Способ получения производных эрголина или их фармакологически приемлемых солей

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных эрголина (ЭП) общей формулы I: X - SR, где RJ - Н, С,-С4 алкил или бензил; X - группа формулы Н при R., - Н или С;,-С4 -алкил; R - Н, С,-С4 алкил, , или их фармакологически приемлемых солей, которые оказывают полезное действие на нервную систему и быть использованы в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного са. Синтез ЭП ведут реакцией соединения формулы II ХН и соответствующего сульфенилгалогенида в среде дихлорметана при (-70)-(-20) С. Целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде фармакологически приемлемых солей. Для получения целевого соединения с R - соединение I с R - Н обрабатывают в среде воды в присутствии основания при кипячении . Новые ЭП малотоксичны и способны изменять допаминовый обмен. Так, концентрация, требуемая для 50%-го снижения связывания спироперидола, составляет 0,28-3,5 мкМ (для .сульпирида - 7,8 мкМ). 1 табл. 00 С35 СХ5 -ч см

союз советских социАлистических

РЕСПУБЛИК (19) (11) (д1) C 07 D 457/02

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ к nATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3968206/23-04 (22) 25.10.85 (31) 8427536 (32) 31.10.84 (33) GB (46) 07.11.88. Бюл.К- 41 (71) Лилли Индастриз Лимитед.(GB) (72) Грэхам Генри Тиммз и Дэвид Эдвард

Таппер ((В) (53 547.945.1.07(088.8) (56) Патент Великобритании 9 2065113, кл. С 07 D 457/02, 1981.

Патент США У 4199579, кл. С 07 D 457/02, 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИ51 ПРОИЗВОДНЫХ

ЭРГОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности спосо ба получения производных эрголина (ЭП) общей формулы I: Х вЂ” SR» где

R — Н, С,— С -алкил или бензил; Хгруппа формулы при R Н или С„-С4-алкил; R — Н, С<-С4-алкил, -СН -ОН, или их Фармакологически приемлемых солей, которые оказывают полезное действие на нервную систему и могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного классса. Синтез ЭП ведут реакцией соединения формулы ?? XH и соответствующего сульфенилгалогенида в среде дихлормеD тана при (-70)-(-20) С. Целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде фармакологически приемлемых солей. Для получения целевого соединения с R — СН ОН соединение I C

R — Н обрабатывают СН О в среде воды в присутствии основания при кипячении. Новые ЭП малотоксичны и способны изменять допаминовый обмен. Так, концентрация, требуемая дпя 50Х-го снижения связывания спироперидола, составляет 0,28-3,5 мкМ (для сульпирида - 7,8 мкМ). 1 табл.

1436877

Изобретение относится к способу получения новых производных класса эрголиновых алкалоидов, а именно производных эрголина общей формулы сн, 10 где R, — водород или С -С -алкил;

R — водород, С,-С4-алкил, окси- 15 метил, о

R — С„-С 4-алкил или бензил, или их фармакологически приемлемых солей, обладающих полезным действием на центральную нервную системы. 20

Цель изобретения — получение новых производных эрголина, имеющих преимущества в фармакологическом

1, отношении перед известными препаратами подобного действия.

Пример ы 14. 8,9-Дидегидро»

6,8-диметил-2-метилтиоэрголин (сое.о динение 1).

Раствор сульфурилхлорида (0,74 г) .в дихлорметане (15 мл) добавляют по 30 о каплям на протяжении 15 мин при -20 С к перемешиваемому раствору диметилдисульфида (0,46 г) в дихлорметане (15 мл). Смесь оставляют для достижения комнатной температуры, по каплям 35 добавляют раствор метилсульфенилхлорида к суспензии 8-9-дидегидро-6,8-диметилэрголина (2,4 r) в дихлорметане (150 мл) при -70 C. Реакционную смесь перемешивают и оставляют на ночь до- 40 стичь комнатной температуры. Добавляют холоДный раствор аммиака, и смесь экстрагируют дихлорметаном (3 ° 100 мл)

Объединенные экстракты промывают водой, сушат сульфатом магния и упари- 45 вают досуха. Хроматография на нейт.ральной окиси алюминия (метиленхло." рид) и кристаллизация из циклогексана дает целевое соединение, т.пл.

148-150 С. Приготавливают также мези- 50 лат, т. пл. 220-222 С.

