Способ получения производных 2-алкилбензимидазола

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 2-алкилбензимидазола ф-лы I @ где X - N или группа CR 8, где R 8 - H или метил

Y - N или N-оксидная группа

Z - S, сульфинильная или сульфонильная группа

R 1 - H, галоген, разветвленный или неразветвленный C 1 - C 4-алкил или C 1 - C 4-алкоксил, бензоил, ацетил, нитро-или трифторметильная группа, метокси или этоксикарбонил

R 2 - H, CH 3

R 3 - H, C 1 - C 4-алкил или группа COR 10, где R 10 - C 1 - C 4-алкил

R 4 - H или C 1 - C 4-алкил

R 5 - H, метил или гидроксил

R 6 - H, метил или нитрогруппа

R 7 - H или C 1 - C 4-алкил за исключением соединения I, где X - CH, Y - N, Z - S и R 1 - R 7 - H, обладающих ингибирующей активностью желудочной секреции. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией производного 2-галоидхлорметилбензимидазола с 2-меркаптопиримидином при соответствующих значениях указанных радикалов. 6 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЯИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР

1 (21) 4028881/23-04 (22) 19. 01. 87 (31) 8600695 (32) 20.01.86 (33) FR (46) 15.08.90. Бюл. 1(- 30 (71) Лабораторьос дель Др. Эстен, С.А, (ES) (72) Хорди Фригола Констанса, Аугусто

Коломбо Пиноль и Хуан Парес Короминас (ES) (53) 547.785.5,07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы экспеи римента в органическои химии . M,.:

Химия, 1968, с. 598. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2-АЛКИЛБЕНЗИК4ДАЗОЛА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 2-алкилбензимидазола ф-лы ? „ в1

Х

3 : 1)-СН-г-ля

В1 N Y 5

R1

Изобретение относится к способу получения новых производных 2-алкилбензимида з ола — биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — способ получения новых производных 2-алкилбензимидазола, обладающих более высокой ингибирующей активностью желудочной секреции..,.SU„„1586513 А 3 (51)5 С 07 ?) 403/12, А 61 К 31/415 где Х-N или группа СК, где R -Н или метил, Y-И или. N-оксидная груп па, Z-S, сульфинильная или сульфонильная группа; К,-Н, галоген, разветвленный или неразветвленный С -С4-алкил или С -С -алкоксил,бензоил, ацетил, 1 нитро- или трифторметильная группа, метокси или этоксикарбонил; R =H,CH»

R -Н, С,-С4-алкил или группа СОК,, ю где К вЂ” С -С вЂ” алкил К -Н или С -Сf0 7 Ф 4 4 алкил; К -It, метил или гидроксил;

К -Н, метил или нитрогруппа; К -Н или С, — С -алкил за исключением соеди" кения 1, где Х-СН, Y-N Z-S u R 7-R -Н, обладающих ингибирующей активностью желудочной секреции. Цель — разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией производного 2-галоидхлорметилбенэимидазола с 2-меркаптопиримидином при соответствующих значениях указанных радикалов. 6 табл.

Способ иллюстрируется следующими примерами синтез соединений.

Пример 1. Получение 2-(2-бензимидазолилметилтио) -пиримидина 10,0 г (0,06 моль) 2-хлорметилбенэимидаэола добавляют к раствору 6,7 г (0,06 моль)

2-меркаптопиримидина и 2,4 r (0,06 моль) гидроксида натрия в 200 мл этанола и 20 мп воды, Выдерживают в течение двух часов при кипячении с обратным

1586513 холодильником и этанол упаривают, Остаток обрабатывают водой (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (Зх50 мл), органическую фазу сушат сульфатом нат рия, отфильтровывают и упаривают вплоть до объема 40 мл раствора, из которого выкристаллизовываются 10,2 r (70X) 2-(2-бензимидазолилметилтио)пи-. римидина, т. пл. 154-155О С. 10

Соединения примеров 2-18 и 21-26, представленные в таблице. 1, получают аналогично указанному в примере 1.

