Способ получения тригидрата (2s, 5r, 6r)-6- @ (2r)-2-[(2r)- 2-амино-3-(n-метилкарбамоил)пропионамидо]-2-( @ - гидроксифенил)-ацетамидо @ -3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям и, в частности, к получению тригидрата (2S, 5R, 6R) - 6 - {(2R) - 2 -[(2P)2-амино-3-(N- N- МЕТИЛКАРБАМОИЛ) ПРОПИОНАМИДО ]-2-(N-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-АЦЕТАМИДО} - 3,3-ДИМЕТИЛ-7-ОКСО-4-ТИА-1-АЗАБИЦИКЛО[3.2.0]ГЕПТАН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ С ОПРЕДЕЛЕННОЙ ДИФРАКЦИОННОЙ КАРТИНОЙ РЕНТГЕНОГРАММЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИМ АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ. ЦЕЛЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ - ВЫЯВЛЕНИЕ НОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ УКАЗАННОГО КЛАССА, ОБЛАДАЮЩИХ ПОВЫШЕННОЙ СТАБИЛЬНОСТЬЮ К ДЕЙСТВИЮ ВЛАГИ И СВЕТА ПРИ ХРАНЕНИИ. ПОЛУЧЕНИЕ ЦЕЛЕВОГО ПРОДУКТА ВЕДУТ ТАК, ЧТО РН раствора (2S, 5R, 6R) -6- {(2R) - 2 - [(2R) - 2 амино -3- (N - метилкарбамоил) пропионамидо] - 2-(N- гидроксифенил) ацетамидо}-3,3- диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло [3.2.0] гептан 2-карбоновой кислоты или ее соли регулируют до значения от 3,5 до 5,5 с помощью HCL с кристаллизацией целевого продукта путем охлаждения или конденсации раствора или путем добавления этанола. 2 табл.

)и И

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

В ЕСОЮЗНАЯ ! l) . Т% ЫНМЧВВЦ

i :;) -;А

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТЪ/

ГОСУДАРСТВЕНН1:31Й КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4203390/23-04 (22) 23.09.87 (31) 226423/86 (32) 24,09.86 (33) 1Р (46) 23. 10. 89. Бюл. И - 39 (71) Танабе Сейяку Ко. Лтд (Л)) (72) Сусуму Охсиро, Масару Сенума и Мицубиси Багацума (3Р ) (53) 547 789 6!.07 (088.8) (56) П;-.тент СССР Ф 633482, кл. С 07 D 499/68, 1975.

Патент CIIIA У 4053609,кл.424-271, опублик. 1977.

Патент CIIIA II" 4313875,кл .260-239.1, опублик. 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИГИДРАТА 2 Б, 5R, 68 ) 6- $(2R) 2- ((2R) — 2-AMHH0 — 3- (N-МЕТИЛКАРБАМОИЛ)ПРОПИОНАМИДО)-2- (н-ГиДРОИОиФеиин)-лиеРЬЕИДО) — 3, 3, —,ЧИМЕТ)ИЛ-7-ОКСО-4-ТИА-1-АЗАБИЦИКЛО (3. 2 . 01 ГЕПТАН-2-КАРБОНОВОЙ

КИСЛОТЫ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям и, в частИзобретение относится к способу получения новой кристаллической формы пенициллинового антибиотика, а именно тригидрата (2S, 5R, 6R) 6— ((2Б.) -2- P(2R) -2-амино-3- (N-метилкарбамоил)пропионамидо1-2-(и-гидроисифении) инеиипмина) -3, 3-риме иин-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло (3.2.0 геп%

Ф тан-2-карбоновой кислоты ф -метил-D-аспарагиниламоксициллина).

Целью изобретения является получение новой кристаллической формы пенициллинового антибиотика, обла„„Я0„„1517764 А 3 (11 4 С 07 Р 499/68//А 61 К 31/43

2 ности, к полученик> тригидрата (2S, 5R, 6R) — 6- ((2R) 2- ((2R) — 2-амина-3— (11-метилкарбамоил)пропионамидо)-2— (и-гидроксифенил)-ацетамидо -3,3-виметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло

13,2,03гепта) -2-карбоновой кислоты с определенной дифракцнонной картиной рентгенограммы, проявляющего антимикробную активность. Цель изобретения — .выявление новых соединений указанного класса, обладающих повыщенной стабильностью к действию влаги и света при хранении. Получение целевого продукта ведут так, что рН раствора (2S, 5R, 6R)-6- ((2R)—

-2- ((2R) 2-амино-3- g-метилкарбамоил)пропионамидо)-2- (п-гидроксифенил)ацетамидо) — 3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-I-азабицикло13.2.01гептан-2-карбоновой кислоты или ее соли регулируют до значения от 3,5 до 5,5 с помощью НС1 с кристаллизацией целевого продукта путем охлаждения или конденсации раствора или путем добавления этанола. 2 табл. дающей повьппенной стабильностью к действию влаги и света при хранении.