Аналогичным образом получают следу ющие соединения: 8,9-дидегидро-6этил-8-метил-2-метилтиоэрголин (соединение 2) т.пл. 166-168 С, 8,9-. дидегидро-8-метил-6-пропил 2-метил". тиоэрголин (соединение 3), т..пл. 173175 С,.8,9-дидегидро 6,8-диметил-2 .нпропилтиоэрголин мезилат (соединение

4), т. пл. 181--182 С (метилсульфонильное соединение).

Пример 5. 8,9-Дидегидро-6,8диметил-этилтиоэрголин (соединение 5), Раствор сульфурилхлорида (0,14 r) в безводном дихлорметане (10 мл) добавляют по каплям на протяжении о

15 мин при -20 С к перемешиваемому раствору диэтилдисульфида (0,67 г) в дихлорметане (10 мл), После. перемешивания в течение 10 мин раствор добавляют по каплям при -70 С к 8,9дидегидро-6,8-диметилэрголину (2,4 r) в дихлорметане (100 мл). После того, как раствору дают возможность в течение ночи достичь комнатной температуры, его разбавляют водой, подщелачивают концентрированным раствором аммиака (удельный вес 0,88) и экстра гируют три раза дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые экстракты промывают водой, суыат сульфатом магния и упаривают., что дает масло (2,5 r). Масло растворяют в смеси четыреххлористого углерода и хлороформа (1)1) и хроматографируют на нейтральном глиноземе — окиси алюминия (сорт III} при элюировании сначала хлороформом, а затем этилацетатом, что дает очищенный продукт в виде масла (2.г), которое кристаллизуется из изопропанола, давая 8,9-дидегидро6,8-диметил-2-этилатиоэрголин в виде о светло-желтых игл, т.пл. 168-169 С .

Пример 6. 8,9-Дидегидро-6,8диметил-1,2-ди(1-метилэтил)триэрголин (соединение 6а), 8,9-дидегидро6,8-диметил-2-(1-метилэтил)тиоэрголин (соединение 6б).

Сульфурилхлорид (1,94 r) в дихлорметане (10 мл) добавляют по каплям о при -5 С к дииэопропилдисульфиду (2,2 r) в дихлорметане (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин желтый раствор добавляют по каплям при 20 С к раствору 8,9-дидегидро-6,8-диметилэрголина (4,8 г} в дихлорметане (350 мл). После оставления смеси в течение ночи при комнатной темпера туре ее разбавляют водой, подщелачивают концентрированным раствором аммиака (удельный вес 0,88} и экстрагируют три раза дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые экстракты промывают водой, сушат сульфатом з

14368 магния и упаривают, что дает черное масло. Масло растворяют в дихлорметане и хроматографируют на нейтральном глиноземе (сорт III) при элюировании сначала дихлорметаном с получением

5 первого продукта, 8,9-дидегидро-6,8диметил-l,2-ди(1-метилэтил) тиоэрголи на (соединение ба) в виде масла (м.с.м/с 386).

Дальнейшее элюирование этилацетатом дает второй продукт 8,9-дидегидро-6,8-диметил-.2-(1-метилэтил) тиоэрголин (c.oåäèíåíèå 6б) в виде желтого твердого вещества. 15

Продукт ба (2 r) растворяют в растворе 5 н. HCl (50 мл) и этанола (10 мл). 11осле добавления иодистого калия (1,33 г) смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, 20 разбавляют водой, подщелачивают концентрированным раствором аммиака (удельный вес 0,88) и экстрагируют три раза дихлорметаном. Дихлормета— новые экстракты промывают водой, су- 25 шат сульфатом магния и упаривают, что дает черное масло. Масло растворяют в этилацетате и хроматографируют на нейтральном глиноземе (сорт III) при элюировании этилацетатом, что 30 дает дополнительную порцию продукта бб в виде желтого твердого вещества.

Две порции продукта бб объединяют и перекристаллизовывают из ацетонитрила, что дает 8,9-дидегидро-6,8-диме 35 тил-2-(1-метилэтил)тиоэрголин в виде желтых иголок, т.пл. 145-147 С.

Пример 7. 2-Бензилтио-8,.9дидегидро-6,8-, диметилэрголин (соединение 7).