Пример 6. Получение 5 6-диме| .тил-2-(2-пиридилтиометил)бензимидазо- f5 ла,в

В течение 4 ч при 100 С нагревают раствор 3,84 г (О 02 моль) 5 6-диметил-2-меркаптометилбензимидазола и . 1,9 г (0,02 моль) N-оксидпиридина в 20

50 мп уксусного ангидрида. Уксусный

:ангидрид упаривают и обрабатывают остаток ацетоном, отфильтровывают и концентрируют до объема, 20 мп. Иэ этого раствора выкристаллизовываются 25

26 r (48/) 5,6-диметил-2-(2-пиридилтиометил) бензимидазола. Полученный продукт идентичен продукту, полученному в примере 1.

Пример f0. Получение 5-бензо-. 3p, ил-2-(2-пиридилтиометил) бензимидазола.

Кипятят с обратным холодильником в течение 2 дней 8,45 r 2-(2-пиридилтио)-уксусной кислоты (0,05 моль) и

10,6 г 4-бензоил-1,2-фенилендиамина (0,05 моль) в 100 ип 4 н. соляной кислоты, Оставляют смесь охлаждаться и нейтрализуют аммиаком. Экстрагируют этилацетатом (Зх100 мл), сушат сульфаТоМ натрия Отфильтровывают и концент-4р рируют вплоть до объема ;125 мл. Из этого раствора выкристаллизовываются

11,7 г (68X) 5-бензоил-2-(2-пиридилтиометил)бензимидазола.

Пример 22. Получение 5-меток- 45 си-2-(4-метил-2-пиридилтиометил)-бензимидазола.

Кипятят с обратным холодильником в течение 2 дн 10,6 г этил-2-(4-метил-2-пиридилтио)ацетата (0,05 моль) и 8,8 г хлоргидрата 4-метокси-1,2-фенилендиамина (0,05 моль) в 400 мл

6 н. соляной кислоты. Оставляют смесь охлаждаться и нейтрализуют аммиаком.

Экстрагируют этилацетатом (Зх100 мл), сушат сульфатом натрия отфильтровывают и концентрируют до объема 75 мл.

Из этого раствора выкристаллизовываются 8,4 г (59 ) 5-метокси-2-(4-метил2-пиридилтиометил)бензимидазала, т.пл. 138-140 С.

Пример 27. Получение 5-бензоил-2-(2-пиридилсульфинилметил)бензимидазола.

К раствору 17,3 r (0,05 моль)

5-бензоил-2-(2-пиридилтиометил)-бензимидазола в 250 мл дихлорметана, охлажденному до -15 С, медленно добавляют 10,1 r (0,05 моль) 85% -ном: м-хлорпероксибензайной кислоты. Перемешивают при температуре ниже -10 С в течение 30 мин и добавляют 100 мл раствора карбоната натрия. Декантируют органическую фазу, промывают карбонатом натрия и водой и затем сушат сульфатом натрия. После фильтрации растворитель упаривают и остаток перекристаллизуют из ацетона. Получают

12,0 r (66,5 ) 5-.бензоил-2-(2-пиридилсульфинилметил)бенэимидазола, т.пл.

142-145 С.

Пример ы 28-53. Соединения

28-53 в табл. 2 получают способом, аналогичным описанному в примере 27.

Пример 54. Получение 5-хлор-2-(2-пиридилсульфонилметил)бензимидазола.

5,7 r (0,028 моль) 85/-ной м-хлорпероксибензойной кислоты добавляют к раствору 2,76 r (0,01 моль) 5- хлор-2-(2-пиридилтиометил)бензимидазола в

75 мл хлороформа, Перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч ь ( добавляют к раствору 2,76 г (0,01моль)

5-хлор-2-(2-пиридилтиометил)бензимидазола в 75 мп хлороформа. Перемешивают при комнатной температуре в течение 4ч идобавляют 50 мл раствора . карбоната натрия. Декантируют органическую фазу, промывают бикарбонатом ,натрия и водой и сушат сульфатом натрия. После отфильтровывания осушителя растворитель упаривают, остаток перекристаллизуют иэ этилацетата и получают 2,55 r (837) 5-хлор-2-(2-пиридилсульфонилметил)бензимидазола, т.пл. 183-186 С.

