Способ получения третбутил производного эрголина

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производного третбутилэрголина формулы I @ , где R<SB POS="POST">1</SB>-метоксигруппа

R<SB POS="POST">2</SB>-H или R<SB POS="POST">1</SB>+R<SB POS="POST">2</SB> образуют химическую связь, R<SB POS="POST">3</SB>-H, 5-бромникотиноильная группа или 1-оксо-2-циклопентен-2-ил группа. Цель - разработка способа получения фармакологически активных соединений. Исходный продукт подвергают реакции с трет-бутанолом в трифторуксусном ангидриде при комнатной температуре. Полученное соединение I, где R<SB POS="POST">1</SB>+R<SB POS="POST">2</SB> образуют химическую связь, при необходимости превращают в соединение I, где R<SB POS="POST">2</SB>-H

R<SB POS="POST">1</SB> - метоксигруппа, реакцией с метанолом в присутствии ультрафиолетового излучения и H<SB POS="POST">2</SB>SO<SB POS="POST">4</SB>, с последующим при необходимости ацилированием соединения I, где R<SB POS="POST">3</SB>-H, в соединение I, где R<SB POS="POST">3</SB> - бромникотиноильная группа, реакцией с 5-бромникотиноилхлоридом или в соединение I, где R<SB POS="POST">3</SB>-1-оксо-2-циклопентен-3-ил группа, переводом в соответствующий тозильный эфир. Последний подвергают взаимодействию с натриевой солью 1,3-циклопентандиона в гексаметилфосфотриамиде. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H ПАТЕНТУ

СН

CH3 C-N

-СН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21 ) 4202786/23-04 (22) 24.06.87 (31 ) 86.1 54.71 (32) 25. 06.86 (33) ОБ (46 ) 28. 02. 90. Бюл. 1Ф 8 (7) ) Фармиталия Карло Эрба С.п.А (n) (72) Альдемио Темперилли, Энцо Брамбилла, Naypo Гоббини и Мария Антониетта Червини (ТТ) (53) 547.945.1 .07(088.8) (56) Патент США й- 3879554, кл ° С 07 D 457/02, 1 979 °

Helv. Chim. Acta 40, 1166, 1957. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРЕТБУТИЛПРОИЭВОДНОГО ЭРГОЛИНА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производного третбутилэрголина ф-лы I

Щ2OR3

Изобретение относится к способу получения новых производных эрголина, общей формулы Т

В СН2ОК3

„„Я0.„1 547708 (51 )5 С 07 D 457/02

2 где Н вЂ” метоксигруппа, R — Н или

Rg+R> образуют химическую связь, В -Н, 5-бромникотиноильная группа или 1-оксо-2-циклопентен-2-ил группа.

Цель — разработка способа получения фармакологически активных соединений.

Исходны," продукт подвергают реакции с третбутанолом в трифторуксусном ангидриде при комнатной температуре.

Полученное соединение I где В,+8 образукт -химическую связь, при необходимости превращают в соединение I, rpe Rf.Í, R, — MeTnKcHrpy -na, реакцией с метанолом в присутствии ультрафиолетового излучения и Н РО с последующим при необходимости ацилиро- с ванием соединения I, где R -Н, в сое- .

Щ динение I, где P з — бромникотиноильная группа, реакцией с 5-бромникотиноилхлоридом или в соединение I С где R >-1-оксо-2-циклопентен-3-ил группа, переводом в соответствующий . тозильный эфир. Последний подвергают взаимодействию с натриевой солью р.

1,3-циклопентандиона в гексаметил- „р фосфотриамице. 1 табл.

D p и м е р 1. 1-трет-бутил-9,10-., дидегидро-6-метил-8р-оксиметил-эрголин.

К смеси 8 г лизергола в 150 мл трет-бутанола добавляют каплями

200 мл трифторуксусного ангидрида при интенсивном перемешивании. После того как раствор оставили на 90 ч при ю комнатной температуре его выпаривают.

Остаток растворяют в воде, доводят до

1547708 щелочной среды водным раствором аммиака и экстрагирук т водный слой этил-. ацетоном. осле удаления этилацетата остаток очищают колоночным хромато5 графированием на силька геле, исполь— зуя для элюиров ания 1: 1 циклог екс а н:

:этилацетат, что дает 6 r указанного в заголовке соединения, плавящегося при 181 до 183 С. 10

Пример 1 †(трет-бутил)-10-метокси-4-метил"8-в — оксиметил-эрголин.

Раствор 6 г 1 †(трет-бутил)-9,10дигидро-б-метил-8-р-оксиметил-эрголина, полученного, как описано в примере 1, 15 в 500 мл метанола и 5 мл серной кисо лоты подвергают облучению при 20 С в колбе из стекла "Пайрекс" посредством

УФ вЂ лам "Ханау PL 321" около 6 ч, пока полностью не исчезнет абсорбция gp при 315 мкм. Раствор разбавляют ледяной водой, доводят до щелочной реакции водным раствором аммиака, упаривают до .100 мл и экстрагируют этилацетатом. После выпаривания раствори- 25 теля остаток хроматографируют на силякагеле и элюируют 97:3 дихлорметанметанолом. Изолируют 5 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 171 до

174 С из ацетона.

Пример 3. 1 — (трет-бутил)-! 0-метокси-6-метил-8-8-(5-бром-3-пиридинкарбоксиметил)-эрголин

2,65 r 5-бромникотиноил хлорида добавляют при 25 С к раствору 3 г 1—

-(трет-бутил)-10-метокси-6-метил-8-р—

-оксиметилэрголина, полученного, как описано в примере 2, в 35 мл пиридина.

