Способ получения производных мочевины, содержащих платину

 

Изобретение касается элементоорганических соединений, в частности способа получения производных мочевины, содержащих платину формулы где A- -(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">2</SB> - или - (CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">3</SB> -

X - нитрат или сульфат

N= 2или 1

OCN представляет собой -O-C=N-

Α<SB POS="POST">1</SB> и α<SB POS="POST">2</SB> вместе образуют или группу формулы в которой O-CN - см.выше, и если A-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">3</SB>, Α<SB POS="POST">1</SB> и α<SB POS="POST">2</SB> вместе образуют O-H, X-нитрат, N=2, при этом -C-NH<SB POS="POST">2</SB> может иметь цисили транс-конфигурацию, которые могут быть использованы в медицине как противоопухолевые препараты. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут обработкой бис{гидроксо-цис-[транс (L) или (D)-1,2-диаминоциклогексан] платины (2+)} нитрата или сульфата этиленили пропиленмочевиной общей формулы O=C-NH-A-NH, где A - см. выше, в водной среде. Новое вещество увеличивает продолжительность жизни зараженных лейкомией Z1210 мышей с 7-23% (для карбонплатины) до 31-399%. 2 табл.

СО1ОЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 С 07 F 15/00 ю - " 0Р38М

11 ::1 .) > МсММ

6 Ь! !ИС 1 Ег А

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Х-нит>

-О-C=N-

> группу

2+ пу или г руопу общей форл»улы

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4028205/23-04 (22) 05.09.86 (31) 60-197097 (32) 06.09.85 (33),1Р (46) 15.05.90. Бюл. М 18 (71) Санкио Компани Лимитед (JP) (72) 10кио Сугимура, Юкико Камеяма, Тосихико Хасимото, фусааки Симиэу и Коути Китамура (1Р) (53) 547. 259,2 ° 07 (088. 8) (56) Nature. 1965, т, 222, с. 385 ° .Патент США 11 4169846, кл. С 07 Г 15/00, 1979.

Drugs of the Future. 1983, vol>

8, и 6, с. 489-491. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИОЧЕВИНЫ> СОДЕРЖА14ИХ ПЛАТИНУ (57) Изобретение касается элементоорганических соединений, в частности способа получения производных мочеви" ны, содержащих платину формулы

Г и1 0

NH2 1:.1 I

NHZ XK %NB

pt, с pt

HN NH

-л

Изобретение относится к способу . получения новых производных мочевины, содержащих платину, 1 б1 Q

>!>» I > т

NH2 )(Р C р 2 11 нк ин р l

SU 1565347 А 5

2 где А - -(CH р)т- или - (СНд) 3 рат или сульфат; n = 2 или 1

Π— " С вЂ” И представляет собой

Ж! и М вместе образуют Н или

-О

:I формулы щ NH А в которой О в С " N — см. выше, и если А - -(СН q)q, с т и т"q вместе образу" ют О-Н, X-нитрат, и = 2, при этом

-С-NH может иметь цис- или транс-кон фигурацию, которые могут быть использованы в медицине как противоопухолевые препараты. Цель — создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут обработкой бис-1гидроксо-цис- (транс(1) или (D) — 1>2-диаминоциклогексан1 платины (2+)j нитрата или сульфата этчлен- или пропиленмочевиной общей формулы О =

= С-NH-А-NH, где A - см. выше, в водной среде. Новое вещество увеличивает продолжительность жизни зараженных лейкемией 7.1210 мышей с 7-23.,- . (для карбоплатины) до 31-3993. 2 табл. где А - (CHq)q или (СН )

Х вЂ” нитрат или сульфат; и = 2 или 1 соответственно>

0 С вЂ” - - И представляет собой

-О-C=N- !

М! и 8q в,ecre образуют -0- груп1565347 в которой О вЂ вЂ С â€” N указанное значение, или А — (СНq)y то Ы и (q

Н вместе образуloT -О группу; X - нитрат, и =- 2, при этом -С-NH может иметь цис- или транс-конфигурацию, которые могут найти применение в качестве противоопухолевых препаратов.

