Способ получения эрголиновых производных

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (1И (И) (50 4 С 07 D 457/02

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ВСЕС(1Р;?" . 4 й,В

11"Ый(ТЕ1(А,COR сн „-сн COR<

Х, (СН2)в

Йб

N — Rq

Н2N хн1 где R

К

R

R u R

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

"(21) 3584388/23-04 (22) 28.04.83 (3i) 8212653 ,(32) 30.04.82 (33) IT (46) 23.06.86. Бюл. ¹ 23 (7i) Фармиталиа Карло Эрба С.п.А.(IT) (72) Луиджы Беркарди, Альдемио Темперилли, Серджио Мактегани, Габриелла

Тракванди и Патрициа Сальсати (IT) (53) 547.945. 1.07(088.8) (56) Патент США - 4252941, кл.544-125, 24.02.81.

Гетероциклические соединения Под ред. P. Эльдерфильда. Т. 6. M., 1960, с. 196-199. (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭРГОЛИНО-" ,ВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ общей формулы атом водорода или метильная группа; атом водорода; атом водорода или метоксигруппа, С -С4-алкил или алкенильная группа, n — 1 или 2; метильная или гидроксильная группа;

Х вЂ” атом кислорода или группа

Формулы в

МВ. или и = g— где R — атом водорода или С,-С4 алкильная группа;

R — амино-, низший алкиламино-, метильная или фенильная группа, отличающийся тем, что ди-. карбонилэрголиновое производное общей формулы подвергают конденсации с соединением общей формулы

Ю где R„-R и Х имеют указанные значения

Cb в органическом растворителе при тем- CO пературе кипения растворителя в присутствии органического основания.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве органического растворителя используют ме- . О танол.

3. Спосор по п. i о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят в течение 1 ч.

240360 2

15 (т) .где R — атом водорода или метильная

f группа

R — атом водорода

R — атом водорода или метоксиФ группа;

R — С -С -алкил или алкениль-.

Ф < .4 ная группа, h = 1, или 2", R u R — метильная нли гидроксильная

6 группа, Х вЂ” атом кислорода или группа формулы

-M=C- NR или . R8

Где 7 ЯтОм ВодорОДЯ или С(-С4 ал кильная группа

R -" амино, низший алкиламино-, метильная и фенильная группа, обладающих антигипертонической и антипролактиновой активностью.

Цель изобретения — получение новых эрголиновых производных, обладающих преимуществами в фармакологической активности перед их структурными аналогами.

Пример 1. 6-Метил-8Р-(3,5-диметил-4-пиразолилметил)-эрголин.

Смесь 3 r 6-метил-8Р-(3-оксо-2-ацетил-бутил)-эрголиня, полученного известным способом, 100 мл метанола и 3 мл гидразина нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. После упаривания досуха в вакууме остаток кристаллизуют из метанола, давая 2,5 г целевого соединения,т,пл. . выше 300 С.

Пример ы 2-31. Следуя способу, описанному в прииере 1, но используя Р-.puêàðáoíèëüíûâ соединения и соединения замыкания кольца представленные в табл.. 1, получают. эрголиновые производные общей формулы (1). В табл. 2 приведены полученные эрголиновые соединения.!

30

4 1

Изобретение относится к способу получения новых производных эрголина

:общей формулы

Эрголиновые производные, полученные согласнр примерам 7 и 23, про, являют хорошую антипролактиновую активность при ЕД, 0,5 мг/кг (при нримерении через. рот) и менее, чем

4 мг/кг (через рот) соответственно.

Косвенные измерения систолического кровяного давления осуществляют на группах из четырех крыс с самопроизвольно повышенным давлением (SHP Киото) в возрасте 8-10 недель.

Животных содержат в условиях окруо жающей среды при 36 С в течение 1015 мин для обеспечения возможности регистрации пульсового давления, а затем измеряют систолическое давление крови и сердечный ритм с помощью косвенного метода удара хвоста с использованием М + И самописца BP.

20 Соединения дают животным орально в суспендированном в 57-ной аравий- .

I ской камеди виде один раз в день в течение четырех дней, измерения осуществляют до начала лечения и через

1 и 5 ч после дозирования, причем дозирование производят как на первый, так и на четвертый день лечения.

Дозы лекарства относятся к свобод ному основанию.

Контрольные животные получают только носитель (0,2 мл) 100 г веса тела.

