Способ получения шипучих таблеток

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения шипучих таблеток. Цель изобретения - повышение стабильности. Смешивают лимонную кислоту и бикарбонат натрия, нагревают смесь, оставляют реагировать до того момента, когда высвободиться 23-54% двуокиси углерода, реакцию прекращают высушиванием, получают двойную смесь, содержащую моно-и динатрийцикрат в соотношении (8:1)-(1:10) по массе и после гранулирования смешивают с циметидином.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (51) 5 А 61 К 9/22

Kl Ce @г .,1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4028841/30-14 (22) 21. 01. 87 (31) 8600839 (32) 22.0 1.86 (33) PR (46) 07.11.90. Бюл. Р 41 (71) Лаборатуар Смит Клайн э Френч (РВ) (72) Жаки атансьон и Рене Тарраль (РВ) (53) 615.45(088.8) (56) Авторское свидетельство СССР

N - 1155268, кл. А 61 К 9/22, 1982 ° (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИИПУ Л1Х ТАБЛЕ ТОК

Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности и касается способа получения шипучих антацидных таблеток.

Целью изобретения является повышение стабильности.

Пример 1. В сушильный гранулирующий смеситель, представляющий собой сосуд, термостатированный рубашкой и соединенный с вакуумным насосом, имеющий отверстие лля подачи твердых продуктов, отверстие для введения жидкостей в Лиспергированном виде, перемешивающее устройство, обеспечивающее полную однородность, и отверстие с устройством для приведения давления к атмосферному, при 100 С (+5 С) подают через решетчатое сито с отверстиями в 1 мм 43,25 кг порошкообразной безводной лимонной кислоты и 5,75 кг

„„SU„„1605913 А 3 (57) Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности и касается способа получения шипучих таблеток. Цель изобретения — повышение стабильности. Смешивают лимонную кислоту и бикарбонат натрия, нагревают смесь, оставляют реагировать до того момента, когда высвободиться 23-54Х двуокиси углерода, реакцию прекращают высушиванием, получают двойную смесь, содержащую моно- и динатрийцикрат в соотношении (8: 1)-(1: 10) по массе и после гранулирования смешивают с циметидином.

I бикарбоната натрия. Смесь нагревают при интенсивности перемешивания. При достижении температуры продутов 40 С о (+1 С) температуру в термостатиро0 ванной рубашке устанавливают в 75 С (+1 С) .

При достижении температуры смеси о о

45 С (+1 С) при пониженном давлении (600 мм Н8)подают воду (160 мл) и од- © новременно открывают отверстие с устройством для приведения давления к СФР атмосферному. Смесь оставляют реагировать на 40 мин при интенсивном перемешивании. Затем скорость перемеши- ф, вания снижают и реакцию прекращают высушиванием при интенсивном и непре- (уф рывном способе, позволяющем снижение остаточного давления и температуры (примерно 5-10 С), причем последняя вновь повьппается после того, как масса высушена.

1605913

Затем вакуум снимают и массу просеивают через решетчатое сито с отверстиями в 2 мм.

В результате получают стехиометри5 ческую двухкомпонентную смесь (78,5 кг) обладающую способностью .-. газовыделению в 64,2% (выраженную в процентах начального потенпиала двуокиси углерода) и соответствующую композиции с содержанием 32,2% натрийдигидроцитрата, 31,4% динатрийгидроцитрата и 36,4% бикарбоната натрия, Содержав двуокиси углерода определяют объемометрически на основе стандартизации, проведенной на известных количествах лимонной кислоты и бикарбоната натрия.

Пример 2. При контролируемой л„ температуре 20 С („- 2 0) и относитель- 20 ной влажности 20% (+1%) тщательною смешивают 1 кг циметидина, 15 кг смеси, полученной по примеру 1, и

700 г размельченного в пыль бензоата натрия. 25

Смесь прессуют с помощью пресса, снабженного плоскими круглыми штампами диаметром 20 мм массой 1670 r, с получением таблеток с дозировкой циметидина 100 мг. 30

Таблетки упаковывают в мешочки, образованные путем запаивания сложных листов, из Крафт-картона-полиэтилена (12,5 r) алюминия (300 мм) полиэтилена (25 r).