Пример ы 55-58, Соединения примеров 55-58 в табл. 3, получают способом, описанным в примере 54.

Пример 59. Получение 5-нитро-2-(2-пиридилсульфинилметил)бензимидазола.

К раствору 2,57 г (0,01 моль) 2-(2-пиридилсульфинилметил)бензимидаэола в 20 мп концентрированной серной кислоты, охлажденному до - 5 C добав5 15865 ляют охлажденную смесь, 2 мп 65 -nott азотной кислоты и 3 мл концентрированной серной кислоты с такой скоростью, чтобы температура не превышала 0 С.

Сразу по окончании добавления выдерживают 1 ч при перемешивании и выливают на лед, а

Нейтрализуют гидроксидом натрия до рН 7,1-7,2, отфильтровывают и промывают водой. После высушивания получают 2,93 г (97%) 5-нитро-2-(2-пиридилсульфинилметил) бензимидазола, т.пл.

207-209 С.

Пример 59. Получение 5-карбок-15 симетил-2-(4-метил-2-пиридилтиометил) бенэимидазола.

Кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч раствор 5,98 r 5-карбокси-2-(4-метил-2-пиридиотиометил): бенэимидазола (0,02 моль) в 100 мл метанола, насыщенного соляной кислотой.

Упаривают метанол и обрабатывают

25 мл этанола. Из этого раствора выкристаллизовывается 5,82 г. (93/) гидрохлорида 5-карбоксиметил-2-(4-метил-2-пиридилтиометил)бензимидазола, т„пл. 121-124 С.

Пример ы 60 и 61. Получение 30

5-бенз оил-1-метил-2- (2-пиридилсульфинилметил) бензимидазола.

Получение 5-бензоил-1-метил-2-(2-пиридилсульфинилметил)бензимидазола.

Смесь 3,61 г 5-бензоил-2-(2-пиридилсульфинилметил) бензимидазола (0,01 моль), 0,40 r гидроксида натрия (0,01 моль) и 2 мл диметилсульфата (0,02 моль) в 50 мл этанола и 5 мл 40 водя кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Этанол упаривают, разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу промывают водой, сушат и упаривают. Остаток хро- 45 матографируют на силикагеле, используя в качестве элюирующего .средства смесь хлороформа с метанолом (99:1) и затем смесь хлороформа с метанолом (95:5). Путем фракционной кристалли- 50 эации иэ этилацетата последней фракции получают 0,47 г (12,5/) 5-бензоил-1-метил-2-(2-пиридилсульфинилметил)бензимидазола, т.пл. 174-1?7 С и

1,5 r (40/) 6-бенэоил-1-метил-2-(2-пи-55 ридилсульфинилметил) бензимидазола, т.пл. 181-183 С.

Аналогично получают соединения, указанные в табл. 4.

13 б

П р и м <. р ы 62-63. Получение

5-бензоил-1-карбоксиэтил-2-(2-пиридилсульфинилметил)бензимидазола.

К раствору 3,61 г 5-бенэоил-2-(2;-пиридилсульфинилметил)бензимидазола (0,01 моль) и 1,41 r триэтиламина (0,014 моль) в 60 мл хлористого метилена добавляют 1,54 r этилхлороформиата (0,014 моль). Перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре и промывают разбавленным раствором гидроксида натрия, затем водой и сушат сульфатом натрия. Упаривают досуха органическую фазу и хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюирующего средства этилацетат, получают два изомера: 1,2 r (27,7%) 5-бензоил-1-карбоксиэтил-2-(?-пиридилсульфинилметил)бензимидазола и 1,6 г (36,9X)

6-бензоил-1-карбоксиэтил-2-(2-пиридилсульфинилметил)бензимидаэола.

Пример 64. Соединение примера 64 табл . 4 получают способом, описанным в примерах 60 и 61.

Ингибирование кислотности желудочного сока. В этом тесте используют самцов крыс Вистар весом 200-250 г, которых выдерживают без пищи, начиная с предыдущего дня до дня опыта со свободным доступом к воде. Используют партии по 4 животных каждая как минимум.