Цель изобретения - изыскание новых соединений, проявляющих более высокую противоопухолевую активность чем из- 20 вестные соединения, Метод A. Цис-Дихлор-(1,2-диаминоциклогексан) платины (II) взаимодействует с рвумя эквивалентами нитрата серебра или одним эквивалентом сульфата 25 серебра, давая соединение формулы (II), в которой оба лиганда Е и 7 представляют собой молекулы воды, а

X представляет собо" нитратный или сульфатный анион, т.е. цис-диаква- 30

-(1,2-диаминоциклогексан) платина (II) нитрат или сульфат. Соответствуюцие вещества формулы (II), в которых X" представляет собой другие анионы, могут быть получены при использовании другой соответствующей соли серебра.

Предпочтитепьно взаимодействие проводят в водном растворе. Температура реакции практически не является существенной, поэтому удобно проводить 4р реакцию при комнатной температуре.

Полученное вещество формулы (II) затем подвергают взаимодействию с циклической производной алкиленмочевины предпочтительно от 0,5 до 4 эквивалан 45 тов указанного соединения на один эквивалент укаэанного соединейия формулы (II) . Предпочтительно реакцию проводят вблизи нейтральности, причем эта может быть достигнуто добавлением подходящей щелочи. Природа щелочи является несущественной при условии,. что она не оказывает отрицательного воздействия на реакцию. Подходящей щелочью является гидроксид щелочного

55 металла., например гидроксид натрия, который предпочтительно используется в виде 1 н, водного раствора. Реакцию можно проводить в широком интервале температур, причем выбор конкретной темпера гуры не является существенным.

Предпочтительно взаимодействие в интервале температур 0-100 С, болеепредпочтительно от комнатной температуры до 60 С, и предпочтительно при перемешивании ° Необходимое для взаимодействия время может изменяться в ши-". роких пределах, в зависимости от многих факторов, конкретно от природы реагентов и температуры реакции. Однако при температуре внутри приведенного выше широкого интервала обычно достаточен период от 1 ч до 40 сут, тогда как при температурах в более предпочтительном интервале обычно достаточен период от 10 ч до 30 сут.

Полученное таким образом целевое вещество формулы (I) может быть выделено из реакционной смеси с помощью любого подходящего способа. Например, реакционная смесь может быть сконцентрирована путем выпаривания при пониженном давлении и затем может быть добавлен органический растворитель для того, чтобы целевое вещество формулы (I) выпало в осадок. Природа органического растворителя не является существенной, хотя предпочтительно использовать смешивающийся с водой органический растворитель, такой как спирт (например метанол, этанол или изопропиловый спирт) или простой эфир (такой как диэтиловый эфир) . Образовавшийся осадок может быть сббран, например, путем фильтрации, так полу- чают целевое соединение формулы (I) .

B случае необходимости этот осадок может быть дополнительно очищен хроматографически, например с использованием ионообменной смолы, такой как

"Дизион (торговый знак) СНР 20Р" или

"Сафадекс" (торговый знак).

Метод В. Водный .раствор цис-диаква-(1,2- диаминоциклогексан) платина (II) нитрата получают как описано в методе А, затем при пониженном давлении выпаривают воду, получая цис-динитрато-(1,2-диаминоциклогексан) платину (II), т.е. соединение формулы (II), s которой Z u Z представляют собой нитратные анионы. Соединения, в которых Z u Z представляют собой другие анионы, могут быть получены соответственно из солей„ отличающихся от нитрата. Образовавшееся соединение, сус" пендируют в воде и затем подвергают взаимодействию с циклической алкилен1565347 мочевиной в присутствии щелочи (предпочтительно гидроксида натрия) таким же способом, как описано в методе А, предпочтительно применяют в количест( ве от 0,5 до 4 эквивалентов, а щелочь предпочтительно используют в количаст2®

1 ОН . б б

О р

i or. хн

ЯН1 1 2 INQ)

Н ве приблизительно 1 эквивалент на эк- вивалент цис-динитрато-(1,2-диамино- циклогексан) платины (II).

Метод С, Водный раствор цис-диаКва-(1,2-диаминоциклогексай) платина (II) нитрата или сульфата готовят как описано в методе А. К этому водному раствору добавляют щелочной гидроксид 15 (предпочтительно гидроксид щелочного

I металла, такой как гидроксид натрия) > предпочтительно в количестве около

1 эквивалента на эквивалент нитрата или сульфата. Затем дают прореагиро- 20 вать образовавшейся смеси и получают соответствующее соединение, т. е. бис- (гидроксо-цис-(1,2-диаминоциклогексан) платина (II) J нитрат или сульфат. Температура реакции практически 25 не является существенной и предпочтительно обычно проводить реакцию вблизи комнатной температуры. Время, необходимое для завершения реакции, может изменяться в широких пределах, однако обычно период от 1 до 14 ч является достаточным. Затеи целевое; соединение Формулы (II) получают выпариванием воды из реакционной смеси.

