!

° dI

Е»

I 43

Х 3-%

1 Я Х

30 Р

ОС О (Ч в

0% СО

ОС I О% ои-и ии

- - И ОФ В Е

CO Ch Ch (О (3%

Ch О\ 4)\ О % Ch

I-4 н

Св (43

О х

cd

1 (%

1 я

I

I

О

1 иЪООИЛИиЪ

Оффо -ОО в ° в л е в в

О.И И -- И О

И СЧ И

О О а л а

ИИ 0 л

О

К

-MWСОM -CO

Оvltclл Ол

a a ° в в л а

Ch %0 %0 СЧ иЪ Ch (%3

И иЪ И И И иЪ И. l

ИИ

М С3 О

Ф в е

СЧ Л (3% иЪ И иЪ

%4

0 м

344 0

tCI и) Со В»

ОООО

o e О

Се хххх

I»

vvuu

4C4 CA

ООО (3 Се

С4 СФ ххх

О 4» Е

vuu

tC3 0

О О О

4,3 44 44

4% С4 Се

l С3 О

Й х

Р% 0 а о (ФЪ 8

OOO

СЧОИОМС(ОЪ Ch ф %0 в a ° л в е и Ъ и3 \О иЪ И

СЧ О М

О О ОЪ О

° л в °

И,Ul и ъ иЪ йО б О.СЧОССЧ Оф

СЧ е Ch СЧ СФЪ (Ч %0 СЧ О\ И л в л л е. ° в л °

СЧ л ф С3% СО %а3 (Ч И ф С 4 1 иъ и! иъ и Ic\ Ul и иъ,И и и Ъ ф

1 1 1

1 б О 1

° СФЪ

I 1 1 с"ъ ch I

»(Ч I

Л со СЧ ф M М иЪ СО

4 Ий%0 й(! I I 1 1 I 1 1 иЪ сЧ ("Ъ

4 40 О

ЧС (Ъ

СЧ

С Ъ

° 4(Ъ

l Ch

О

С Ъ и

% ОЪ

C%4 (Ч °

%» И

»d И!

)I е

1 l Х Х

С ЪСО(%3 ф 3 W

Я л И %0 иЪ со И и Ъ л

1 <б 443 е 43PV

ОООООООООО I (Ч СЧ СЧ C%4 (%4 СЧ СЧ C%3 (Ч СЧ

334

О а а ъ!

И в

О О е е»

О

И е °

° е л(3

° Ф И

О л в

° ° Ф а В O

° ° % а л ° л о

X 2 ctt Ct g

Q ° 3 Зи О Я в

О --%- - ° О

-ООО

ООООО

° ° ° ° Фе Фе Ф ° ° ° ФФ ° Ф °

° ° ° ° Ф

° Ф % л в л е а а в л л л в в a a в в a a a л а

В В в л

Ф ° ° % ° ° %

° ° ° ° ° ° Ф ° Ф ° Ф ° ° ° Ф

° ° Ф ° °

° ° ° ° ° ° Ф ° °

%» е» ° ° » °

° O OO O ° ° ° ° ° Ф °

% %» %» ° °

II% ел la ел

" х х

4 В%ХОOW х 4

О ХОООÎIIOÓÎ 1

I u I I 1 1 I !

СФЪ Х СЧ М (Ч»4 С%4 (Ч N»d I

ННWНHННHH t

HHHHHHHHHH I

W Н W W H Н Н W Н W

1 I I 1 1 I 1 1 t

40(а ca ta (d(n(rcpt„ca (0

4) %ВХ

ХХ0

1 I

Х 4 С Ъ ий х 6 с.) 0 5 %-4

Х

Р1Х с 1 хха

0 ° 1 !» (d (6

Х 1 433 333 Х

3 а (3

Н .Н

° -.%» ° ° % ° %» M Н

HHHH

HHHH

l 1 1 (О Ж 44%„(О

1 I I 1 I 1.1 1 1 1 1

ct% cC% Ю Ю (3% Æ»Ф (Й сй йе С2 СО и0 СЧ C%3 (%4

ООО. фМММ О О 0 со

СЧ (ЧO И в л ° лQ%0%0 и„ > ф вввллО(3 ОC)вл ° «.в

Ch ОС 0% О О О О О О О ОЪ О (3Ъ СП

О% (3% О% С)% ° (3% 4;3% С3% С3% (3%

ОО

O O О СО ф С» Л 3 Л иЪ O %0 %0 СО СО Са

Лt Л-О ОЪЛЛ(3 ОЛ «(3%04(в в л л л в л в л в «%0%0 в °

И И,иЪ и \ И И И иЪ И И И И И иЪ И И

О СЗ О (Ъ (Ъ О О О О И О О О (Ъ с Ъ О

%0 со %,0 И И И И И И (ФЪ %0 %0 %0 И И иЪ л ° л а а Е в л л л в л в в в в

0 0 033 иъи оисч осо Ол(и иъ иъ и И и и иъ и 4 И и ю Ul иъ и и ъ и

0 0 О С! О е О О и О ф 0»