В качестве сравнительных стандартов также испытывают гидралазин (15 мг/кг..через рот) и -метилдопа (30-100 иг/кг через рот). Изменения систолического давления крови и сердечный ритм, вызванные лекарствами, вычисляют по разнице по сравнению с величинами до обработки (лечения) и сообщаются в виде средней величины.

Результаты действия на систолическое давление крови (SBP) на Н-.крысах приведены в табл. 3. Результаты действия на. сердечный ритм (HR) у SHкрыс приведены в табл. 4.

Базальное систолическое давление крови (SBP) и сердечный ритм (HR)

SH-крыс составляют примерно 200 мм

Hg и 350 сердцебиений/мин соответственно. Эти параметры, остаются стабильными в течение всей продолжительности эксперимента у крыс, обработанных носителем, тогда как соединения по примерам 1,6,7,8,21-24 очень активны в отношении снижения

SBP при дозах О, 1-20 мг/кг при введении через рот. В частности соединения примеров 1, 7 и 8 являются ин3 1240360 4

Таблица 1

Т.пл., С

Пример

Соединение

165-170

+ 6-Метил-10-метокси-8(3-(3-оксо-2-ацетил-бутил)-эрголин 163-165

3,9-11

121 — 122

4, 12-15

160-165. 5,18 — 20,30,31

6- 8,27,29, 186-188

16,24,28

200-202

17,23

21,22

25,26

198-200

Соединения замыкания кольца

Гидразин

2 51,21в23в24э25

Метилгидразин

6,9,12,18 тересными противогипертоническими соединениями, являющимися активными при этом HR.

Противогипертоническое действие является продолжительным и заметным через 5 ч после приема лекарства, как в первый, так и в четвертый день обработки.

Соединение примера 23 также явля- 1о ется очень эффективным при дозе

1 мг/кг при введении через рот, снижая $ВР как в первый, так и в четвертый день лечения, падение SBP параллельно уменьшению HR. Снижение HR

+ 1,6-Диметил-8Р-(3-оксо-2-ацетил-бутил)-эрголин

+ 1,6-Диметил-!О-метокси-8P-(3-оксо-2-ацетилбутил)-эрголин

+ 6-Метил-8Р-(4-оксо-3-ацетилпентил)-эрголин

+ 6-Метил-8Р†(3-оксо-2-ацетилбутил)-эрголин

+ 6-Аллил-8р-(3-оксо-2-ацетилбутил) -эрголин

+ 6-Пропил-8Р-(3-оксо-2

-ацетилбутил)-эрголин

+ 6-Метил-8Р-(3-оксо-2-этоксикарбонилбутил)-эрголин

+ 6-Метил -8оС-(3-оксо-2

-ацетилбутил)-эрголин также отмечают в случае соединения примера 24 (7,5 мг/кг при .введении через рот). Сравнение со стандартами показывает, что соединения всех примеров, сообщенных в табл. 3 и 4 при дозах, испытанных на противогиперто" нический эффект, обладают противо-. гипертоническим действием, которое является сравнимым или даже выше, чем действие гидралазина .(5 мг/кг через рот) и ec †-.. метилдопа (100 мг/кг через рот), не вызывая при этом усилия рефлекса в HR, наблюдаемого как в случае с гидралазином, так и сС-метилдопа.

1240360

29,30

Гидрохлорид гидроксиаамина

Гуанидинкарбонат

Вен эамидин

Аде тамидин

1, 1-Диметилгуанидин

Продолжение табл, 1

7,10,13,16.,17, 19,26

8,11,14.,20,23

15,27,31

1240360.ч

Ю an л с Ъ

00 а

О1

Ос

9

Ф4

I а

Ch

4»

Fa с»Ъ л сч ! ° a

Т ° 00 сЪ 40 сч

Ю 4О с Ъ т.Л00 сч «Ч .ч

00 .- :Ч с Ъ 00

00 сч с

Nl

С74 сч

CO л

0Ъ

00 л с Ъ сч

0Ъ с Ъ сч с ъ сч

1 ф\

:ч

Ю м л

Й

1 ! 0 х о х 6 х (7 сб !

4 х

f xo с. х с) о х (Э о х о

1

1 !!

F L

1 и

gü

an * м « Р 0Ъ ф ="

1 1

1" 3

1 ! I о

0а о

Х 01

4О 1

«4

«,(01

«4 ! — л

v о

° .

° »

Ц 1 сО . °

1.4

I.

1 Ю

1! . 4 — ! — ++-4!

4О .an.

00 .л

Ф \ \ х х

o v о х о 4

0I

О

6 0С

1 =" . 1

»

3: -I .«1 .".