Водный раствор продукта получают или при неполном удалении воды, или путем добавления воды, и затеи этот раствор подвергают взаимодействию с цик-лической производной алкиленмочевины, предпочтительно в количестве от 0,5 цис-Дихлор-(транс-(1)-1,2-диаминоциклогексан) платину (II) (10 г) суспендируют в 200 мл воды, затем в суспензию добавляют 8,55 г нитрата серебра. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 сут, затем нерастворимое вещество отфильтровывают с помощью "целита" (торговый знак фильтрующего средства) . Фильтрат, который первоначально имеет значение рН около 2,18, подщелачивают до,значения рН 7,00 путем добавления н. водного раствора гидроксида натрия.

Затем смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего воду выпаривают при пониженном давлении до тех пор, пока не выпадут в осадок кристаллы указанного соединения. Первый осадок дает 7,28 г крис" таллов; их отделяют и затем продолжают выпаривание воды, получая дополнительно 2,38 r кристаллов.

ЯМР-спектр (частота 400 МГц, раст воритель D@0), хим, сдвиг, 8,,ч/млн„

0,91 (4Н,м); 1,03 (4H, м); 1,33 (4Н, м); 1,78 (4Н, м); 2,0 - 2,16 (4Н, м) .

Пример 1. Гидроксо(этиленмочевина N,O)-бис (цис-(транс- (1)-1,2-диами ноци клоге кса н) платина (II)1 нитрат г ин е

" ън," о, ын,н 2М03

Добавляют 0,87! r этиленмочевины к 270 мл. волного раствора, содержащего 5, 5 r бис- (гидроксо-цис- (транс (1)"

1,2-диаминоциклогексан) платина (II)) нитрата, полученного как описано в препаративном примере, и образовавшийся раствор перемешивают при 28 С в течение 10 сут в потоке азота, В конце указанного периода отфильтровывают нерастворимые в реакционной смеси вещества, затем выпаривают. воду при пониженном давлении, чтобы сконцентрировать водный раствор ло объе55

Препаративный пример. бис (Гидроксо"цис-(транс-(1)-1 2-диаминоциклогексан) платина (II)5-нитрат

4G до 4 эквивалентов на 1 эквивалент платинового комплекса. Эта реакция может протекать в широком интервале температур, но обычно находят удобным применять температуру в пределе от комнатной до 50 С. Время, необходимое

45 . для завершения реакции, может изменяться в широких пределах,,в зависи1мости от многих факторов, главным образом в зависимости от температуры.

Обычно достаточным бывает период от 1 до 20 сут. После этого реакционную ,смесь можно обрабатывать как описано в методе А, получая целевое соединение.

1565347 ма приблизительно 10 мл. К концент" рированному водному раствору добавляют 100 мл этилового спирта, образовавшийся осадок собирают путем фильт5 рации. Весь этот осадок (1,8 г) подают в хроматографическую колонку, содержащую около 500 мл смолы "Диаион

СНР 20P", и колонку элюируют водой.

Элюат сушат вымораживанием, получая

0,6 г указанного вещества в виде бесцветного порошка.

Приблизительно 400 мл диэтилового эфира добавляют к фильтрату, полученНому после удаления осадка указанноГо соединения. Образовавшийся осадок (2,4 г) подают в хроматографическую колонку (ту же самую), содержащую смо" лу "Диаион CHP 20Р", и элюируют водой, Элюат сушат вымораживанием, полу-20 чая дополнительно 0,8 г указанного вещества в виде бесцветного порошка.

ЯИР-спектр (400 ИГц, DqO), 8 ч/млн: 0,93 (4Н, т}; 1,02 (2Н, кв ° )

1.06 (2Н, кв); 1,36 (4Н, д); 1,77 - 25

1,83 (4Н, м}; 2,01 (2Н; т);2,67 (1Н, 1, т.д); 2,10 (1Н, т.д); 3,17 (2Н, м) »

3,73 (2Н, м) .

Спектр поглощения ИК (КВг) мокс, см : 3430, 3200, 3100, 2490, 1693, 30

1615.