С целью определения устойчивости таблеток мешочки выдерживают 7 дней в сушильном шкасЬу при 70 С (+1 С) и

10 дней в сушильном шкафу при 60 С (+ 1 С) и с помощью высокоэффектив.ной жидкости хроматографии (ВЭФАХ)

О на колонке с PARTI-SII, — 10-БСХ с использованием в качестве подвижной фазы смеси суль Ьата аммония (0,075 М, 65 об,), метанола для спектрального анализа (35 об.) и аммиака при общем значении рН 7 определяют возможные продукты разложения циметиди-! на, а именно: N-карбамил-N -метил-N -f2-(5-метил-4-имидазолилметилг- 50 тио) этил гуаницин и N-метил-N -I 2-(5-33тИЛ-4-ИМ3333ОГП ЛМЕтИЛтИа) 3тИЛ1 гуанидин. В этих условиях никаких следов присутствия продуктов разрушения циметидина не было обнаружено, что указывает на полную устойчивость таблеток. В то же время, изготовлние таблеток из простой смеси циметидина (1 кг), бензо3ята натрия (700 г) и

Ъ смеси с газообразующей способностью .(63,2%), идентичной способности смеси, полученной по примеру 1, и содержащей натрий тигидроцитрат (4,575 кг), динатрийгидроцитрат (5,050 кг),и бикарбонат натрия (5,385 кг), в тех же условиях прессования и выдерживания дает 5,8% соI/ Ф держания N-карбонил-N -метил-N -12— (5 метил-4-имидазолилметилтио) э THJI) гуанидина и 0,5% содержания N-метил3 — N -(2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)этил) гуанидина через 7 дней при

70 С, а через 10 дней при 60 С дает ф 6 содержание N- карбамил-N -метил-N—

- <2-(5-MeTHJI-4-HMHPG3OJIHJIMBTHJITHO)I этил)гуанидина в 8,5% и N-метил-N — (2-(5-метил-4-имидазолилметилтио) этил) гуанидина в 0,6%, Пример 3. В сушильный грану. лирующий смеситель, представляющий собой сосуд с термостатирующей рубашкой, соединенный с вакуумным насосом и имеющий отверстия для введения твердых продуктов, отверстие для подачи жидкости в диспергированном виде, перемешивающее устройство, обеспечивающее полную однородность, и отверстие с устройством для приведения давления к атмосферному, при 100 С (+5 С) загружают через решетчатое сито с отверстиями в 1 мм

33,56 кг порошкообразной безводной лимонной кислоты и 44,04 кг бикарбоната натрия. Смесь нагревают при интенсивном перемешивании. При дол стижении температуры продуктов 43 С (+1 С) температуру термостатирующей рубашки устанавливают в 65 С. о

При достих;енин температуры смеси в 51 С (+1 С) при пониженном давлении (600 мм Hg) подают воду (165 мм) и одновременно открывают отверстие с устройством для приведения давления к атмосферному, Смесь подвергают реакции при интенсивном перемешивании в течение 35 мин, Затем перемешивание замедляют и реакцию прекращают высушиванием при постоянном и интенсивном отсасывании.

После того, как масса высушена, вакуум снимают, и массу просевают через решетчатое сито с отверстиями в 2 мм.