--" X 4О -1

СаС С«С

3 й, « м 1

Ф

Й сСЪ 4О к о

1-

Й1

0l ох хх и Е

6 v л о о

3 1

J «

1Г

К и «ii 4 л х

v o

3

1 1

0I c

I0 2

Ое ь| (6

6 б

) .!

Ц Д

Ц

1л .„1 1 !м«чс «ф

«» «»

1240360!

Ф э о и и . и ф и ф М О и И ф И сЧ

° ц> ф о и о t»

Ю П

СЧ .СЧ.

Ю СЧ и и.

N <Ч ! и и м

44 :4 о э

С

C4 N Я

3 ф СЧ и

m р .4.. л

Л СЧ С4

Ф о о м л л

Ch Ч ! л

СЧ

СЧ CV !

СЧ л

M с)

N с 4.!

С и

Ф» ф СЧ С4! в э

Y efl о о N o

Ю

Х С4 Ф

И о ф х ! Y у v !! g 6,щ

В СС CI СЛ ю, 5 6 v 6 v 6 о х х х о о v д v х

v и й 6

Ц ! о

К х х!, !

6! Щ

С4 к !

,3 й

С4 к

О ф

«» 1 1 ф .л ф

СЧ

СЧ N

I и

СЧ

e .e ep

СЧ . N СЧ

3 Г

6

Р

J ! 1

ЕI

1 ! в!

М СЧ, и !!

», Ц 1 у! «!

1

«1 ! « iI ф 1Ь IOР

« 44 и ф

3 240360

1 240360

Таблица 3

Изменения $ВР (Ьмм Hg) Соединение

Четвертый день после приема лекарства, ч

1 (5

1 5

Пример

-32

-47

-10

-23

-15

-38

7,5

-20

-32

-20

0,1

-30

-38

-,49

-25

-30

-20

-14

0,5

- 18

-33

-44

-3i

-35

-39

-24.

-26 — 18

20 — 58

-34

-50

-34

-32

20

-21

-47

-59

-84

-14 -32.

-54

-48

Гидралазин 1

-16

-0,3

- 20

-40

-20

at-Метилдопа . 30

-10

-20

-0,5 100

-10.—.25

-20

-25

-30

-21, 7

22,5

-20,0

-30,0

-12,5

28 — 18,0

-8,7

-6,2

-28,7

-36, 7

0 5

Доза, мг/кг через . рот

Носитель " пример .

19 5

Первый день после приема лекарства, ч

-15,0 -20,3

-27,5, -38,3

-20,0 -32,5

-10, 0, - 22, 5

-48,7 -63,7

-18,3 -26,7

-1090

-20,0

1240360

l5

Продолжение табл 3

Изменения 8ВР (И мм Hg)

Йе М ФИ

Соеди-. нение

Первый день после Четвертый день после приема лекарства, ч приема лекарства, ч

-18,3

0,5

-26, 7

-20,0 -55,0

0,5

-3195

-30,0

-20, 0

-11, 7

0,5

Таблица 4

Изменения HR сердцебиений/мин

Соединение

Первый день после приема лекарства, Четвертый день после приема лекарства, ч

1 . 5 1 5

Пример

1 +3

+20

"10

7,5

-20

-30

-15

-12 .

О,1

-15

-20

-50

-50.-30

-35

-30

0 5

-10

-20 —.15

-30

-15

+2

-го с, -32

-30

-27

-35 20

-1О

-30

-,77

-90

-65

-110

-122

7.,5

-7.0

-100

-93

Гидралазин

+35

+25

+15

+18 +15. М -Иетилдопа

+35

+40 .

+45 +30

+70

+10

100

+40

+50.Доза, мг/arт через рот

Доза, мг/кг через рот

"36, 7

-50,0

-30,0

-32,5. -20,0

-55,0

-18,4

-36,7

1240360

18.

Продолжение табл.4

Ф ° МВ

Изменения HR сердцебиений/мин

Соединемже

М ° Ь4 Ф

Первый день после Четверчъй день после приема лекарства,ч приема лекарства, ч

° В 4 аФФйюь

1 5 .

1 . - 5

-10

Носитель

Пример

-30

-25

-15 -10

+20, 20

-40

-35

-35

+! 5

+30

+40

+55

+20

0 5

-10

-30

-10

-35

-40

-70

0,5

-80

-40

-20

0 5

-25

-30

Редактор Н. Бобкова

Составитель И, Федосеева

Техред В. Кадар Корректор М, Øàðîøè

Закаэ 3416/60 Тираж 379

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам ивобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4