Иасс-спектр (И/е): 780 (И-группа

NOg); 717 (780 - группа HNO@).

Пример 2. Гидроксо(этиленмо" чевина-N,О)-бис децис-(транс"(й) -1 235

-диаминоциклогексан) платина (ХЦ1 нитрат

170 мл водного ра "твора, содержащего 3,43 г бис- (гидроксо-цис(трансвЂ(й)-1,2"диаминоциклогексан) платина (ХТ)) нитрата (приготовлен таким же .образом, как описано в препаративном примере)„ и 0,547 r этиленмочевины подвергают взаимодействию, продукт, реакции обрабатывают как описано в примере 1, получая 0,9 r указанного вещества в виде бесцветного порошка.

Спектр ядерного магнитного резонанса и ИК"спектр идентичны спектрам продукта р полученного в примера 1 е

П р и м е о 3. Гиавоксо(этиленмочевина-N,О)Ьис децис-1;2.-диаминоциклогексанД платина (II)) нитрат

Добавляют 0,39 г этиленмочевины к

200 мл водного раствора, содержащего

2,79 r бис-гидроксо-цис-(цис-1,2-диаминоциклогексан) платина (II) нитрата (приготовлен аналогичным образом, как описано в препаративном примере), и полученную смесь перемешивают при 28 С в течение 13 сут в токе азота. Вещества, не растворимые в реакционной смеси, отфильтровывают, воду выпаривают при пониженном давЛении, чтобы сконцентрировать водный раствор до объема около 100 мл. Этот концентрированный раствор сушат вымораживанием и получают порошок. К порошку добавляют 4 мл воды и 100 мл этилового спирта, затем нерастворимые вещества собирают фильтрацией. К фильтру добавляют 600 мл диэтилового эфира, образовавшийся осадок собирают фильтрацией и объединяют с предварительно собранным осадком. Полученную смесь порошков подают в колонку, содержащую приблизительно 500 мл смолы "Диаион

CHP 20Р", и колонку элюируют водой.

Полученный элюат сушат вымораживанием, получая 1 r указанного вещества в виде бесцветного порошка.

ИК-спектр поглощения (КВг) Д„ см : 3430, 3200, 1690, 1615.

Пример 4. Гидроксо(этилен" мочавина N,О)-бис-(цис-(транс-(1)-1,2"диаминоциклогексан} платина (II) J нитрат.

Добавляют 1,2 г этиленмочевины к

150 мл водного раствора, содержащего

10 ммоль цис-(транс-(1)-1,2-диаминоциклогексан) диакваплатина (II) нит" рата, затем добавляют достаточное количество 1 н. водного раствора гидроксида натрия, чтобы довести значение, рН раствора до 7,0. Раствор перемешивают при 28 С в течение 10 сут, посла чего его обрабатывают таким же образом, как описано в примере 1, получая

0,8 г указанного продукта. Спектры ядерного магнитного резонанса и инфра15653 красный спектр полученного продукта идентичны спектрам продукта, полученного в примере 1.

Пример 5. бис-(этиленмочевина-И,О)-бис децис-(транс-(1.)-1,2-диаминоциклогексан) платина (II)f нитрат, "голова к голове", и бис-(этиленмочевина-N,О)-бис(цис-(транс-(1)-1,2-диаминоциклогексан) платина (II)) нит- 10 рат, "голова к хвосту". юн . 0 g Л э, и и В!-1; О 1 1 Н, HN

1 2МО

15.) . )2® хн,. 0 Ъ..Р Pl у »

2NOз

1. Добавляют 6;8 г этиленмочевины к 400 мл водного раствора, содержаще.го.7,51 г бис-(гидроксо-цис-(транс-(ь)-1,2-диаминоциклогексан) платина (?Х)) нитрата (приготовлен как описано ЗО в препаративном примере), и полученную смесь перемешивают при нагревании при 50 С в течение 16 ч. В конце этого периода нерастворившиеся в реакционной смеси вещества отфильтровыва- Z5 ют, затем при пониженном давлении выпаривают воду из фильтрата, получая приблизительно 15 мл концентрированного раствора. К этому концентрированному раствору добавляют приблизитель- ч0 но 100 мл этилового спирта и 500 мл диэтилового эфира, образовавшийся осадок собирают путем фильтрации. Осадок подают в хроматографическую колонку, содержащую приблизительно 1 л смеси 45