Крыс анестезируют диэтиловым эфиром, осуществляют лапаротомию и перевязывают пилор, затем проводят сшивание абдоминального разреза. Введение продуктов с растворителем для контрольной партии осуществляют интрадуо- ° денально перед зашиванием абдоминального разреза. Доза, вводимая в первом опыте; составляет 40 мг/кг, а во втором опыте определяют интрадуоденально эффективную дозу (ЭЛ,). Используемым растворителем является 5 -ный гуммиарабик в бидистиллированной воде.

Спустя 2 ч, после перевязки пило- ра, крыс забивают путем пролонгированной анестезии диэтиловым эфиром, измеряют объем желудочного сока и определяют общую кислотность при помощи рН-метра, снабженного автоматической бюреткой. Для каждого соединения и для каждой испытуемой дозы определяют процент ингибирования секреции кислоты желудочного сока по отношению к контрольной партии животных.

1586513

25

3 азот или группа СК, водород или метил; азот или И-оксидная группа; сера, сульфинильная или суль-. фонильная группа; водород, галоген, разветвленный или неразветвленный С -С—

1 4 алкил или С;-С -алкоксил, бенэоил, ацетил, нитро- или трифторметильная группа, метокси- 35 или этоксикарбонил; водород, СН в одор од, С, -С -алкил или гр уппа COR где R - — С -С -ал14 16 1 4 кил 3

40 водород нли С1-С 4-алкил; водород, метил или гидрок; сил, .водород, метил или нитро-. группа; водород или С1-С вЂ” алкил эа исключением соединения I, где Х-СН, Y-N, Z-S u К 1-R „водород, ч а ю шийся тем, что сое 50 общей формулы II где Х— где RS

Е

К—

К

К

К

Ф

К

5 отли динение

В табл. 5 приведены результаты полученные для нескольких производных предлагаемого изобретения.

Наблюдается острая токсичность у мышей. Соединение ввиде суспенэии в

5%-ном гуммиарабике в бидистиллированной воде вводят перорально. Введенный объем составляет 1О мп/кг. Согласно известному методу расчитывают леталь- 10 .ную для 50% мышей дозу (ЛД ).

Результаты, полученные для некоторых производных предлагаемого иэобре-! ,тения, представлены в табл. 6. ( (15 формула из обретения

Способ получения производных 2-ал11илбензимидазола общей формулы I

Х В 11

H Z1

Л

R) подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

R7, л д, где R R, Х и Y имеют указанные эйачения, Z и Е - один- группа SH, а другойфтор, хлор или бром, с последующим вццелением целевого продукта или окислением соединения I где R Ê, Х и Y имеют укаэанные значения, а Z - -сера, стехиометрическим количеством м-хлорпербензойной кислоты для получения соединения I

rpe Z — сульфинильная группа, или окислением количеством, в 2-3 раза превышающим стехиометрическое для получения соединения I, где Е - сульфонильная группа, или соединение I, где K1,° R 4 К7 X, Y u Z имеют ук занные значения, а К и Кэ — водород, нитруют смесью азотной и серной кислот для получения соединения I, где

К z — нитрогруппа, или соединение I, где К, К -К, Х, Y и Е имеют указанные значения, R - водород, R, карбоксил, этерифицйруют метанолом или этанолом для получения соединения

I, где К, - метокси- или этоксикарбонил, или соединение I, где Х, Y Z, R» R, К 4- К q имеют указанные значения, а К >- водород, алкилируют диметилсульфатом или алкнлгалогенидом для получения соединения I, где

К вЂ” С,-Сь-алкил, или соединение I, где Х, Y, Z, R, К<-К„имеют указанные значения, а R — водород, обраба тывают соединением общей формулы

CI-СО-К1 для получения соединения I, где К> -группа COR1, где R имеет указанные значения.

1586513 г « г г « г ъ(° 4 ф «С Q) QJ ф

Ыхх хх

«d fd «d ф ф ф ф ф ло оооо о

--ох ххх

Оuo»vvu

---о ооо

\г «л W

° л ° л ° л С«1 I о о Ь о в о «

Л Л«ЧОО-ОО ллсОСОСОСОл I

Z

ОС л

«Ъ

«а

М оооо лаем лллл о

С/1 л ооо б

СО и

I оо сл м л л ооо а е

1 !" 0

1 о

1 Е-1 м л

1 сО Оъ а «» и

ЪС 1

ЪО М м л о «! л с в

I I I млл м» со

<лм ! !

