Способ получения 2-галогенированных 1,8-замещенных производных эрголена

 

Изобретение касается производных эрголена ,в частности, 1-ацетил-2-хлор (или бром)-6-метил-8-ацетилоксиметил-8-эрголенов, обладающих антигипоксическим и антипсихотическим действием. Цель - создание новых более активных производных эрголена. Синтез ведут ацилированием 2-хлор (или бром) элимоклавина ацетилхлоридом при температуре окружающей среды. Выход 67-71%,т.пл.105-107°С (для хлорзамещенного)

выход 56-64% и т.пл.122-128°С (для бромзамещенного). Новые вещества в сравнении с 2-бромлизуридом более активны против гипоксии и психозов при незначительных побочных эффектах (антиамфетаминное действие). 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСН ИХ

РЕСПУБЛИН

t511 1 С 07 Р 457/02

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTV

СН2-ОСОСН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 4202410/23-04 (22) 24.04 .87 (31) 1719/86 (32) 25.04.86 (33) HU (46) 07.08.89. Бюл. N 29 (71) Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр

PT (HU) (72) Тибор Кеве, Габор Медьери, Бела Штефко, Лайош Ковач, Анна Кашшаи, Бела Кишш, Иштван Ласловски, Эржебет Лапиш, Ева Палоши, Дора Гроо и Ласло Спорни (HU) (53) 547.945.1.07 (088.8) (56) Natchel Н. et al. Life Sci, 33, 2583.

Helv Chim. Acta, 1957, 1706. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ГАЛОГЕНИРОИзобретение относится к способу получения новых 1,8-замещенных галогенированных во 2-м положении производных эрголена общей формулы где Х вЂ” хлор или бром, обладающие антигипоксическим действием и проти— водействием психозам.

„„Я0 „„1500161 А 3

ВАННЫХ 1,8-ЗАИЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

ЭРГОЛЕНА (57) Изобретение касается производных эрголена, в частности 1-ацетил-2хлор (или бром) — 6-метил-8-ацетилоксиметил-8-эрголенов, обладающих антигипоксическим и антипсихотическим действием. Цель — создание новых более активных производных эрголена.

Синтез ведут ацилированием 2-хлор (или бром) элимоклавина ацетилхлоридом при температуре окружающей среды.

Выход 67-71K, т.пл. 105-107 С (для хлорзамещенного); выход 56-647 и т.пл, 122-128 С (для бромзамещенного) ° Новые вещества в сравнении с

2-бромлизуридом более активны против гипоксии и психозов при незначительных побочных эффектах (антиамфетаминное действие). 1 табл.

Цель изобретения — получение новых производных эрголиновых алкалоидов, превышающих по активности известный аналог 2-бромлизурид.

Пример 1. 1-Ацетил-2-хлор-бметил-8-ацетилоксиметил-8-эрголен.

1,6 г 2-хлор-элимоклавина растворяют в 200 мл безводного дихлорметана и раствор при перемешивании смешивают с 4,8 г порошкообразного гидрата оксики калия, 1,28 r тетрабутилалюминийсульфата и б,б мл ацетилхлорида, Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Затем нерастворенный материал отфильтровывают и фильтрат двукратно экстрагируют каждый раз 60 мл насьлщеннога раствора

3 150016 1 бикарбоната натрия. После высушивания над сульфатом натрия органическую фазу выпаривают ° Остаток очищают в колонке, заполненной силикагелем, бензолом и ацетоном в отношении 7:3 (К =0,34). Маслообразный продукт, очйщенный колоночной хроматографией, кристаллизуют из диэтилового эфира.

Получают 1,4 г (672, 0,00376 моль) 10 предлагаемого соединения, которое плавится при 105-10? С.

Н-ЯМР-спектр (дейтерированный хлороформ), ч. на млн: 2,05 (синглет, ЗН, О-С-СН ); 2,45 (синглет, ЗН, 15

NHC ); 2,71 (синглет, ЗН, ССНПЛ );

4,55 (синглет, 2Н, -СН -); 7,21 (мультиплет, ЗН, ароматический).

ИК-спектр (бромид калия), см

2780 (алифатический, наряду с И); 20

1726 (сложноэфирный карбонил), 1690 (кислотный амид, карбонил); 1257 (сложный эфир С-О-С); 1590-1593 (ароматическое ядро); 780. (ароматическое определение) Def. 25

Пример 2. 1-Ацетил-2-хлор-6метил-8-ацетилоксиметил-9-эрголен.

Работают по примеру 1 однако ацетилируют 2,0 г 2-хлорлизергола. Полу- 30 чают i, 8 r (71, 0,00493 моль) предлагаемого соединения, которое плавится при 104-107ОС.

