Антиастматическое средство

 

Изобретение относится к способам получения антиастматического средства. Целью изобретения является повышение биодоступности. Состав включает из эуфиллина, димедрола и аэросила при определенном количественном содержании. Полученное средство обеспечивает повышение биодоступности.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ.

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

А1

t19) (111 (504 61 К 9 14

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

Г1РИ ГКНТ СССР (21) 4309962/28-14 (22) 21.07.87 (46) 15.09.89. Бюл. 11 34 (71) Всесоюзный научно-исследовательский институт фармации (72) М.М. Астраханова, В.А. Панов, И.А. Вальцева, Т.А. Гуськова и О.Л. Верстакова (53) 615.7 (088.8) (56) Рецептурный справочник врача/

Под ред. Ченмана. — Киев: Здоровье, 1985, с. 264.

Изобретение относится к химикофармацевтической промьппленности и касается способа получения лекарственноro средства.

Целью изобретения является повышение биодоступности.

Предложенный состав получают добавлением аэросила к смеси порошков эуфиллина и димедрола.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получают составы со следующим содержанием ингредиентов, мас.Ж:

I II

Эуфиллин 63,3 83,8

Димедрол 11,7 31,7

Аэросил 45 . 50

Введение аэросила в указанных пределах объясняется тем, что при концентрации аэросила в смеси ниже

4,57 не достигается стабильность порошков, а увеличение концентрации более 5,0Х не является целесообразным, так как не ведет к дальнейшему

2 (54) АНТИАСТМАТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО (57) Изобретение относится к способам получения антиастматического средства. Целью изобретения является повышение биодоступности. Состав включает эуфиллин, димедрол и аэросил при определенном количественном содержании. Полученное средство обеспечивает повышение биодоступности. повышению достигнутого эффекта стабилизации.

Добавление аэросила в известный состав позволило значительно увеличить срок годности препарата, его биологическую доступность.

Было проведено сравнительное изучение биодоступности порошков известного состава и порошков нового состава (с аэросилом).

Эксперимент проводили на 20 кроликах породы "шиншилла". Порошки вводили натощак непосредственно через зонд в желудок в виде взвеси в терапевтической дозировке (5 мкг/кг для димедрола и 20 мкг/кг для эуфиллина).

При проведении эксперимента для известного и предложенного составов взяты одинаковые концентрации эуфиллина и димедрола: 79,00 и 16,00 мас.Х соответственно (для проведения исследований на животных нецелесообразно испытывать концентрации во всем укаэанном интервале). Количество аэросила в по3 150739 рошках составляло 5Х от общей массы порошков.

Количественное содержание препаратов в крови определяли методом газовой хроматографии. Выбор метода обусловлен

5 его высокой чувствительностью. Определение проводили на хроматографе

"Хром-4" с пламенно-ионизационным детектором. l0

Результаты определения кинетики концентрации димедрола и эуфиплина в крови при использовании известного и предлагаемого средств.

Максимальная концентрация димедро 15 ла в крови иэ порошков предложенного состава составляет 114,4+9,89 мкг/мл и достигается через 45 мин, а иэ порошков известного состава — 95,20+

«+11,43 мкг/мл н достигается через

30 мин.

Для эуфиллина наблюдали два максимума концентрации в крови: через 45 и

150 мин, для порошков предложенного состава 440,4+4,81 и 545,8 6,96 мкг/мл для порошков известного. состава—

384,84.4,55 и 509,8+4,27 мкг/мл.

Таким образом, введение аэросила значительно повысило уровень концентрации препаратов в крови и пролонги- 30 ровало время их терапевтического действия на 30 мин.

Основные фармакокинетические параметры димедрола и эуфиллина в порошках предложенного и известного составов, 35 представлены с помощью эксперименталь ных кривых концентрация — время, позволяют рассчитать и сравнить максимальную концентрацию, площадь кривой, время достижения максимальной концен- 40 трации (табл. 1).

В табл.1 использованы следующие обозначения.

S — площадь под кривой, мкг/мл мин;

С „ — первая максимальная концентрация, мкг/мл;

С мс,кс - вторая максимальная кон- . центрация, мкг/мл, <мако — время достижения первой максимальной концентрации, мин

50 время достижения второй

2 макс максимальной концентрации, мин;

Т вЂ” время последнего обнаружения препарата в крови, Т вЂ” время взятия последней пробы. 55

Увеличение. биодоступности димедрола и эуфиллина в порошках предложенно2 4

ro состава вызвало необходимость изучения острой токсичности порошков в опытах на животных.