Л О

«Ч о

N СО Ф Оъ О1

I I I 1 I I I 1

-О ЛСО e r

САКСО ОМ МЪ«

Л«»лл а Л О

I 1 I 1 I I 1 л ñî

О 1 М ЪО СО М t 01

Съ! «

СО ! м

1

1

ССЪ ЪСЪ С«Ъ ЛЪ С«Ъ СЪЪ «1 «Cl «Cl

ХХХХХХХХХ I

ХОООХ0000001

1 х о х

Х "и= х

0 х о хххххххххх с4

« о х хххк хххххххххо х ххххххххххх сс а

ССЪ х х хоох хххххххххх х ххххххххххх

1 !

1

Х

ХХХХХХХХХХХOХ

Д а х хххххххх

3(I

1

1

«d

I I

I I хххх хххххххххх х хххххххх

1

СС1

Х I

ХОХ I х

ХОХХХХХХХХ

ХХХХХХХХХ

1 I !

voo оио о

oo a 0

to "1 )Х П съ

»ХХ ъХХ

ХХ000000

I о и î

«Ъх ГЪ

H «ъ» эх иииох

1 о и х х и! о и и и хх иих

ССС х х 4 иои

1 хххх

1

1 о

Иихф ихихияхи и R Raaaa&R2:

СЪ С«Ъ х

0 O

I I ХХХХХХХХ ХХ

0 000000000 00 х и ххххххххх

OVVOO0OOV0

1 х с azzv

1 !» 1

1 (:»!

)

Е ОЛСОО О -«ЧМ-- « О

° ъ- с ° ° ° N N N N Съ! N Съ!

Е ОI СОC« Π— NМ

N М

1 1

1 1

1

1

ЪС

1

1 — 1

1

I

1 с! с! Ф х х х х х х

Щ ф Щ

m ф ф о о о х х х иии ооо о

° Щ

О QI Х

-хх х

° ф m офo о х м х и

v o о л о л л л

Э Ф х х х

cd ф

О Оф х х

v u о о

С! 1-4 о х х сс ф

I»

Х .О ии а

° л о « о

ССЪ ЪО СО ллл

Q! QI

m 5 о о х х

v v о о ф I и х о ф

m оо

Х О

V ЪО о! о х и э о »» х ьо

m ъo

О О

Ъ ф х х ф ф

QI О х и

«d «»

Я Э х Ы

Ф ф m о о х

v u о о

I ххх

1

I

1

1 ххх !

12 о 5

Е и ж о

1 э °! o

О О О Q Ф мсчм ис!м оооооо

О

-Ф

О с! с .Ф м оо о сч

О О

GO

1 1

О О во о Ю

I О

Ю

О

Ю л - О

I 1 л о л ср

Ц и о (- л м а

I 1 1 с! с4 м о л

Оi Ch

I 1 л со л сп с плсп

1 t 1 — м о сО w M

1 м ч 3 м х х

ХХХХХХUХХХ ХХХХХ ХUХ х хххо ха хх ххххх ххх

I

1 х

ХХXUХХХ х хх хххх х ххх х хххххххххо хххххххх л х хх ххххххх хххх х ххх х хоххххх х х х хххх х ххх

1

1 1 о о

0 о о о мо х м х хоо

I о о м х хххо

I о о о

Х

U Х Х о

< 1 cr) бЪ Ю )

ХХ 1Х

ОUUXUUХ о t

zzzz . z zzz

1 м х о х х

oooo м 4 х х

o o х Х

o ooo хххххх

0UUZUO0 х х х

O UU с4 л м

Ю вЂ” счм-- Л О мммс ммм л со о с 4 с 4 с сч м- с

Ф .Ф

ы и

O Qj æ с!! о е о сс! ж с! o î.v

f(j сс! о о о х м v о о м сс1

ы ы

g ж ж ж

<б (б

Р3 m о о ж х

v v о о

QJ ы

g м х ж

0j lQ ж m о о х ж и v о о

Q) ы х ж ж

Qj с

m сс! о о ж х

u u о о

v о г QJ

Ж о сГ\ д! о о

Х

О

Ф о

ы

К и с!! сс! о

v н о х .