Раствор сульфурилхлорида (0,78 г) в дихлорметане (15 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору дибензилсульфида (1,355 г) в дихлор- 45 метане (30 мл) при -20 С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 0,5 ч раствор добавляют к 8,9-дидегидро-6,8-диметилэрголину (2,38 r) в дихлорметане (200 мл) при

-50 С. После добавления и перемешивао о ния раствора при -50 С в течение 1 ч реакционной смеси дают возможность достичь комнатной температуры в течение ночи. Раствор разбавляют водой, подщелачивают концентрированным раствором аммиака (0,88) и экстрагируют несколько раз хлороформом. Объединен ные органические экстракты промывают

77

4 водой, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают, что дает масло.

Хроматография на колонке из нейтраль» ной окиси алюминия (120 г), злюирование дихлорметаном, затем 5Ж-ной смесью метанола и дихлорметана дает

2-бензилтио-8,9-дидегидро-6,8-диметил=эрголин, который перекристаллизовывают из циклогексана, т.пл. 134136 С.

Пример 8. 6,8 Р-Диметил-2метилтиоэрголин (соединение 8) .

Раствор,сульфурилхлорида (1,48 г) в дихлорметане (20 мл) добавляют по о каплям на протяжении 15 мин при -20 С к перемешиваемому раствору диметилсульфида (0,94 r) в дихлорметане (20 мл). После оставления для достижения комнатной температуры раствор добавляют по каплям при -70 С к суспензии 6,8-диметилэрголина (4,8 г) в дихлорметане (300 мл). Реакционную о смесь вьдерживают при -70 С в течение 90 мин и оставляют достигать комнатной температуры в течение ночи, подщелачивают концентрированным раст» вором аммиака (удельный вес 0,88) и экстрагируют три раза дихлормета» ном. Объединенные дихлорметановые экстракты промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают, что дает более твердое вещество, Твердое вещество растворяют в этилацетате и хроматографируют на флорисиле (250 r), элюируют этилацетатом, что дает очищенный продукт в виде белого твердого вещества, которое перекрис1 таллизовывают из эталона, что дает

6 8 -диметил-2-метилтиоэрголин в виде

Э С о белых кристаллов, т.пл. 201-202 С.

Пример ы 9-12. 8/3-Метил-6» пропил-2-метилтиоэрголин (соединение

9).

Раствор сульфурилхлорида (0,74 r) в дихлорметане (15 мл) добавляют по о каплям на протяжении 15 мин при -20 С к перемешиваемому раствору диметилдисульфида (0,46 г) в дихлорметане (15 мл). После оставления его для достижения комнатной температуры раствор метилсульфенилхлорида добавляют по каплям к суспензии 8Р-метил»

6 -пропилэрголина (2,4 г) в дихлорметане (150 мл) при -70 С. Реакционную смесь перемешивают и оставляют достигать в течение ночи комнатной температуры. Добавляют охлажденный льдом раствор аммиака, а смесь экстрагируют

5 14368 дихлорметаном (3 4 100 мл). Объединен ные экстракты промынают нодой, сушат сульфатом магния и упаривают досуха, Хроматография на нейтральной окиси

5 алюминия (метиленхлорид) и кристаллизация из этанола дают целевое соединение. Свободное основание превращают в его малеатную соль и кристаллизуют из этанола, т.пл. ?16-219 С.

Аналогичным -образом приготавливают следующие соединения: 6,811-диметил-2пропилтиоэрголин-малеат (соединение

l0) с использованием н-пропилсульфенилхлорида (из пропилдисульфида и сульфурилхлорида) и 6,8Р-диметил" эрголина, т.пл. 162-164 С; 6,8К-ди" метил-2-метилтиоэрголин-малеат (соединение !1) из метилсульфенилхлорида (полученного из метилдисульфида и 20 сульфурилхлорида) и 6,8й-диметилэрголина, т.пл. 135-198 С; 6,8Ы-диметил2-фенилтиоэрголин-малеат (соединение

12) из фенилсульфенилхлорида (полученного из фенилсульфида и сульфурил- 25 хлорида) и 6,8оС- диметилэрголина, т.лл. 215-217 С.

Пример 13. 8,9-Дидегидро6,8-диметил-I-оксиметил 2-метилтио". эрголин (соединение 13). 30

Растнор 8,9-дидегидро-6,8-диметил2-метилтиоэрголина (2,84 r) в водном, формальдегиде (40X 35 мл) по приме. ру 1 нагревают с обратным холодиль. ником в течение 2 ч. После охлаждения добавляют воду (100 мл) и раствор экстрагируют несколько раз этилацетатом. Органические экстракты собирают, промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и раствор 1О фильтруют. Его восстанавливают в вакууме, что дает желтое. масло (2,2 г) которое затвердевает при стоянии.