"Диаион СНР 20Р", и колонку элюируют водой. Два изомера указанного соединения (изомеры " голова к голове" и

"голова к хвосту") элюируются раздельно, эти отдельные элюаты сушат вымораживанием. При первом элюировании получают 0,9 г изомера (Х), тогда как при втором элюировании получают

1,3 г изомера (2). Детальная природа изомеров 1 и 2 не идентиФицирована 55

Изомер

Спектр ЯМР (400 МГц, D<0), 8, ч/млн: 0 93 (4Н, т); 1 03 (2Н, кв)

1,06 (2Н, кв); 1,37 (4Н, д); 1,80

47 1О (4Н, д); 2,05 (4H, м) 3,13 (4Н м) j

3,62 (4Н, и) .

Изомер 2.

Спектр ЯМР: 0,95 (4Н, т); 1,05 (4H, м); 1,35 (4Н, м); 1,80 (4H, <)q 1>99 (1Н, м); 2,20 (3Н, м); 3,23 (4Н, м):

3,90 (4Й, м). .2. Добавляют 0,34 г этиленмочевины к 10 мл водного раствора, содержащего 1 ммоль цис-(транс-(1)-диаминоциклогексан) диакваплатина (II) нитрата, затем достаточное количество 1 н. водного раствора гидроксида натрия, чтобы довести рН раствора до значения

7. Образовавшийся раствор перемешивают при 28 С в течение 1 сут и после этого перемешивают при 50 С в течение

16 ч Реакционную смесь обрабатывают таким же оЬразом, как в примере 5 (1), получая 0,8 г изомера (1) и 0,12 г изомера (2), которые имеют те же физические свойства, что и продукты примера 5 (1) .

Пример 6. бис-(Этиленмочевина-N,О) -Ьис (цис-(транс-(d) -1,2-ди" аминоциклогексан) платина (II)) нитрат, "голова к голове", и бис-(этиленмочевина-Л,О)-бис-(цис-(транс-(d)—

-1,2-диаминоциклогексан) платиíà (II)% нитрат, "голова к хвосту".

«Д 2Э о

Ф1ЧН1- О 5 . Г%х

Pt ъхн О х %у е

2ХОЗ нк- !!н

2Х03

1. Повторяют методику, описанную в примере 5 (!), но используют в качестве исходного материала бис- (гидроксо-цис †(транс-(d) — 1,2-диаминоциклогексан) платина (II)j нитрат. Получают два изомера указанного продукта„ спектры ЯМР этих изомеров идентичны спектрам соответствующих изомеров, полученных в примере 5 (1).

2. Повторяют методику, описанную в примере 5 (2), но используют в качестве исходного материала водный раствор, содержащий 1 ммоль цисI — (транс- (d) — 1, 2-диаминоциклогексан) диакваплатина (11) нитрата. Получают

156534.7

12 те же два изомера, которые названы в примере 6 (1) .

Пример 7. Растворяют 680 мг нитрата серебра в 14 мл воды, затеи в этот раствор добавляют 760 мг цис-дихлор(транс-1,2-диаминоциклогексан) платины (II) . Раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, защищая его от света с помощью алюминиевой фольги. В конце указанного периода образовавшийся осадок хлорида серебра отфильтровывают, к полученному фильтрату добавляют 344 мг этиленмочевины. Затем к смеси добавля-l5 ют достаточное количество 1 н. водного раствора гидроксида натрия, чтобы довести рН смеси до значения 7. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, после чего ее концентрируют, выпаривая при пониженном давлении, и получают 3 мл концентрированного водного раствора. К этому концентрированному раствору добавляют 70 мл этилового спирта и 60 мл25 диэтилового эфира, а образовавшийся осадок собирают посредством фильтрации, получая 435 мг платина-этиленмочевинового комплекса в виде бесцветного порошка. Этот комплекс представ- ЗО ляет собой смесь dl-соединения, соответствующего веществу примера 1, и

dl-соединений, соответствующих двум изомерам вещества примера

ИК-спектр поглощения (КВг),!1 д см : 3200, 3100, 1690, 1630, 1390, .( 35

1130;