N -метил †-аспарагиниламоксициллин является химиотерапевтическим средством, проявляющим антимикробную активность как против грамположительных, так и против грамотрицательных микро- Э ор ганиз мов . Cpl

Пример 1. Аморфный ангидрат

-метил-D-аспарагиниламоксициллина

<10 г) растворяют при 40 С в воде (50 мл) . Раствор доводят до рН 4,0 разбавленной хлористоводородной кис1517764

l7 лотой и перемешивают при 30 С в течение одного часа и затем охлаждают до 5 С. Полученные осадки собирают фильтрацией, промывают водой и сушат, 4 получая тем самым тригидрат N -метил-D-аспарагиниламоксициллина (8 г) в виде белого кристаллического твердого тела.

Содержание воды Метод Карла Фише- 10 ра) 10,05 (соответствует 3 моль), содержание продукта (ВЭЖХ) 99,7 . (oL)>+ 179,5 (с 1,0 вода).

Порошковые рентгенограммы кристаллического тригидрата N -метил-D-аспарагиниламоксициллина и аморфного ангидрата N -метил-D-аспарагинил4 амоксициллнна показаны в табл .1. (источник питания Cu:Ni, 40 кВ,35 мА,|

1,5405).. 20

Пример 2 . Аморфный ангидрат

N -метил-D-аспарагиниламоксициллина (10 г) растворяют в воде (500 мл) (pH раствора 4,3). Раствор концентрируют при пониженном давлении до 250 г„ 25 после чего в него прибавляют этанол (250 г). Полученные осадки собирают фильтрацией и сушат, получая тем са4 мым тригидрат N -метил-D-аспарагиниламоксициллина (5 г) в виде бе- 30 лого кристаллического твердого тела.

Содержание воды (11етод Карла Фишера) 10,?4 (соответствует 3 моль) содержание продукта (ВЭЖХ) 99,3 . (о ) + 179,3 (с = 1 О, вода).

Пример 3. К аморфному ангидрату N -метил-Р-аспарагинил4 амоксициллина (22,2 г) прибавляют воду (70 мл) и водный 20%-ный раствор гидроокиси натрия (5,4 мл) при- 40 бавляют по каплям с тем, чтобы растворить ангидрат. В раствор добавляют активированный уголь и смесь фильтруют. Фильтрат доводят до pFI 3,5

20% ной хлористоводородной кислотой 45 (около 5,5 мл). Полученные осадки собирают фильтрацией и сушат, получая тем самым тригидрат N -метил-D4

-аспарагиниламоксициллина (17 r) в виде кристаллического твердого тела белого цвета.

Содержание воды метод Карла Фишера) 10,21 (соответствует 3 моль, соде!зя ание продукта (ВЭЖХ) 99,7 . (Л,+ 179,9 (с = 1,0, вода).

Пример 4. Тиобензамид (20,5 г) растворяют в этаноле (290 мп) и в смесь добавляют тригидрат (2S, 5R, 6R)-6- g(2R)-2- ((?R)-2— (о-нитрофенилсульфенил)-амино-3— (N-метилкарбамоил)пропионамидо)-2- (л-ли сифе нил) а ее тамиле) -3, 3-Лиметил-7-оксо-4- тиа- I -а з абицикло (3, 2.0 гептан-2-карбоновой кислоты (32,21 r), Смесь перемешивают при температуре

0 от 15 до 20 С в течение 17 ч с тем, чтобы удалить аминозащитную группу (т.е., о-нитрофенилсульфениловую группу). Осадки (т.е,, N -метил-D-аспарагиниламоксициллин) собирают фильтрацией, сушат и затем прибавл» к суспензии активированного угля (3 r) в воде (50 мл). Суспензию доводят до рН 5,5 при помощи 1%-ной хлористоводородной кислоты (около 3 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Нерастворимые вешества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении до получения концентрации N -метил-D-аспарагиниламокси.4 циллина, равной 40 мас.X. Концентрированный раствор перемешивают при

О

30 С в течение одного часа и затем о охлаждают до 5 С. Полученные осадки собирают фильтрацией и сушат, получая тем самым тригидрат N -метил-D4

