Способ получения гидрохлорида n-деформил-n [n,n -бис(2- хлорэтил)]дистамицина а

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения гидрохлорида N-деформил-N-[N,N-бис(2-хлорэтил)]дистамицина A, который может быть использован в медицине в качестве противоопухолевого и противовирусного средства. Цель - создание нового активного и малотоксичного соединения указанного класса. Синтез ведут реакцией дигидрохлорида N-деформилдистамицина A с этиленоксидом с последующим галоидированием полученного продукта метансульфнилхлоридом в среде пиридина. Новое соединение активно против лейкемии L 1210 при дозе ингибирования ID<SB POS="POST">50</SB>-1,53 мк/мл против 180 мг/мл для дистамицина A. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

09) (И) (51)5 С 07 D 207 34

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

flQ ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTV (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА

N-ДЕФ0РИИЛ-N-(М,N-БИС(2-ХЛОРЭТИЛ))

ДИСТАМИЦИНА А

Изобретение относится к области формил-N- )N,N-бис(2-хлорэтил)) дистпойучения нового производного. диста- . амицина A формулы мицина А, а именно гидрохлорида N-деи и " н

ГХН2

j ((I I I I I t N-ÑH CH -Съ с1 N N N Ын (.) О . 0

СН Щ С Э

Пример f. В перемешиваемый раствор N-деформилдистамицин А дигидрохлорнда (2 г) в метаноле (100 мл), охлажденный до 2-10 С, добавляют холодный этиленоксид (20 мл).

Реакционный сосуд закупоривают и дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. При пониженном давлении отводят метанол и избыток которое может быть использовано в качеств6 противовирусного и противоопухолев ого средс тва .

Целью изобретения является разработка, на основе известных приемов, способа получения нового прои:зводного дистамицина А, обладающего ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.

1 (21) 4203631/23-04 (62) 4027842/23-04 (22) 11. 11.87 (23) 15. 07. 86 (31) 8517923 (32) 16. 07. 85 (33). СВ (46) 23.01.90. Бнл. Р 3 (71) Фармиталиа Карло Эрба С.п.А. (IT) (72) Федерико Аркамоне, Никола Ионджелли и Фабио Анимати (IT) (53) 547.741.07 (088.8) (56) Nature, 1964, 203, 2 (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения гидрохлорида N-деформил-N-(N,N-бис(2-хлорэтил)) дистамицина А, который может быть использован в медицине в качестве противоопухолевого и противовирусного средства. Цель— создание нового активного и малотоксичного соединения указанного класса.

Синтез ведут реакцией дигидрохлорида

Б-деформилдистамицина А с этиленоксидом с последующим галоидированием полученного продукта метансульфонилхлоридом в среде пиридина. Новое соединение активно против лейкемии 1 1210 при дозе ингибирования П) „

= 1,53 мк/мл против 180 мг/мл для дистамицина А. 1 табл.

1538893

Клетки использовали до десятого протока.

Цитотоксичность определяют под5 счетом выживших клеток после 4-часовой обработки и 48 ч роста в среде, вободной от лекарственнык препаратов.

Процент роста клеток в обработанной среде сравчивают с процентом роста контрольных клеток.

Значения ?Рро (доза, ингибирующая

50% клеточного роста относительно контроля) подсчитывают по кривой доза-реакция.

П) р> (MI /MJI)

12tO лейкемия клеток

Соединения

180

Дистамицин А

FCE 24466 (полученное соединение)

1,53

Способ получейия гидрохлорида

30 N-деформил-N jN, N-бис (2-хлорэтил)) дистамицина A формулы

H H

tP н нн, Ц,/ Г i М-СН,СН;С» ! О 1 О I О

Сиз СН3 СНЬ отличающийся тем,, что.ди- 40 гидрохлорид N-деформил дистамицина А формулы!

Н Н н .,хн, с I I I ы-сн,снег

Q I О Q 3 4 4 в иридине. этиленоксида. Остаток хроматографируют на силикагеле, промывают соля-! ной кислотой используя в качестве элюента смесь хлороформа (70) и метанола (30), в результате получают

1,32 г N-деформил-N-(М,N-бис(2-гидро" ксиэтил)дистамицина А.

Пример 2. Раствор К-деформип-И(И,N-бис(2-гидроксиэтил)) диста мицина А гидрохлорида (680 г) в пиридине (7 мл) охлаждают до 0-5 C и обрабатывают метансульфонилхлоридом (0,2 1 мл) в пиридине (2 мл) в тече ние 1 ч. После добавления метанола (7 мл) реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Растворители удаляют в вакууме и остаток . хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента смесь

,хлороформа и метанола (75:25), в результате чего получают N-деформил-NjN,N-бис(2-хлорэткп)) дистамицин А гидрохлорид (310 мг).

Полученное соединение испытывалн на цитотоксичность (что является вы-: ражением противоопухолевой активности) мьш иных клеток, пораженных лей кемией L 1210 (таблица ).

Клетки извлекают из опухоли in

vivo и помещают в культуру клеток.

Н Н ну 8 н Н,;,!н;

N-СН -СН,-С

О О О

СНЬ СН3 СИЗ галоидируют метансульфонилхлоридом

Формула изобретения подвергают взаимодействию с этиленоксидом формулы си — си Ог полученный при этом гидрохлорид

N-деформил-И(И,_#_-бис(2-гидроксиэтил)) дистамицина А формулы