" Н-ЯМР-спектр, ч. на млн: 2,1 (синглет, ЗН, О-С-СН ); 2,55 (синглет, ЗН, NCH ); 2.71 (синглет, ЗН, -ССН ); .4,05 (синглет, 2Н, "СН );

6,41 (синглет, 1Н, олефин), 7,11 (синглет, ЗН, атом).

ИК-спектр (бромид калия) см

2780 (алифат, рядом с N) 1780 (сложноэфирный карбонил); 1690 (амид кис лоты карбонил); 1623 (сложный эфир

С-О-С); 1600-1575 (ароматическое ядро); 780 (ароматическое определение). 45

Пример 3. 1-Ацетил-2-бром-б.метил-8-ацетилоксиметил-8-эрголен.

Работают по примеру 2, однако ацетилируют 2,0 r 2-бром-элимоклавина.

Получают предлагаемое соединение с выходом 1,4 r (567, 3,365 моль);

Продукт плавится при 122-128 С. Н-ЯМР-спектр (дейтерированный хлороформ), ч. на млн: 2,1 (синглет, 3Н, О-С-СН ); 2,25 (синглет, 3Н, N-СН ), 2,30 (синглет, ЗН, -С-СН ), 4,8 (синглет, 2Н, -СН ); 7,3 (мультиплет, 3Н, ароматический).

-1

ИК-спектр (бромид калия), см

2780 (алифат, рядом с Б); 1726 (сложноэфирный карбонил); 1690 (амид кислоты, карбонил); 1257 (сложный эфир С-О-С); 1600-1570 (ароматическое ядро), Пример 4. 1-Ацетил-2-бром-6метил-8-ацетилоксиметил-9-эрrолен.

Работают по примеру 2, однако ацетилируют 2,0 r 2-бромлизергола, Получают 1,6 г (64Х, 3,846 ммоль) . предлагаемого соединения.

Н-ЯМР-спектр (дейтерированный хлороформ), ч. на млн: 2,15 (синглет, ЗН, О-ССН ); 2,6 (синглет, ЗН, NCH ), 2,8 (синглет, 3Н, -ССН3);

4,1 (синглет, 2Н, -СН ); 6,51 (синглет, 2Н, олефин); 7,2 (мультиплет, ЗН, ароматический).

ИК-спектр (бромид калия), см

2780 (алифатический, рядом с N);

1730 (сложноэфирный карбонил); 1690 (амидкислоты карбонил); 1060 (сложный эфир С-О-С); 1600-1570 (ароматическое ядро).

Предлагаемые соединения обладают ценными фармакологическими действия ми, особенно в части противодействия психозам и антигипоксического влияния, что доказано фармакологическими исследованиями. .Исследования проводили частично с самцами-крысами породы "Вистар", частично с мышами "СРЬР". Исследуемые соединения вводились орально за

60 мин до начала опыта в объемах

5 мл/кг веса тела (крыса) или 10 мл/кг веса тела (мышь).

Соединения суспендировали в 0,5Хном растворе препарата "ТУееп 80", Затем суспензии разбавляли физиологическим раствором поваренной соли до желательной концентрации.

Результаты даны или в процентах, или в виде показателей ED, вычисленных как среднее из пробитанализа совместно с 957.-ным фидуциальным лимитом (Litchfield I.Т., Milcoxon F:

J. Pharmacol. 96,99, 1949).

Методы. Торможение условного рефлекса (CAR- торможение) .

Крыс-самцов весом 140-160 г кондиционируют в автоматической шести канальной камере, снабженной шлюзовым затвором (VKI) 10 дн. Каждый сеанс состоит из 30 циклов, построенных следующим образом: 14 с — время промежутка между сигналами, 15 с

0161

5 150 время раздражения светом, 10 с время раздражения светом наряду с раздражением электрическим током (0,8 А) . Выбранных животных (п=6, критерии: функциональная деятельность

80Х лучшая к 10-му дню),обрабатывали перед 11-м сеансом 20 мг/кг подлежащими исследованию соединениями. После этого проводят сравнение среднего числа условных реакций отклонения с показателями, соответствующими дню накануне испытаний (контрольные).

В таблице приведены значения показателя ЕД

Каталепсия.

Крыс †самц весом 90-110 г,(n=6) обрабатывают различными дозами соединений, подлежащих исследованию, Затем в течение 5 ч ежечасно определяют число животных, находящихся в состоянии каталепсии. Животное устанавливают передними лапками на колонку высотой 7 см. Считают, что в состоянии каталепсии находятся те животные, которые не исправляют их причудливое положение тела в течение 30 с.

Амфетамин-групповая токсичность.

Опыты проводят с мышами весом 2227 г обоего пола (n=5). Подлежащие исследованию соединения применяют при дозировке 30 мг/кг. Спустя

60 мин, тесно помещенным вместе жи- . вотным (25 см /мышь) вводят внутрибрюшинно Й-амфетамин при дозировке

21 мг/кг. Через 24 ч устанавливают число околевших животных и выражают это число в процентах.