Стехиометрическая смесь (61,2 кг) с газообразующей способностью в 67,8% (выражена в процентах первоначальногс потенциала двуокиси углерода) со1605913 ладающих такой же гязообразующей способностью, что и описанная смесь (78 ), показали через 7 дней выдеро живания при 70 С присутствие в про5 дуктах разложения 38 N-карбамил1

-метил-N-12-(5-метил-4-имидазолилметилтио)этил) гуанидина, 4 N-ме1 тил-N- L2- (5-метил-4-имидязолилметилтио) этил) гуанидина, я через 10 дней о выдерживания при 50 С вЂ” присутствие

4 N-карбамил-N -метил-N — (2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)этип)гуанидиня.

Пример 8, Воспроизведена 15 методика примера 4, но вместо бензоата натрия примера 2 использовано такое же количество силиконизированкого бензоята натрия с добавкой силиконового масла (50 сСт). В результате 20 получения таблетки, показавшие отсутствие разрушения через 7 дней вью . держивяния при 70 С или 10 дней при

60 С, Пример 9. Ограниченное защитное действие силиконизированного бензоатя натрия изучено на примере таблеток, полученных из смеси натрий дигидроцитрят-бикарбонат натрия примера 7. 30

В этом случае по методике примера 2, но заменой указанных в нем смеси и бензоата натрия соответствуюц ими количесвами смеси нятрийдигидроцитрат-бикарбонят натрия и силиконизированного бензоата натрия с добавкой 10 силиконового масла (50 сСт) получены таблетки ня основе циметидина, устойчивость которых испытана в ходе 7-ми дневного выдерживания при 40

70 С. В этих условиях содержание

N-карбамил-N N — 12-(5-метил-4-имидазолилметилтио)этил) гуанидина снижено от 38 до 12 ., а содержание

N-метил-N — j2-(5-метил-4-имидазолил- 45

l метилтио)этил)гуанидиня снижено от

4 до 1,2 .

Ограниченное защитное действие силиконизированного бензоата натрия также изучено на таблетках, получен- у» ных по метоцике примера 2 с использованием указанной в примере 2 смеси: натрийдигидроцитрат, динатрийгидроцитрат, бикарбонят натрия. BbLlo отмечено, что после 10-ти дневного выдержи- 55 вяния при 60 С содержание N-кярбаФ

I ° мил-N -метил-N L2- (5-метил-4-имидазолилметилтио) этил)гуанипидина и N ìåтил-И вЂ” (2- (5-метил-4-имидазолилметилтио5 этил) гуанидиня снижено соответственно от 8,5 до 6,3 и от

0,6 до 0,2 .

Пример 10, В сушильный гранулируюший смеситель, представляющий собой сосуд, термостатированный рубашкой и соединенный с вакуумным насосом, имеющий отверстие для загрузки твердых продуктов, отверстие для введения жидкостей в диспергированном виде, перемешивающее устройство, обеспечивающее полную орнородность, и отверстие с устройством для приведения давления к атмосферному, при 100 С загружают при интенсивном перемешивании через решетчатое сито с отверстиями в 1 мм 33,56 кг порошкообразной безводной лимонной кислоты и 44,04 кг бикарбоната натрия.

При достижении температуры смеси в

43 С (+1 С) температуру в рубашке о устанавливают в 65 С (+1 С).

При достижении температуры смеси

0 о в 51 С (+1 С) в распыленном виде добавляют воду двумя порпиями по 155 мл с интервалом в 5 мин при интенсивном перемешивании проводят реакцию в течение

50 мин от момента добавления первой порции воды.

Затем скорость перемешивания уменьшают и реакцию прекращают при интенсивном отсосе, обеспечивающем падение остаточного давления и температуры (примерно 5-10 С), причем последняя вновь повышается к моменту высушивания массы.

В результате получена стехиометрическая смесь (57,7 кг) с газообразующей способностью в 59, состав которой соответствует 23,2 натрийдигидроцитрата, 43,4 динатрийгидроцитрата и 33,5 бикарбоната натрия.

Пример 11, В нормальных комо натных условиях (26 С и относительной влажности 55-55 ) тщательно смешивают

2,5 кг циметидина и 25 кг смеси, полученной в конце примера 10, после чего полученную смесь герметизируют в мешках из сложных листов Крафткартона (50 r), полиэтилена (12,5 r), алюминия (300 мм) и полиэтилена (25 г) .