-аспарагиниламоксициллина (1 2,5 г) в виде кристаллического твердого тела белого цвета, Содержание воды 94етод Карла Фишера) 10,1% (соответствует 3 моль), содержание продукта (ВЗЖХ) 99,7, (с ) + 180,0. (c = 1,0, вода)

Г р и м е р 5. Испытание на стабильность. Кристаллический тригидрат Х -метил-D-аспарагиниламокси,4 циллина (соединение 1) и аморфный ангидрат N -метил-D-аспарагинил4 амоксициллина (полученный в соответствии с известным способом, соединение 2) отстаивают при 40 С в герметизированной пробирке в течение 5, 10, 15 или 30 дней, и стабильность каждого соединения оценивают путем измерения содержания

N -метил-D-аспарагиниламоксициллина.

Результаты приведены в табл.2.

Содержание N -метил-D-аспараги4 ниламоксициллина измеряют высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЗЖХ) в следующих условиях: колонка: Октадецилсилан (4,6 мм Х 150 мм); подвижная фаза: фосфатный буфер — ацетонитрил (87:13) (рН 3,0), объемная скорость потока 1,0 мп/мин; температура колонки 40 С.

1517764

Если содержание N4 -метил-Д-аспарагиниламоксициллина после его отстаивания обозначить Х, а содержание

N -метил-D-аспарагиниламоксициллина

5 перед его отстаиванием обозначить через Y то остаточная концентрация Z

N -метил-D-аспарагиниламоксициллина

Х равна 7: Š†- 100. о °

10

Относительная интенсивность

l5,77

10,77

9,21

7,89

5,98

5,57

5,34

4,98

4,62

4,39

vs

Кристаллический тригидрат

N -метил-D-аспарагинил24 амоксициллина

Величина d Относительная Величина d Относительная интенсивность интенсивность

5,94

5,50

4,57

15,77

10,77

9,21

7,89

5,98

5,57

5,34

4,98

4,62

4,39

4,23

3,97

3,77

3,64

3,54

3,48

3,37

vs

Формул а изобретения

Способ получения тригидрата (2S, 5R, 6R)-6- f(2R)-2- 1 (2К)-2-амино-3— Э-ме тилк ар 6амоил) пропио намидо) -2— (и-гидроксифенил)-ацетамидо) -3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло (3.2.0)гептан-2-карбоновой кислоты со следующей дифракционной картиной рентгенограммы:

d 9) 4,23 m

3,97 m

3,77 vw

3,64

3,54 W

3,48 W

3,37 W

3,25 m

3,13 vw

3,01 W

2,86 vw

2,81 vw

2,65 vw

2,60 vw

2,40 W где vs — очень высокая, s — высокая, m — - средняя, 20 низкая, vw — очень низкая, 1 отличающийся тем, что рН раствора (2S, 5R, 6R) 6- j(2R) -2- ((2R)25

-2-амино-3 — ф-метилк арбамоил) пропионамидо)-2- (и-гидроксифенил) -ацетамидо -3,3 -диметип-7-оксо-4-тиа-1-asaби никло 3 . 2. OJ ген так-2-карболовой кислоты ипи ее соли регулируют до значения. от 3,5 до 5,5 с помощью соляной кислоты с кристаллизацией целевого продукта путем охлаждения или конденсации раствора или путем добавления этанола.

Таблица 1

Аморфный ангидрат N -метил-D-acna4 р аг ин ил аммок с ициллина

1517764

Продолжение табл.l

Аморфный ангидрат N -метил-D-acna4 рагиниламмоксициллина

Кристаллический тригидрат

N -метил-D-аспарагинилФ амоксициллина

Величина d

Величина d Относительная интенсивность

Относительная интенсивность

vw ос ос ос

Относительные интенсивности оценивают, сравнивая интенсивности линий против системы стандартов: vs — очень высокая, s -высокая, m -средняя, низкая, vw — очень низкая.

Таблица 2

Испытуемое соединение

15 30

Начальный 5 10

100,0 99,5

88,5 85,5

100, 0

90,0

)00,0

91,0

100,0

100,0

Редактор И. Горная

Заказ 6404/58 Тираж 352 Подписное

РчИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г.ужгород, ул. Гагарина,10) 3,25

3,13

3,01

2,86

2,81

2,60

2,40

Остаточная концентрация N -метил-D — аспарагиниламоксициллина, % за период времени, в течение которого испытуемое соединение отстаивают, дни

Составитель 3. Латыпова

Техред А. Кравчук Корректор В. Гирняк