О О О О О О О О О О О О О О О О

Ф с и Ф ие Фй %Р %и и4 еа IC %4 и

С4 С4 С4 %4 СЕ 4% Се 44 4% 44 44 С4 t4 Се м м Х Х х м х Х м м м

0 О О e+ «%0 0 О О

c c o4 e co t4 44%44 с4 с4 c4 c% t4 t4

0 О О 0 0 и 0 О и О 0 О O 0 v 0

Оъ Ch Ch И Л Ch»d W И О О О (О (Ч ф

И И И Л 3%% И И И Ul % СО %0 %0 О (Ч ОЪ в л в В à а л а в л в в л в л е и и Ul и иъ И иъ и иъ и и и и ъ %0 и) и

О О ф ф CO СЧ ф СО CO < СЧ (О

aC %%%»d И М (Ч CC) С Ъ СФЪ Ch Ch Ch ОЪ (%3 ОЪ СЧ а в лл в о в в е в л л л л в л с0 l0 %0 a(%% И иЪ иЪ иЪ %» и Ъ И И Л Л Ul иъ иъ и иъ и и и Ul и и иъ иъ иъ иъ иъ и4

СЧСЧСЧО ОФ» О О (%3 C%4 (%4 C%3 %» (Ч %- % ° (Ч (%3 СЧ (%4 + %- С Ъ

1 1 1 1 I 1 1 1 I 1 1.1 +

%0 %0 с0 с0 И 43 %0 и) %0 СО (Ч М (Ч (Ч СЧ С Ъ Ul СФЪ СЧ (Ч (Ч И О О

Л %» СЧ (Ч (Ч

1 I I I Ch I СЗС (34 Оъ I i t t I,I

И И И И I < t 1 I М»4»4 е и) СЧ

СЧ (Ч СЧ СФЪ И иЪ О О О М СЧ C%4 СЧ иЪ О О

%» % Ф» О\ %» ОС 0 \ Ch %» o» % %» % ° °

%0 СО %- Л О СО СО С"3 Ch О СЧ Ф СО И ОЪ М

Л %0 3. %0 3 иЪ %0 %0 %0 %0 3 3 И СО %0 %0

О О О О О О О иЪ иЪ О 0 О О О О О

СЧ СЧ СЧ СЧ С 4 СЧ СЧ %- СЧ (%4 СЧ С4 СЧ (%4 С 4 СЧ

О О О СО О CÎ CO 00 ф ф СЧ СЧ СЧ С 4 СЧ

В4. Л Ве. и ве- и й СЧ СЧ (Ч %4 (Ч СЧ

О ° СЧ (ФЪ 2 И C 3%i ф Ch О - СЧ с Ъ C Ul %0

- СЧ Ccl -й И %0 N 00 0% %- %- %- %- — .- -. ° «4 - - СЧ «Ч СЧ СЧ (%4 (Ч СЧ 1

Х

О

1

1 н

Ю H

I H

td .1

I Ж.

° О

Х

Х (43 х а

О

В1

С х а

i»

1482924

Таблица 2

6 1

Причины снижения выхода целевого 1,2-транс-арилгликозида

Условия проведения реакции

Выход

Характеризует влияние

Опыт гликоВремя, ч

Соотношение (P-1) — Аенол — BF ф

Кйго

Темперао тура, С зида, 7

1:1,1:0,1

Низкая степень превращения исходной пента-О-ацетил-P-D-гликопиранозы»

Низкая степень превращения исходной пента-О-ацетил-Р-D-гликопиранозы

Дезактивация катализатора

Низкая степень превращения исходной пента-О-ацетил-1 -D-гликопиранозы

То же

Неполная степень превращения пента-О-, -ацетил-К-D--гликопиранозы и наличие в продуктах реакции

4енилтетра-О-ацетил-P-D-гликопиранозида+

Сильное осмоление реакционной массы

То же

1 Температуры

70,51

2 Продолжитель- 20 ности реакции

24 Р 23

1:131@Î 1

115 Р,56

131 130 1

3 Количество ка- 20 тализатора

1:1,1:0,02 . 70

4 Продолжитель- 80 ность реакции

Р 43

g,24

1:1,1:1,2

11131

1,5

0,25

1! 191! 1

1:2,1

1 25 g,,45

5 Количество фе- 80 иола

y,34 Ф

По данным спектров ЯМР С

Составитель Г. Коннова

Техред M.Äèäûê Корректор Л.Зайцева

Редактор М.Недолуженко. Заказ 2783/20 Тираж 338 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, %-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственноиздательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина,101