С целью выявления устойчивости таким образом упакованного порошка мешки хранят 6 недель в сушильном шка,фу при 60 С (+1 С), После этого пе--риода с помощью высокоэффективной

1605о жидкостной хроматограф»»»» не обнаружено продуктов разложения циметидина, в то время как в результате хар«»ения в тех же условиях упакованной в мешки смеси циметицпна (2,5 кг), 5 порошкообразной безводной лимонной кислоты (10,815 кг) и бикарбоната натрия (14, 185 кг) образуется О, 5Х

1 N-метил-N — 2- (5-мет«»»»-4-имидазолил10 метилтио)эт«»л)гуаницина.

В тех же условиях хранения в смеси циметидина (2,5 кг), натрийдигидроцитрата (12,058 кг) и бикарбоната натрия (9,456 кг) образуются 2,37. (l

М-карбамил-И -метил-N -(2-(5-метил-4-им»»дазолилметилтио)этил)гуанидина и 0,027 N-метил-IN --»2-(5-метил-4-имидазолилмет»»лтио)эти»»)гуанидина.

Пример 12. В сушильный гра- 20 нулирующий смеситель, представляющий собой сосуд, термостатированный рубашкой и соединенный с вакуумным насосом, имеющий отверстие Лля подачи жидкостей в циспегированном виде, 25 перемешивающее устройство, обеспечивающее полную однородность, и отверстие с устройством »ля приведения о давления к атмосферному, при 100 С и интенсивном перемешивании через 30 решетчатое сито с Dcâåðñòèÿìè в 1 мм загружают 36,75 кг порошкообразной безводной лимонной кислоты и 63,25 кr бикарбоната натрия. После цостнже о ния температуры смеси 40 С темпера35 туру в термостатирующей рубашке устанавливают в 75 С. При достижении температуры. смеси 45-46 С при интенсивном перемешив".íèè добавляют воду (160 мл) в распыленном виде °

Смесь оставляют для реакции на 30 мин (+3 мин) .

Затем скорость перемешивания уменьшают и реакцию прекращают высушиванием при интенсивном отсосе, обеспе- 45 чивающем падение остаточного давлео ния и температуры (примерно 5-10 С) причем последняя вновь повышается по мере высушивания массы.

К этому времени вакуум снимают и 5п массу просеивают пропусканием через решетчатое сито с отверстиями в 2 мм.

В результате получена смесь (78,4 кг) с избытком бикарбоната и газообразующей способностью в 60,5Х, состав которой соответствует 24,457 натрийдигидроцитрата, 28,053 динатрийгидроцитрата и 47,57 бикарбоната натрия.

13 l0

Пример 13. По методике прим.ра 2 приготовлены таблетки цпметп-. дина, содержащие смесь примера 12, и испытана их устойчивость при хранении в ме.пках.

1 осле 13-ти дневного хранения при

60 С (+1 С) с помощью вь»сокоэффективо ной ж»»дкостно»» хроматограции обнаружено 0,37 N-карбамил-N -метил-N —f I — "2- (5-метил-4-»»ь»»»дазол»»лмет»»лтио) этил гуанидина.

С другой стороны, в тех же условиях хранения таблетки, приготовленные смешиванием циметицина (1 кг) и бенэоата натрия (700 r) со смесью, облацаюп..ей той же газообраэующей способностью, что прецшествуюшая пара, и состоящей из натрийдигидроцнтрата (3, 74 кг), д»»натр«»йг»»дроцитрата (4,12 кг) и бикарбоната натрия (7,14 кг),. образуют при разложении 10,17 N-карбамил-N -метил-N -«2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)

-1 t э тил гуанидина и 1, 38K N-метил-N—

†»2-(5-.",етпл-4-имицаэолилметилтио)

t -г

Э т»»л1 гp BI»I»+IIII»CI, Пример 14. В сугл»ль»»ь»й» гранулирующ»»»» смеситель, представляющий собой сосуд, снабженный термостатирующей рубашкой и соединенный с вакуумным насосом, имеющий отверстие для загрузки твердых продуктов, отверстие для подачи жидкостей в диспергированном виде, перемешивающее устройство, обеспечивающее полную однородность, и отверстие с устройством для приведения павле.»»»: к атмосфер»»о«»у, при 100 С (+5 С) через решетчатое сито с отверстиями в