Масло пропускают через. сухую нейтраль ную алюминийокисную колонку (100 r) 45 при элюировании хлороформом„ и конечный продукт 8,9-дидегидро-6,8-диметил-1-оксиметил-2-метилтиоэрголин перекристаллизовынают из ацетонитрила„ т.пл. 133-135 С.

Пример 14. 8,9-Дидегидро-2метилтио-1 6-8-триметилэрголин (соединение 14), Раствор абсолютного этанола (8 мл) в сухом эфире (10 мл) добавляют по каплям к раствору натрия (1,68 r) в жидком аммиаке (150 мл). Синяя окраска раствора не исчезает. Через 15 мин

8,9-дицегидро-6,8-диметил-2-метил77

6 тиоэрголин (2,3 r) по примеру 1 добавляют порциями. Еще через 15 мин добавляют по каплям на протяжении

I0 мин метилиодид (2,52 мл) в эфире (10 мл). Синяя окраска исчезает, давая чистый раствор, который оставляют при комнатной температуре н течение ночи, что дает оранжевый раствор.

Остаток растворяют в дихлорметане, и добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагируют несколько раз дихлорметаном, органический экстракт собирают, промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме, что дает масло (2,4 г). Хроматография на колонке из нейтральной окиси алюминия (120 г) с элюированием дихлорметаном, а затем хлороформом дают твердое вещество (1,5 г). Иерекристаллизация из ацетонитрила дает бесцнетное твердое вещество в виде

8,9-дидегидро-2-метилтио-1,6,8-триметилэрголина, т.пл. 115-116 С.

I1 р и м е р 15. 8,9-Дидегидро-8-. метил-2-метилтиоэрголин (соединение

15) . -.

К раствору 8,9-дидегидро-6,8-диметил-2-метилтиоэрголина (11,36 г) в толуоле (250 мл), который предварительно нагрет с обратным холодильником н условиях Дина-старка в течение

0,5 ч для удаления следов воды и охлажден, добавляют 2,2,2-трихлорэтилхлорформат (6 мл) и раствор нагре= вают с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере азота. После охлаждения и фильтрования через целит раствор промывают 5 н. соляной кислотой (3v50 мл) и водой (5>50 мл). После сушки раствора над сульфатом магния и фильтрования растворитель удаляют в вакууме, оставляя золотистое масло.

Масло берут в смесь этанол - ук сусная кислота (120 мл, 1:1). и порциями при комнатной температуре добавляют порошок цинка (40 г). Через несколько часов раствор фильтруют через целит и добавляют воду (150 мл).

Раствор промывают несколько раз эфи ром (3 50 мл), а затем подщелачивают раствором аммиака при охлаждении, Продукт экстрагируют этилапетатом (3 70 мл), промывают водой (3 50 мл) сушат над сульфатом. магния, фильтру ют и растворитель удаляют н вакууме, 55

О,б

2,1

14 что дает бледно-желтое твердое вещество, которое перекристаллизовывают о из зтанола, т.пл. 177-178 С.

Приготавливают также мезилат, т.. пл. 260-263 С (из этанола) с разложением.

Пример 16. Твердые желатиновые капсулы.

Каждая капсула содержит, мг:

Активный ингредиент 10

РЕС-4000 250

PEC-4000 расплавляется и смешивается с активным ингредиентом. Пока смесь находится в расплавленном состо янии, она заполняется в капсулы и оставляется охлаждаться.

Пример 17. Таблетки.

Каждая таблетка содержит, мг:

Активный ингредиент 10

Карбонат кальция 300

Стеарат магния 10

Крахмал 30

Оксипропилметилцеллюлоза 10.

Окись железа 4

Активный ингредиент гранулируется с карбонатом кальция и крахмалом. с

Высушенный гранулят смешивается со смазочным веществом и дезинтегратором и прессуется в таблетки требуемой дозировочной концентрации. Затем на таблетку может быть нанесено покрытие.

Пример 18. Инъекция (инъеци уемый препарат).

