Способ получения производных пиперазин-1-ил-эрголина

 

Способ заключается в том, что осуществляют конденсацию производного эрголина в таком органическом растворителе как диметилформамид в присутствии катализатора, представляющего иодистый калий при 80°С.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

yD 4 С 07 D 457/02

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ,Ф

СН2-Х

О Н2 N R5

/ з

1 N

О н х Rs

N-Rq

Н где R

1 и К

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4008378/23-04 (22) 15.01:.86 (31) 8501078 (32) 16.01,85 (33) GB (46) 07.08.89. Бюл. № 29 (71) Фармиталия Карло Эрба С,п.А (ТТ) (72) Серджо Мантегани, Габриэла Тракуанди, Алессандро Росси, Лоренцо

Пеграсси и Альдемио Темперилли (I7) (53) 547.945.1.07 (088.8) (56) Патент Великобритании № 2042521, кл, С 07 D 457/02, 1980.

Патент ФРГ ¹ 2459630, кл. С 07 D 457/02, 1975. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ вЂ” ЭРГОЛИНА общей формулы водород или метильная группа; водород или взятые вместе представляют углерод-углеродную связь;

„„.SU „„1500160 А 5

Н4 — метильная группа;

W — кислород или два атома водорода;

R< — водород, метильная или аминогруппа, отличающийся тем, что осуществляют конденсацию производного эрголина общей формулы

R2 ..R и Н имеют указанные значения;

Х вЂ” тозилоксигруппа с производным пиперазина общей формулы где W и R имеют указанные значения, в таком ор.аническом растворителе как диметилформамид в присутствии катализатора, представляющего иодистый калий при 80 С.

1500160

Изобретение относится к способам получения производных эрголина общей формулы

СН2-Я

Й

N-К

R1

15 где R — водород или метил;

R u R — водород или взятые вместе

2 3 представляют собой углерод углеродную связь;

4 20

И вЂ” кислород или. два атома водорода;

R — водород метил или амино5

У группа, обладающие способностью воздействовать на центральную нервную систему, а также противогипертонической активностью.

Пример 1. 6-Метил-SP-(3,5диоксопиперазин-1-илметил)-эрголин (1: R=R =R =R =R =R =R =R =R =Н R =

З 6 6 ч 8 9 З 4

=СН, У=О, п=1) .

Раствор 4,1 г 6-метил-8Р-тозилоксиметил-эрголина, 2,2-пиперазин-3,5диона и 0,2 r иодида калия в 80 мл диметилформамида нагревают до температуры 80 С, которую поддерживают в течение 5 ч. Диметилформамид выпаривают, остаток, растворенный в дихлорметилене, промывают водой и соляным раствором и сушат над безводным сульфатом натрия, После фильтрации и удаления растворителя продукт кристаллизуют из метанола, в результате чего получают 2,8 r целевого соединения, т.пл. 260-262 С. 45

Пример 2. 1,6-Диметил-8 (3,5-диоксопиперазин-1-илметил)-эрголин (1: W=O; п=1).

Процесс проводят,как в примере 1, но. с использованием 1,6-диметнл-8ртоэилоксиметил-эрголина вместо 6-метил-8 -тозилоксиметил-эрголина, в. результате чего получают целевое соединение с выходом 80%, т,пл. 268270оС 55

Пример 3, 6-Метил-81-.(3,5диоксо-4-метилпиперазин-1-илметил)эрголин (1: R R Нг Н Н Н Н =К =Н;

R4=R =CH, W=O; n=1).

Осуществляют процедуры по примеру

1, но с использованием 4-метилпиперазин-3,5-диона вместо пиперазин-3,5диона. В результате получают целевое соединение с выходом 75%., т. пл. 235237 С.

Пример 4. 6 — Метил-8 — (3,5-диоксо-4-аминопиперазин- 1-илметил)эрголин (1: R=R)=R =R =R(=R =R8=R =Н, CH, R НН

Осуществляют процедуру по примеру 1, но с использованием 4-аминопиперазин-3,5-диона вместо пиперазин3,5-диона, в результате чего получают целевое соединение с выходом 65%, т,пл. 210-212 С.

II р и м е р 5. 6-Метил-9,10-дидегидро-8$-(3,5-диоксопиперазин — 1-илметил)-эрголин (1:R=R =R =R =R =R =R = .

6 и 7 8

=Н; Нг+К 3 — химическая связь; к4.=СН, W=0, п=1), Осуществляют процедуры по примеру 1, но с использованием 9,10-дидегидро -6-метил-8 ;тозилоксиметил-эрголина вместо 6-метил-8р-тозилоксиметил-эрголина, в результате чего получают целевое соединение с выходом

68%, т. пл. 208-210 С.

Пример 6. 6-Кетил-Sp †(3-оксопиперазин-1-илметил(-эрголин (1:

R=R1=Rq=R Ъ-1 g=R =НУ =R8 =R 9=Н R4=CH3

И=н„n=1) .

Осуществляют процедуры по примеру 1, но с использованием пиперазин2-она вместо пиперазин-3,5-диона, в результате чего получают целевое соединение с выходом 75%, т. пл.