1 мм загружают 43,25 кг порошкообразпой безводной лимонной кислоты и

56,75 кг бикарбоната натоия. Смесь нагревают при»»нте«»с»»дно«л перемешивании, «» когда температура продуктов дост»»гает 40 С температуру в термоо статируюцей рубашке устанавливают в 75 С. Когда -,åìïåðàòóðà смеси доо стигает 45-46 С при температуре о рубашки 75 С при интенсивном перемешивании добавляют распыленную воду (160 мл). Смесь оставляют для реакции на 40 мин. Затем скорость перемешивания снижают и реакцию прекращают высушиванием .при интенсивном отсосе, обеспечивающим падение остаточного давления и температуры (примерно 5-10 С), причем последняя о вновь поьыиается па меое высыхан д

160591 масс-ы. В эт(1T момент вакуум убирают и массу просеивают через решетчатое сито с отверстиями в 2 мм.

В результате получена стехиометрпческая смесь (78,6 кг) с газообра5 зующей способностью в 6?7., состав которой соответствует 28,87 натрийдигидроцитрата, 35,8Х динатрийгидроцитрата и 35,47 карбоната натрия.

lI p H e p 15. В комнатных условиях при 20"С и относительной влажности 20Х хлоргидрат циметидина 1, 1445 ч.) тщательно смешивают с

15 ч. пары, полученной в примере 14, и полученную смесь упаковывают в мешки, образованные запаиванием сложных листов Крафт-картона (50 r), полиэтилена (12,5 г), алюминия (30 мм) и полиэтилена (25 г). 20

Для испытания упакованного таким образом порошка мешки хранят в тео чение недели при 60 С, после чего с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии продуктов разложения 25 не обнаружено.

В тех же условиях хранения в смеси из 1, 1455 ч. хлоргидратациметидина, 6,4875 ч, порошкообразной безводной лимонной кислоты и 8,5125 ч. бикарбоната натрия образуется 59,6%

N-карбамил-N -метил-N -(2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)этил гуанилина и 3,5% N-метил-N -12-(5-метил— 4-имидазолилметилтио)этил гуанидина.

В тех же условиях хранения (1 неделя при 60 С) в смеси из 1,1455 ч. хлоргидрата циметидина, 8,41 ч. нат-рийдигидроцитрата и 6,59 ч. бикарбоната натрия образуется 3,67. М-карба- 40 мил-N -метил-N -(2-(5-метил-б-имида1 I золилметилтио) этил гуанидина.

В тех же условиях хранения в смеси из 1, 1445 ч. хлоригидрата циметидина, 4,32 ч, натрийдигидроцитрата, 45

5,38 ч. динатрийгидроцитрата, 5,300 ч. бикарбоната натрия с той же газообразующей способностью (627 что и смеси полученной в примере 14, Э

I, образуется 3, 27. N-карбамил-N -метил- 50

-N -(2-(5-метил-4-имидазолилметилтио) этил гуанидина.

Пример 16. В сушильный гранулирующий смеситель, гредставляюший собой сосуд, снабженный термостатирующей рубашкой и соединенный с вакуумным насосом, имеющий отверстие, для подачи твердых продуктов, отверстие для подачи жидкостей в лисперги3 рованном ниде, иеремешинаюш l тройство, обесиечинпо щее иолнук ii,n« родность, и отверстие с устройством для приведения давления к атмосферному, при 100 С через решетчатое о сито с отверстиями в 1 мм подают

36,76 кг порошкообразной безводной лимонной кислоты и 63,25 кг бикарбоната натрия. Смесь нагревают при интенсивном перемешивянии, и когда о температура продуктов достигает 40 С (+ 1 С) температуру в термостатируюо о щей рубашке устанавливают в 75 С (+10 С) .