ы 1 и ж о

gj

m оо

Ж и о о— л о о л

I и о

ы и жо

П! Ф

ma

o— ж

° л

О

l О

ы

К

Ж

QI Щ сс ж о с4 Ж

m v о о

«4 о х v о ы

Я х O Qj

О- m

-o о х

° ° а о сс\ о л

15865 13

Ф ж

П! !!! л о о ж х

Э 4 !

5 (ооо О СЧ с 1 ооо м л О о О о

Ю О С 4

1 1 I .! о в (О Р !

CV

I 1 I

О ОО

ОЛ ь л

00

О

1 о

Р 1

m м хх х хх ххх

00 0 00 000 о хх х хх ххх х х х х х х х хххххххх хх х хх ххх хх х хх ххх

o o

O O.0 г> е> cA m Ю х хх ххах

0000001 ф ) Рч

Х0 хххххххх

00 O 00 0ОО

1

I !

iч с" I алл

00 ФО

u u оеа .Ф л сао

1 1 eel !!! (V)

0O OO

М

° В л о и ! О о л

v о э \ к л

С 1 1!I о о

ФI

Ф Ф 1 ф Ф 1 î о .жх

0vu

ХО О

Е о лои а ало о л л л л л о

o e (1 о ое сч e o м-- и

О\ х.хх хх! ххх хх

I ххх хх

I х ! Х Х Х Х 0

I !

1 ххх хх х ххх х м х х

0ZO 0Х хХХ ХХ

00000 а

QJ

7.

Ж а - л о овал

00 I

Л г! I

М ж л, °

1 е 0 о

1586513

О

l с 1 < )

CO

Сл)

1 I (л4 л (4 л О л

О

N с"1 I

1536513

1

I (° л 1

ООО

И И

0ОО т

1 !

I (Р 1

О !

С")

С4

СО

Г

И

1 (Ф

Х Х (I

t

Х I

Х Х Х

I (1

I .Х I

Х Х Х

Х

:Э, Х

U„

О

Ill а а

) Х I

O 1

I (х

Ц

О

Ф) Х

tV (° K а-о &7 а

О

О

1

I

2 .)

IIl Щ

Х Х Ф Ю

О Х О> с

О и

Х Х

О а О

И И И

О

И

О

И I

I

Х

О

- 41 3 л

1 I

1 (.! I

1 Ф(1

I Ь . ! л

И X

1- — — 1 л

1

1 Cl 1 о

I O о

l ( (U

I 1

l л

I М

I

I

1 Ф

I 1 ! — — 1

I . 1 (М 1

I М 1

1 I

1 I

1 — Ч

1 Ф

I C4

I ! в

I

I 1

1 Рб 1

I

1

I 1

СЧ

I а4 !

ИИООООСОООИО 0 И И 10 10 И 0

И !.! О 0 О 0 О (- !0 О (л

Х Х Х Х Х 1

O O О U O (О - N С Ъ 0 0 0 !0 с0

19

1536513

Таблица 5

Та блица 6

Соединение по примеру

Пол

1 И о, мг/кг перорально

ЭД, мг/кг интрадуоденально

Соедине

Ние по

1тримеру

Процент ингибирования секреции— секреции кислоты желудочного сока, Доза 40 мг/г, интрадуоденально о

О

+

1 о

d

2700

> 3200 3200

27

3200

3200

2400

31 6400

> 6400

> 3200

) 3200

> 3200

) 3200

57

) 6400

) 6400

3200

3,7

Редактор М. Недолуженко

Тираж 322

Подписное

Заказ 2333

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101!

4

7

27

28

29

31

32

41

44

54

60 . 63

Ьмепразол

1 (известное соед.)

98

88

74

92

93

96

92 .80

66

13

16 15

21

19

19

14

4

17

10 25

24

21

Составитель В. Волкова

Техред Л.Сердюкова Корректор. С. Шевкун