Пример 8. Суспендируют в

7 мл воды 312 мг сульфата серебра и

380 мг цис-дихлор(транс-1,2-диамино- щ циклогексан) платины, суспензию перемешивают на масляной бане, выдерживаемой при 50 С, в течение 4 сут, защищая реакционную смесь от света с помощью алюминиевой фольги. Выпавший в осадок хлорид серебра отфильтровывают, затеи к фильтрату добавляют

172 мг этиленмочевины. Добавляют достаточное количество 1 н. водного раствора гидроксида натрия, чтобы до- 50 вести рН реакционной смеси до значения 7. Затем смесь перемешивают при

50 С в течение 10 ч. В конце этого периода реакционную смесь концентрируют посредством выпаривания при по55 ниженном давлении, получая около 2 мл концентрированного водного раствора.

К этому концентрированному раствору добавляют 15 мл этилового спирта и

50 мл диэтилового эфира и получают маслянистый осадок. К маслянистому осадку добавляют изопропиловый спирт, затем образовавшийся порошкообразный осадок собирают посредством фильтрации. Получают 376 мл сульфата этиленмочевино-платинового комплекса в виде бесцветного порошка, Этот комплекс представляет собой смесь сульфатов с!1-соединения, соответствующего веществу примера 1, и dl-соединений, соответствующих двум изомерам вещества примера 5.

ИК-спектр поглощения (КВг),смак см ": 3200, 3080, 1690, 1630, 1180.

Пример 9. Гидроксо (пропиленмочевина-N,О) -бис (цис-(транс-(d)—

-1,2-диаминоциклогексан) платина (II)I нитрат.

1 1Нг О юг р

Я1г О И 11Нг

Добавляют 100 мг пропиленмочевины в водный раствор, содержащий 390 мг бис- (гидроксо-цис-(транс-(d) — 1,2-диами ноци клоге ксан) платина (IТ)) нит рата (приготовлен по способу, аналогичному описанному в препаративном примере), полученную смесь оставляют вы- держиваться при 40 С в течение 1 мес.

В конце этого периода из реакционной смеси отгоняют, воду при пониженном давлении, затеи остаток подают в хроматографическую колонку, содержащую около 50 мл смолы "Диаион CHP 20P .

Затем колонку элюируют водой, элюент сушат вымораживанием, получая 302 мг указанного вещества.

Спектр ЯМР (270 МГц, DgO), Р ч/млн: 0,8-1,3 (8Н, м); 1,3 - 1,6 (8Н, м); 1,75 - 2,0 (4Н, м); 2,2

2,45 (2Н, м); 2,9 - 3,0 (2Н, м); 3,4

3 5 (2Н, т), В следующих экспериментах в качестве подопытных животных использовали самок мыши в возрасте от 8 до 9 нелель. расы СЭР<,масса кажаой мыш

20-25 г. Стандартные клетки L 1210 лейкемии были получены от д-ра Ямамото из Института медицинских наук, Токийский университет, Япония, тогда как стойкая к цис-платине клеточная линия L 1210 (L1210/CDDP) была получена от д-ра Т. Таширо из центра хе1565347

14 мотерапии рака, японская фондовая организация по исследованиям рака, Токио, Япония. Степень стойкости к, цисплатине для клеточной линии, резистентной к цис-платине, в единицах чувствительности вне организма была в 40 раз больше, чем для родственной клеточной линии L 1210.

Эксперимент 1. Мышей CDF инокулировали внутрибрюшинно клетками

1210 (10 клеток/мышь). Предлагаемое вещество (которое приготовили, как описано в примере 1) и карбоплатину отдельно растворяли в 54-ном (вес-объем) водном растворе маннита, тогда как цис-платину растворяли в

5 -ном (вес-объем) растворе маннита и физиологическом растворе. Каждый медикамент вводили внутрибрюшинно на

1-ые и 4-ые сутки после прививки опухоли. Количество мышей в каждой испытуемой группе составляло б.

Увеличение продолжительности жизни (УП11) рассчитывали следующим образом 25

4 УПЖ = f(s /S ) — 1) «100, где $ — средне-взвешенное число дней выживших обработанных медикаментом мышей;

Sg — средне-взвешенное число суток,0 выживших необработанных мышей.

Результаты приведены в табл. l.

Эксперимент 2. Описанную в эксперименте 1 методику точно повторяют с тем исключением, что клетками опухоли

Ьыли .резистентные к цис-платине клетки L 1210/CDDP.

Результаты приведены в табл. 2.