238-240 С, Пример 7. 6-Метил-9,10-дидегидро-Sg-(3,5-диоксо-4-амйнопиперазин-1-илметил)-эрголин (1: R=R =R- =

R =R8=Rg=H; R +R химическая сВЯзь

Ф СН, Н ННг, W=O; и 1)

Осуществляют процедуры, как в примере 5, но с использованием 4аминопиперазин-3,5-диона вместо пиперазин-3,5-диона, в результате чего получают целевое соединение с выходом

62%, т.пл. 224-226 С.

Пример 8. 6-Метил-8 -(3,5диоксо-4-фенилпиперазино-1-илметил)эрголин (1. R=R =R -Н -Б. -Н =R8=R -Н;

К,=СН ; К.-фенил; W=O, п=1).

Осуществляют процедуры по примеру 1, но используют 4-фенилпиперазин3,5-дион вместо пиперазин-3,5-диона,, в результате чего получают соедине1500160 ние из заголовка примера с выходом

70 ., т ° пл. 260-262 С.

Производные эрголина, полученные согласно изобретению, обладают умеренной или хорошей противогипертонической активностью и могут быть использованы в качестве агентов, снимающих чувство беспокойства или состояние психологического стресса, Профили центральной успокаивающей фармакологической активности получены с помощью тестов наблюдения за поведением мышей Ирвина, которые также указывают на остро ориентированную токсичность через 7 дней после начала наблюдений, и с помощью изучения антогонизма относительно центральных стереотипов, вызванных апоморфином (состояние беспокойства) у мышей.

Результаты, полученные с использованием предлагаемых соединений, при— ведены в табл,1 и 2.

Для анализа антагонизма относительно состояния беспокойства, вызванного применением апоморфина (Протаис, П, и др, Psydiopharmacology, 50, срр. I, 1976), указанные соединения вводили стоматическим способом самцам мышей в дозе, изменяющейся от 0,25 до 10 мг/кг за 60 мин до подкожного введения 1 мг/кг апоморфина НС1. Антагонизм относительно состояния беспокойства, вызванного введением апоморфина, оценивали через

10 мин после введения апоморфина.

Было также установлено, что предлагаемые соединения не вызывают расслабление мышечной системы (испытание

Ирвина для мышей) и нарушение координации двигательных функций (испытание Ротарода для крыс, описанное

Дунхэмом Н.У. и др. J.Am.Pharm. Ass

46, с. 208, 1957) при стоматическом введении 10 мг/кг.

Действие, направленное против гипертонии.

Косвенные измерения систолического кровяного давления производились в группах, состоящих из 4 крыс с самопроизвольно повышающимся давлением (SHP, Киото) в возрасте 8-10 нед.

Животные находились при 36 С в течение 10-15 мин для регистрации пульсового давления, после чего у них измеряли систолическае кровяное давление косвенным методом с использованием манжеты для измерения кровя5 ного давления, эакрепляемой «а хвосте, и аппарата для регистрации кровяного давления M+M модель 8005. Исследуемые соединения вводили через рот суспендированными в 5 -ной аравийской камеди, один раз в день в течение 4 дней, и измерения производили до начала лечения и через 1-5 ч после введения дозы в первый и четвертый день лечения.

Контрольные животные получали только носитель (0,2 мл/100 г веса тела). В качестве эталона был испы20 тан 6-метил-8 †(4 -фенилпипераэино)— ацетилэрголин.

Изменения систолического кровяного давления, вызванные лекарственными препаратами, высчитывались в виде. разности между полученными значениями и значениями, имевшими место до лечения.

Таблица 1

Ориентировоч— ная острая

Соедине ние по

Антогонизм по отношению к апоморфину (средняя эффективная доза, мг/кг при введении через рот) примеру токсичность (средняя летальная доза, мг/кг при введении через рот) 40

4,4

0,9

2,2

0,5

200

2

5

Стандартное соединение 355/

/756 по

50 примеру

1 патента ФРГ

Р 2459630

25

1500160

Таблица 2

Доза, мг/кг, при введении через рот

Соединение по примеру

4-й день

1-й день

Через 5 ч после введения препарата

Через 1 ч после введе ния препара тов

Через 1 ч Через 5 ч после вве- после введения пре- дения препарата парата

-17, 1

-20,4

-29, 3

-23,3

-16

-15,9

-31,7 — 14,6

-29,4

-9,5

-32

-34,7

1.5

7,5

-24, 6 — 12,7 — 12,4 — 19,2

-15

П р и м е ч а н и е. Указаны средние значения разности по отношению к значениям, имеющим место для лечения (4 крысы в группе).

Редактор В.Петраш

Заказ 4714/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент". г.ужгород, ул. Гагарина,101

4 6

3

Стандартное соединение по примеру 1 патента

Великобритании

1Ф 2042521

Изменения систолического кровяного давления Ь, мм рт.ст.

Составитель И.Федосеева

Техред Л.Олийнык Корректор И.Иуска