Компенсация недостаточного тепла тела, обусловленного апоморфином, Ректальную температуру у крыс (и=

=5) измеряют термометром "Эллаб" (для каждого из пяти измерений), После этого вводят подлежащие исследованию соединения при дозировке

10 мг/кг. Апоморфин применяют при дозировке 5 мг/кг внутрибрюшинно.

Температуру у животных регистрируют через 3 ч.

Изменения температуры по отношению к значению, измеренному для апоморфина, приведены в таблице.

Недостаточность кислорода в крови, вызывающая удушье.

Мышам весом 22-24 r обоего пола (n=5) обеспечивают голодание в течение 16 ч. Затем вводят соединения, подлежащие исследованию, при дозировке 50 мг/кг. Спустя 60 мин животйых помещают в плотно закрывающиеся стеклянные стаканы объемом по 100 мл, где регистрируют длительность выжива5 ния. Рассматривают как защищенных те животные, у которых длительность выживания превышает аналогичный показатель у контрольной группы, Показатели ЕЦ приведены в таб."

50. лице.

В качестве образцового вещества для изложенных опытов применяют известное по значительному нейролептическому действию соединение 2-бромлизурид, Среди предлагаемых соединений наиболее эффективные следующие:

1-ацетил-2-хлор-6-метил-8-ацетилоксиметил-9-эрголен (A) 1-формил-2-хлор6-метил-8-ацетилоксиметил-9-эрголен

20 (В); 1-формил-2-хлор-6-метил-8-хлорметил-9-эрголен (С); 1-ацетил-2-бром6-метил-8-ацетилоксиметил-9-эрголен (Д); 1,б,-диметил-2-хлор-8-оксиметил9-эрголен (E) .

26 Исходя из данных таблицы, на основании CAR-торможения можно судить о характере и силе антипсихотического действия. Дозировка, разрешающая каталепсию, свидетельствует о нежелаЗ0 тельных побочных действиях. В предлагаемых соединениях нежелательное экстрапирамидальное побочное действие проявляется лишь при 40-кратном превышении дозировки, оказывающей сильное антипсихотическое действие, как это видно из ЕД вЂ” соотношения для обоих параметров.

Данные по острой токсичности следующие: LDyp per os соединение А=

40 =1091 иг/кг;, соединение D=500 мг/кг, Данные по токсичности определялись на крысах "Вистар" (190-200 ч, n=3) .

Наблюдалось действие в первый день каждый второй час, затем в течение

4 двуХ недель один раз в день.

Из таблицы видно, что практически можно пренебречь антиамфетаминным деиствием предлагаемых соединении в отличие от типичных нейролептиков, обладающих значительным амфетаминподавляющим действием, при клиническом применении которых проявляются экстрапирамидальные побочные действия, Значительное апоморфин-антагонисФ тическое действие предлагаемых соединений (обращение гипотериии) служит указанием на торможение допаминэргсистемы;

1500161

В.случае соединений, содержащих метильную группу в 1-м положении, из таблицы следует, что антигипоксическое действие находится на переднем плане.

Сравнение предлагаемых соединений с 2-бромлизуридом при опыте с спонтанной каталепсией показало, что предлагаемые соединения обусловливают 0 каталепсию лишь при повышенных дозировках, что свидетельствует об их незначительных побочных действиях. сн -ососн сн -с ь о где Х - хлор или бром, отличающийся тем, что, ацилируют 2-галогенированное производное эрголена общей формулы сн,он

-сн

Формула изобретения где Х имеет указанное значение, с помощью такого ацилирующего агента, как хлорангидрид уксусной кислоты, при температуре окружающей среды.

Способ получения 2-галогенированных 1,8-замещенных производных эрголена, общей формулы

Исследуемое действие

В С D Е

2-Бр омлиэурид

24%

4,6

12,9

3,4 3,7

46,5 51,9

CAR-торможение, ЕД мг/кг

Каталепсия

ЕД мг/кг

Амфа-групповая токсичность

ЕД мг/кг

Апоморфин-гипотероc..

60 мин

120 мин

Асфик тич еская аноксия

ЕД мг/кг

0% 42,4

0Х

3,3

19,6 10% OX

ОХ

Ф

+0,8

+1,8

+0,9

+1,7

+2,0 +0,6

+2,0 +1,2

+1,3

+1,3

34,8 20Х 50%

50Х

8,6

20 мг/кг через рот. хх 60 мг/кг через рот.

30 мг/кг через рот ° хххх 60 мг/кг через рот.

Составитель И.Федосеева

Редактор Н.Тупица Техред Л.Олийнык Корректор Н.Борисова

Заказ 4714/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент". r.Óæãîðîä, ул. Гагарина,101