Способ получения производных гуанина или их кислотно- аддитивных фармацевтически приемлемых солей
Изобретение касается производных гуанина, в частности получения соединений общей ф-лы NH-C(NH 2)=N-C=C-N=C(NH 2)-N-CH 2-AR, где AR - 5-этил-2-тиенил, 3-пиридил, 2-тиенил, 2-фуранил, 3-тиенил, 3-метил-2-тиенил, 3-бензо[6]тиенил, или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей, обладающих энзимоингибирующей активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего 8-бром-9-[5-этил-2-AR]гуанина с гидразином при нагревании с последующим выделением целевого продукта в виде основания или нужной соли. Новые соединения в одинаковых с известным концентрациях проявляют высокую цитотоксичность в отношении Т-клеток в присутствии 2Ъ-дезоксигуанозина при отсутствии токсичности в отношении В-клеток. 1 табл.
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК " с
I .с
6 с.(с.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н ПАТЕНТУ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР (21) 4202203/23-04 (62) 3971351/23-04 (22) 25.03.87 (23) 11.10.85 (31) 660152 (32) 12.10.84 (33) US (46) 30.08.90. Бюл. Р 32 (71) Варнер-Ламберт Компани (US) (72) Джегэдиш С. Сиркар и Гарри В.
Пинтер (US) (53) 547.857.7.07(088.8) (56) Машковский М. Д. Лекарственные средства. M. Медицина, 1984, с. 175, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬБ ГУАНИНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВН1Ж ФАР- .
МАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЬБ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных гуанина, в частности получения соединений общей ф-лы NH — С(ИН,) = N -С=
С-N=C(NH, )-N-СН, -Ar, где Ar — 5Изобретение относится к новому способу получения ранее неописанных производных гуанина, которые могут найти применение в качестве лекарственных средств.
Цель изобретения — способ получения новых производных гуанина, обладающих более высокой энзимоингибирующей активностью.
Пример 1. 8-Амино-9-(5-этил-2-тиенилметил)гуанин.
Смесь 6,5 r (18,3 ммоль) 8-бром-9-(5-этил-2-тиенил)гуанина и 200 мл
607.-ного водного гидразина кипятят с обратным холодильником в атмосфере .
„„SU„„1590044 (5I)5 С 07 D 473/18, А: 61 К 31/52
-этил-2-тиенил, З-пир идил, 2-тиенил, 2-фуранил, З-тпенил, 3-метил-2-тиенил, З-бензо 61тиенил, или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей, обладающих энзимоингибирующей активностью, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса.
Синтез ведут реакцией соответствующего 8-бром-9-$ 5-этил-2-Аг)гуанина с гидразином при нагревании с последующим выделением целевого продукта в виде основания или нужной соли. Новые соединения в одинаковых с известным концентрациях проявляют высокую цитотоксичность в отношении Т-клеток в присутствии 2 -дезоксигуанозина при
1 отсутствии токсичности в отношении
В-клеток. 1 табл. азота в течение 20 ч. Добавляют 50 мл
2-метоксиэтанола и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение еще 48 ч при доступе воздуха.
Оранжево-коричневый раствор охлаждают, разбавляют 150 мл воды и оставляют кристаллизоваться в холодильнике в течение ночи. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид перекристаллизацией из смеси кипящего изопрогЫнола и 1 н.соляной кислоты. Выход
0,49 r (8Х).
Пример 2. Аналогично получают из 8-бром-9-(3-пиридил-метил)гуанина следующие соединения:
1590044 где Ar - 5-зтил-2-тиенил, З-пиридил, 2-тиенил, 2-фуранил, 3-тиенил, З-метил-2-тиенил, 3-бензо(6)тиенил, ипи их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей, о т л и— ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы
О -Вг
HN M
СНз Аг
ПНФ-4
Ar+
Соединение
-клети + деоксиуаноин
0,17 0,83. 0,93 4,15
0,25 2,57
0,085 0,49
4,05 8,6
240
2-Th
2-Th-5-Е
2-Fu
2
4
3-Th
2-Th-3-СНэ
Способ попучения производных гуанина общей формулы Th — тиофен, Fn — фуран .
Составитель В. Волкова
Техред N,Äèäüè Корректор Л. Пилипенко
Редактор Н. Киштулинец
Ф
Заказ 2550 Тираж 322 Подписное
ВНИИПИ Госуцарственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101
8-амино-9-(3-пиридилметил)гуанин с т.пл, свыше 300 С, выход С,311 г (32%);
8-амико-9-(2-тиенилметил)гуанин
5 или его гидрохлорид полугидрат с -.. т.пл. 223-226 С (с разложением), выход 0,906 г (29%), 8-амино-9-(2-фуранилметил)гуанин в виде моногидрохлорида моногидрата 1О с т.пл. 197-199 С (с разложением), выход 0,99 (20%);
8-амино-9-(3-тиенилметил)гуанин в виде моногидрохлорида моногидрата с т,пл. 275-278 С (с разложением), выход 0,61 г (35%);
8-амино-9-(3-метил-2-тиенилметил) гуанин, 0,25 ° Н, 0 с т.пл. 290 С (с разложением)„, выход 0,678 г (22,1%);
8-амино- .9-(бензо)6(тиенил-3-метил)-20 гуанин, полугидрат с т.пл. свыше
300 С (с разложением), выход 1,6 г (36,6%).
Энэимоингибирующее и цитоксическое действие. 25
Энзимоингибирующее действие определяли по образованию С +-гипоксантина из С " инозина под действием пуриннуклеозидфосфорилазы зритроцитов человека (Biomedicina, 33, р. 39 (1980). ЗО
Предлагаемые соединения активны в концентрации менее 300 мкмоль.
Соединения проявляли в тех же концентрациях селективную цитотоксичность в отношении Т-клеток в присутствии
2 -дезоксигуанозина и показали отсутствие токсичности в отношении В-клеток
t в присутствии того же количества. 2 дезоксигуаноэина.
Испытания проводили по известной 40 методике.
В таблице приведена активность соединений.
Формула изобретения
I где Ar имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с гидразином при нагревании с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.