Через 4 ч раствор выпаривают в вакууме, остаток растворяют водой, содер- щ жащей гидроокись аммония и экстрагируют дихлорметаном.. Выпариванием растворителя дает остаток, который очищают хроматографированием над сили— кагелем, применяя для элюирования 45 циклогексан с возрастаюшими количествами ацетона (от О до 30%), что дает 4 r укаэанного в заголовке соединео ния, плавящегося при 75 до 77 С.

Пример 4. 1 †(трет-бутил)-10-50

-метокси-6-метил-8-р-(1-оксо-2-циклопентен-3-ил оксиметил)-эрголин. а) К раствору 1,8 г 1-(трет-бутил)-1О-метокси-6-метил †-оксиметил эрголина, полученного, как указано в примере 2, в 20 мл пиридина, постепенно добавляют 2,8 г тозил хлорида в

1 пиридине. По окончании добавления смесь перемешивают около 6 ч, затем выливают в ледяную воду и экстрагируют дихлориетаном Органический растворитель выпаривают и остаток хроматографируют над 18 г силикагеля, используя для элюирования дихлорметан с возрастающими количествами метанола (от О до 4 .), Получают 2 г 1 --(трет-бутил)-1 О-метокси-6-метил-8р-тозилоксиметил-эргблин, плавящийся приблиI зительно при 150 до 152 С. б) Смесь 2 r соединения, полученного согласно 1 ч . данного примера и 0,7 г 1,3 циклопентадиона в виде натриевой соли в 15 мл гексаметилфосфотриамида нагревают при 80 С 3 ч .

Полученный раствор выпивают в 200 MJI воды и суспензию экстрагирук т этилацетатом. После выпаривания органического растворителя остаток очио щают, кристаллизуют из диэтилового эфира, что дает 1,5 указанного в зао головке соединения, т.пл.145 до 47 С, П -р и м е р 5. 1-(трет-бутил)-6-метил-8р-оксиметил-эрголин.

Раствор 4 r †(трет-бутил)-9,10-.

-дидегидро-6-метил-Вр îêñèìåòèë-эргвлина, полученного, как уяазанно в примере 1, в 500 мл метанола гидрируют в присутствии 4 г катализатора

10%-ного палладия на угле. После удаления катализатора фильтрованием, а метанола — выпариванием остаток кристаллизуют из воды с метанолом, что дает 3 r указанного в заголовке соединения плавящегося при 162 до 164 С. о

Найдено, что наличие трет-бутиловой группы в 1 положении каркаса эрголина выгодно по сравнению с присутствием метильной группы, как это доказано, электроэнцефалографическими действиями (ЭЗГ)(таблица),.Эти действия показывают повышенные и более длительно остающиеся модификации в терминах кортикального активирования. Эти модификации предполагают клиническую пригодность таких производных для следующих условий: диффузионный черепномозговой артериосклероз, скоротечная ишемия, относящаяся к головному мозгу и синдромы обратного развития, предстарческого возраста, далее одряхление и старческий возраст.

Результаты тяжелого по симптомам введения с лечебной целью ад-ТНС на силовые спектры ЕЕСи ЕЕС при опытах на крысах. При этом испытании соединения вводят с лечебной целью с дози47708

CH< O

l5

СН

CH — С -ж

СН3

Электроэнцелографический эффект (ЕЕД) 5e мг/кг, п.о.

Примечание

Кортикальное активирование

Соединение

) 800

100

Ницерголин

)800

104

108

FCE 23822

FCE 23484

F CE 23823

FCE 24888

> 800

) 800

) 800 1 01

128

l 02

140

5 15 ровками 5-10 — 20 мг/кг через рот группам "".î 8 крыс. Ориентировочная "острая ток сич ность и ри и риеме ч ерез ро т (LD ) для соединений формулы I превышает 800 мг/кг.

Соединения вводились через рот в дозах 5 10-20 мг/кг группам крыс по

8 животных и изменения (увеличение и продолжительность) н электроэнцефалограммах определялись и сравнивались с ницерголином, принимая во внимание кортикальное активиронание, равное 100.

Острая токсичность определялась на мьппах, увеличивая дозу введения и определяя смертность на 7 день после обработки.

Исходя из приведенных вьш е данных, соединения по изобретению можно отне1 сти к категории малотоксичных соединений. формула изобретения

Способ получения третбутилпроизводного эрголина общей формулы I где R — меток сигруппа, R g — водород, Увеличение Продолжительность

6 или R и Р вместе образуют хими1 7 ческую связь, R3 — водород, 5-бромникотиноильная группа или 1-оксо-2-циклопентен-2-ил группа, о т л и ч а ю m, и и с я тем, что, лизергол формулы II подвергают взаимодействию с третбутанолом в трифторуксусном ангидриде при комнатной температуре, после чего полученное соединение общей формулы I где Р, и R вместе образуют химическую связь, при необходимости превращают в соединение общей формулы I, где R — водород, à R„ метоксигруппа, взаимодействием с метанолом в присутствии ультрафиолетового излучения и серной кислоты с последующим при необходимости ацилированием соединения общей формулы I, где R> — водород, в соединение общей формулы I, где R — бромникотиноильная группа, 3, взаимодействием с 5-бромникотиноил хл6ридом, или в соединение общей фор35 мулы I, где Rз — 1=cáaco-2-циклопентен-3-ил-группа, переводом в соответствующий тозильный эфир, который подвергают взаимодействию с натриевой солью 1,3-циклопентандиона в гексаметил40 фосфотриамиде.

Соединение по.патенту

США 3879554

Предлагаемое соединение: пример пример 2 пример 3 пример 4