Препарат содержит:

Активный ингредиент, мг 10

Вода, мл 1

Активный ингредиент растворяется в ю воде и распределяется в пузырьки, ампулы или предварительно подготовленные шприцы с помощью соответствующего оборудования. Продукт стерилизуется.

Пример 19. Инъецируемый препарат с регулируемым высвобождением.

Препарат содержит:

Активный ингредиент, мг 50

Арахисовое масло, мл 2

Активный ингредиент растворяется в масле и распределяется в пузырьки, ампулы или шприцы. Продукт стерилизуется.

Пример 20. Подкожный имплан таит.

Имплантант содержит:

Активный ингредиент, мг 250

Поли(Е-капролактон), г 4,75

36877

Раствор активного ингредиента в подходящем растворителе добавляют к полимеру, масса формируется в соответствующего вида дозировочные едини цы. Растворитель упаривается и про- дукт стерилизуется.

Предлагаемые соединения проявляют полезную активность в отношении

10 центральной нервной системы и обладают низкой токсичностью. Данная активность демонстрировалась в обширных испытаниях, проводимых с подопытными животными с использованием известных

15 приемов. Предлагаемые соединения проявляют активность в опыте по спироперидольной связи и, например, соединения имеют значения IC д (концентрация соединения, требуемая для сниже2р ния связывания спироперидола на 507) менее, чем в 5 мкМ. Данный опыт пока зывает, что соединения взаимодействуют с допаминовыми рецепторами в центральной нервной системе, и это под- .

25 тверждается их способностью изменять показатели пролактина в сыворотке и изменять допаминовый обмен. Соедине ния формулы (I) и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли

3р являются сильными центрально действующими соединениями, которые полезны при лечении состояний несильного бес покойства, некоторых видов психотических соединений, таких как шизофреЗ5 ния и острая мания и маркинсонизм.

Данные соединения являются эффективными в широком интервале дов, причем фактически назначаемая доза зави " сит от таких факторов, как конкретно

4р используемое соединение, состояние, 1 подвергаемое лечению, и тип и размер млекопитающего, подвергаемого лечению. Требуемая дозировка находится в интервале 0,05-10 мг/кг в день, 45 например, при лечении взрослых людей могут использоваться дозы 0,25 мг(кг.

Результаты испытаний на спироперидольную связь ?С 0 (ингибирующая концентрация соединения, требуемая для снижения связывания спироперидо» ла на 50X) приведены в таблице.

1436877

П одолжение таблицы Ф о р м у л. а и э о б р е т е н и я

Способ получения производных эрголина общей формулы

1,7

0,43

0,92

Х вЂ” 81

10 бб

0 65

0,28

9 где R — водород или С, -С -алкил;

R — водород, С„-С -алкил, оксиметил;

Rъ — С1-С4 алкил или бензил,, или их фармакологически приемлемых солей, О т л и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы II

1,7

11

2,0

3,0

0,55!

3 4

0,76

1 где R<, имеет указанные значения; а — водород í С4 -СФ-алк подвергают взаимодействию с сульфенилгалогенидом общей формулы III:

Заказ 5663/59 Тираж 370

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Производственно-полиграфическое предприятие, г, ужгород, ул. Проектная, 4

В испытуемых дозах предлагаемые соединения не проявляли признаков

I токсичности, Сравнительное соединение сульпиR S Х

Рид испытано в опыте по стеропери1 Ольной связи B виде СХ (т.е., 1ибирующая концентрация соединения, R> — имеет указанные значения, требуемая для снижения связывания 4р в инеРтном оРганическом РаствоРителе, спироперидола на 50Я). Известный пре-- таком как дихлорметан, при -70„., парат сульпирид дает значение 1С о = -20 С, после чего для получения целе 7,8 мкМ в укаэанных тестах, что в вого соединения общей формулы I где более чем два раза выше, чем у пред- К вЂ” оксиметил, целевое соединение лагаемых соединений. 45 I» где R< — водород, подвергают взаиТаким образом, сульпирид менее чем модействию с водным формальдегидом в половину активен, чем предлагаемые при кипячении в присутствии основа- соединения, и в несколвко раз менее ния с последующим при необходимости активен, чем самое активное предла- переводом целевых продуктов в их фаргаемое соединение (К = 0,28 мкМ). Вр макологически приемлемые соли.

Составитель И.Федосеева

Редактор Н.Тупица Техред M.Äèäûê Корректор Л.Пилипенко