Предлагаемые вещества показали пре-40 восходную противоопухолевую активность которая сопоставима или превышает активность цис-платины или карбоплатины. Кроме того, совершенно неожиданно было обнаружено, что предлагаемые be- 4 щества изобретения даже более эффек тивны.против штамма мышиной лейкемии

1210, стойкого к цис-платине, По сравнению с малонато(1,2-диаминоциклогексан)платиной предлагаемые соединения обладают таким преимуществом, как хорошей растворимостью в воде (90,0 против 7,9 мг/мл).

Кроме того, предлагаемые вещества обладают неожиданно ограниченным числом побочных эффектов, таких как почечная токсичность и подавление костного мозга. Все это очень облегчает введение этих веществ.

Конкретные ограничения на способ введения предлагаемых веществ отсутствуют, но при использовании в качестве канцероста гического агента предпочтительно платиновые комплексы изобретения вводят парэнтерально, например как инъекции. Дозировка может изменяться в зависимости ol возраста, массы тела и состояния пациента, а также от характера и тяжести опухоли, однако оЬычно предпочитают вводить соединение в количестве от 10 мг до нескольких граммов в сутки для взрослого пациента — человека, обычно в виде раздельных доз. формула изобретени

Способ получения производных мочевины, содержащих платину где А - (СН ) или (СН )з, Х - нитрат или сульфат; и = 2 или 1 соответственно;

О " С " N представляет собой

О-С— = N —; м < и Ы «вместе образуют — 0 группу или группу общей формулы

О

С, НЫ вЂ”. . — Х в которой О =- C ="- N — имеет указан- . ное значение, или А - (СН );

Н вместе образуют -О группу;

X - нитрат, и = --2, при этом - С-NH, может иметь цис- или транс"конфигурацию, о т л и ч а ющ и и с я тем, что бис гидроксо-цис-(транс.(1) или (D)-1,2-диаминоциклогексан) платину (11) -нитрат или сульфат общей формулы

N+2 О., 2

Pt Pt. I ..

NH7/ О NH g (х2„

16

1565347

AN>

О=С Л

11>

Табли ца 1

Доза; мг/кг

Изменение мас- Среднее время УПЖ, Выжившие на сы, г* выживания, 4*** 42 сут сут**

Вещество

Необработанные контрольные животные

Вещество примера 1

О/6

8,4

+1 ь9

0/6

О/6

О/6

2/6

3/6

3/6

4/6

31

317

; 396

)396

)399

9,0

l 1 10

16,0

35 0

«r 41,7 41,7 41,9

240

0/6

-43

300

О/6

О/6

0/6

0/6

О/6

О/6

О/6

О/6

2/6

О/6

Карбоплатина

9,0

9.,0

9,0 Ъ

10 3

9,1

9,7

13,3

39,0

10,3

10

15

364

5

0,625

1,25

2,5

10 цис-Платина

Изменение массы тела от 1 до / сут

** Среднее время выживания, сут;

** Увеличение продолжительности, жизни. где X и и имеют указанное значение, обрабатывают этилен- или пропиленмочевиной общей формулы

+2,6

+2,8

+2,2

+0,4

+0,2

"3,0 (2,6 токсичный) (5/6, токсичный)

+1,3

+2,0

+0,8

+0,4

-0,5

+1,6

+2 >5

+1 7

-3,5

-5 5 (6/6, токсичный) где А имеет указанные значения, в водной среде.

1г(г 4 g

Та блица 2 упж, ".

Выжившие на

30 счт

Среднее. время

Изменение массы тела от 1

7 сут

Доза, мг/мг выживания, сут

Вещество

О/12

+2,6

9,1

Карбоплатина 30

60 цис-Платина 2,5

5,0

Составитель О ° Смирнова

Редактор Н. Киштулинец Техред и,дидьп< Ксрректор 11. Ревская

Заказ 1167 Тираж 307 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при 1 КНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина,!01

Необработанные контрольные животные

Вещество примера 1

20

80

160

+2,4

+2 3

+2,2

-0,3

-0,5

-1,8

+1,2

-0,6

+1,О

-1,9

10,8

13,3

20,0, 30, О

)30,0

>30,О

9,9

9,8

9,3

9,9

19

46

120 .230

>230

«2» О

8

О/6

1/6

2/6

6/6

6/6

6/6

О/6

О/6

О/5

0/6