Определение значений LD для эуфиллина и димедрола проводили в одинаковых условиях для порошков известного и предложенного состава. Порошки вводили перорально в дозировках: для крыс — димедрол 40-100 мг/кг, эуфиплин 160-400 мг/кг; для мышей— димедрол 10-100 мг/кг, эуфиллин 15150 мг/кг.

Данные по определению Ь0 препаратов на крысах представлены в табл.2.

Как видно из табл.2, значения

LD> для эуфиллина и димедрола в порошках известного состава и предложенного не отличаются между собой, это свидетельствует о безвредности порошков °

Установлено, что аэросил не изменяет LD> для эуфидлина и димедрола.

Таким образом, проведенные иссле" дования свидетельствуют о том, что порошки предложенного состава обладают большей биологической доступностью (без изменения их токсичности).

Изучение стецифической активности проводили на экспериментально разработанной модели бронхоспазма.. Опыты проводились на 42 интактных морских свинках обоего пола. Бронхоспазм вызывали путем введения гистамина. Животные фиксировались на специальных столиках неподвижно на животе. Запись внешнего дыхания у животных осуществляли через пьезодатчик, фиксированный с помощью эластичной резиновой манжетки. Одновременно записывали электрокардиограмму. Эксперимент у всех животных проводили в такой последовательности: регистрировали электрокардиограммы и пневмограммы у животных в нормальном состоянии и после введения порошков известного и предложенного состава, а также после введения гистамина. Путь введения для всех препаратов — внутрибрюшинно.

Доза для гистамина 0,7 мг/кг массы морской свинки, димедрола 5 мг/кг, эуфиллина 20 мг/кг массы, что соответствует содержанию димедрола 16,00 мас.Х, эуфиллина - 79,00 мас.Х в порошках. Регистрацию электрокардиограмм и пневмограмм проводили на

8-канальном электроэнцефаллографе

"Орион" фирмы "Медикор". Ско5 15073 записывающей лен92 6

В результате установлено, что предлагаемое средство по антнастматической активности превосходит известное, введение предлагаемого средства активизирует дыхательную функцию животных, способствует большей утилизации кислорода легкими, о чем свидетельствует увеличение амплитуды дыхательных колебаний в полученных пневмограммах.

Таким образом, предлагаемый препарат по сравнению с известным позволяет повысить эффективность лечения приступов бронхиальной астмы эа счет увеличения биодоступности. рость движения .ты 15,60 мм/с.

Экспериментально отрабатывали дозу и пути введения гистамина, вызывающие выраженный бронхоспаэм. Дихлористый раствор гистамина (О, 17) вводили в дозировках О, 1-0, 7 мг/кг массы животного подкожно и внутрибрюшинно.

Установлено, что О, 1Х-ный раствор гис-10 тамина в дозировке 0,7 мг/кг массы животного при внутрибрюшинном введении вызывает выраженный бронхоспазм у 6 животных из 7.

Проявление бронхоспаэма начиналось 15 через 6-7 мин после введения гистамина и становилось выраженным через 1215 мин, что проявлялось в изменении конфигурации дыхательной волны, появлении у некоторых животных двигательной активности, некотором учащении сердцебиения, а также в непроизвольных мочеиспускании и дефекации. Время продолжительности бронхоспазма у разных животных 18-25 мин с момента его 25

Формула изобретения

Антиастматическое средство, содержащее эуфиллин и димедрол, о т л ич а ю щ е е с я тем, что, с целью повышения биодоступности, оно дополнительно содержит аэросил при следующим содержании компонентов, мас.Х:

Эуфиллин 63,3-83,8

Димедрол 11, 7-31, 7

Аэросил 4,5-5,0.

Таблица 1 начала.

Средство

Фармакокинетические параметры известное т эуфиллин димедрол э уфиллин димедрол

0f макс

f маке смаке

t < ракс

Т, Т, 127,5

440,4

545,8

330

56

114,4

105,5

384, 8

509, 8

300

45,5

95,20

30

210

180

Таблица 2

LD мг/кг

Известное средство. эуфиллин эуфиллин димедрол

380

380

Составитель А. Модль

Техред А.Кравчук Корректор Т. Малец

Редактор Л. Веселовская

Заказ 5481/9 Тираж 643 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101