Когда температура смеси достигает

45-46 С при температуре рубашки 75 С при интенсивном перемешивании добавляют распыленную воду (160 мл) .Смесь оставляют для реакции на 28 мин и

30 с, Затем скорость перемешивания уменьшают и реакцию прекращают высушиванием при интенсивном и непрерывном отсосе, обеспечивающем падение остаточного давления и температуры (примерно 5-10 С), причем посЬ ледняя вновь повышается по мере высушивания массы.

Затем вакуум ликвидируют и массу просеивают через решетчатое сито с отверстиями в два миллиметра.

В результате получена смесь1 (78,52 кг) с избытком бикарбоната по отношению к стехиометрическому количеству и газообразующей способностью 61,9%, состав которой соответствует 26,37 натрийдигидроцитрата, 25,77 динатрийгидроцитрата и

25,77 бикарбоната натрия.

Пример 17, В комнатных условиях, соответствующих температуре в 20 С и относительной влажности 20Х хлоргидрат циметидина (1 1445 ч.) тщательно смешивают с 15 ч. смеси, полученной в примере 16, и смесь насыпают в мешки, образованные запаиванием сложных листов Крафт-картона (50 r), полиэтилена (12,5 r), алюминия (30 мм) и полиэтилена (25 г).

Для выявления устойчивости упакованного таким образом порошка мешки в течение недели хранят при 60 С, при этом никаких продуктов разложения с помощью высокоэффективной жидкостной хроматограции не обнаружено.

В тех же условиях хранения (одна неделя при 60 С) в смеси из 1,1445 ч. хлоргидрата циметидина, 9,4875 ч. би!

4 вают с циметидином.

Составитель А. Иодль

Техред Л.Сердюкова

Редактор Н; Рогулич

Корректор Л.Бескид

Заказ 3458

Тираж 531

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям прн ГКНТ СССР

113035, !!осква, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæroðîä, ул. Гагарина,101! 3, 160591 карбоната натрия и 5,5125 ч. порошкообразной безводной лимонной кислоI ты образуется 40,97 N-карбамил-N—

-метил-N --!. 2-(5-метил-4-имидазолил-! тио) этил) гуанидина и О, 8X N-метил5

-N — (2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)этил)гуанидина

В тех же условиях хранения (одна неделя при 60 С) в смеси из 1, 1445 ч, хлоргидрата циметидина 6,97 ч. натрийдигидроцитрата и 8,03 ч. бикарбоната натрия образуется 5,4X N-карбамил-! (-N — 2- (5-метил-4-имидаз олилметилтио) этил1 гуанидина.

В тех же условиях хранения (одна неделя при 60 С) в смеси из 1, 1445 ч ° о хлоргидрата циметидина, 3,94 ч. натрийдигидроцитрата, 3,86 ч. динатрийгидроцитрата и 7,2 ч. бикарбоната 20 натрия, обладающей той же газообразующей способностью (61,9K), что и смеси, полученной в примере 16, образуется 4,97 N-карбамил-N -метил-N †!2-(5-метил-4-имидазолилметил- 25

I тио) э тил) гуанидина .

Полученные предл":.гаемьм способом шипучие таблетки более стабильны и не обнаруживалось никакого их разрушения по сравнению с таблетками, по1 лученными известным способо:,, прн этом наблюдается 387.-нае разрушение

O в течение неделч при 70 С.

Ф о р ì у ë а и з î 6 р е т е н и я

Способ получения шипу их таблеток путем смешения лимонной кислоты с по крайнй мере стехиометрическим количеством бикгрбоната щелочного металла и гранулирования, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что, с пельш позыв|ения стабильности, смесь . НМрН ной кислоты т:. бикарбопа а натрия оставляют реагировать дс того моментта, когда высвободится 23-54% двуокиси углерода, и получ:.-ют двойную смесь, содержащую монс- и динатрийцитрат в соотношении 8: l — 1г10 по массе реакцию прекращают высушиванигм и после гранулирования смеши