Способ получения водных растворов винкристина или винбластина

 

Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности и касается способов получения водных растворов винкристина и винбластина. Цель изобретения - повышение стабильности . Способ получения водных растворов винкристина или винбластина заключается в том, что в свежеприготовленной дистиллированно воте смешивают один из них с растворителем - ацетатным буферным раствором, затем добавляют металлокомплексное соединение цинка или кальция, или магния при соотношении на 1 моль BVtH- кристина или винбластина 1 г-экв компле«сообразующего металла. 1 табл. г (Л

"Ъ ФЭ ф Ф СОЮЗ СОВЕТСНИХ, СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

„„Я0„„1 706372 (51)5 А 61 К 9/08

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

0,02

0,05

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 3963551/14 (22) 15,10.85 (31) 3861/84 (32) 16, 10.84 (33) HU (46) 15.01,92. Бюл. » 2 (71) Рихтер Гедеон Ведбесети Дьяр PT (Н11) (72) Геза Такачи Надь, Габор Сепеши, Мария Газдаг, Жофия Нап и Кальман

Бургер (НО) (53) 6 15.45 (088.8) (56) t1 eHT e » 97280, кл. С 07 D, 1983.

Изобретение относится к химикофармвцевтической промышленности, в частности к способам получения водных растворов винкристина и винбластина.

Цель изобретения - повышение стабил ь нос ти °

Пример 1. Раствор содержит, г:

Сульфат винкристи на 0,1

Пропил-парооксибензоат

Уксусная кислота 0,025

Глюконат кальция «Н О

Ацетят натрия «3 г1 0,06

2 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДНЫХ РАСТВОРОВ ВИНКРИСТИНА ИЛИ ВИНБЛАСТИНА (57) Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности и касается способов получения водных рас т воров ви нкрис тина и винблас тина, Цель изобретения — повышение стабильности. Способ получения волных растворов винкрис тина или винбластина заключается в том, что в свежеприготовленной дистиллированной воче смешивают один из них с растворителем - ацетатным буферным раствором, затем 1обавляют металлокомплексное соединение цинка или кальция, или магния при соотношении на 1 моль вин- ф кристина или винбластина 1 г-экв комплексообразующего металла. 1 табл. I

Метил-па раоксибензоат 0,13

Этанол (96ь -ный) 5

Маннит 10

Листиллированная вода, пригодная по качеству для инъекции До 100 мл

В свежеприготовленной и насыщенHoÉ азотом 1истиллирова нной воде в колич ест ве, не дос тига ющем целого числа раз, по качеству пригодной для инъекции, раст воряют маннит, глюконат кальция и ацетат натрия и добавляют предписанное количество уксусной кислоты. Нип-эфир (пропилпараоксибензоат и метил-параоксибензоат) растворяют в 96 ь-ном этаноJ .е, затем полученный раствор смеши1706372

0,005

0,О45

0,025

0,05

0,025

0,049 вают с полученным указанным способом основным раствором, лалее добавляют сульфат винкристина, растворенный отдельно в небольшом количестве дистиллированной воды. Объем раствора дополняют дистиллированной вопой, по качеству пригодной для инъекции, до окончательногo объема, затем раствор гомогенизируют, подвергают стерильной фильтрации и заполняют им стерильные стаканы в атмосфере инертного газа.

f1 р и м е р 2. Раствор содер" жит, r:

Сульфат винкристина 0,1

Пропил op-",,o«cv бензоат

Глюкона т ма гния

Уксус ная кислота (983-ная)

Ацетат натриях3Н 0 О, 0256

Метил- па ра окси— бенэоат

Этанол (963-ный)

Ма ннит цистиллированная вода, по качеству пригодная для инъекции До 100 мл

Раствор приготавливают согласно примеру 1.

Пример 3. Раствор содержит, г:

Сульфат винкристина С,1

Уксусная кислота (984-ная)

Глюконат цинка

Ицегат натрия 3Нго 0,06

Бенэиловый спирт 0,9

Этанол (97/-ный) С, Маннит 5

Дистиллированная вода, по качеству пригодная для инъекции Чо 100 мл

В свежеприготовленной и насыщенной азотом дистиллированной воде в количестве, не достигающем целого числа раз, по качеству пригодной для инъекций, растворяют маннит и глюконат цинка, затем добавляют в раствор уксусную кислоту и смесь этанола с бензиловым спиртом. Затем добавляют сул ьфа т вин кристина, рас т воренный отдельно в небольшом количестве дис0,005

25

35 тиллированной воды Раствор дополняют дистиллированной водой, по качеству пригодной для инъекции, до окончательного объема, затем раствор гомогенизируют и после стерильной фильтрации заполняют им стерильные стаканы в атмосфере инертного газа, Пример 4. Раствор содержит, г:

Сульфат винкристина 0,1

Пропил-парэоксибензоат

Ацетат кальция хН 0 0,0222

Уксусная кислота (98 -ная) 0,025

Ацетат натрия «3Н 0 0,0256

Метил-параоксибензоат 0,05

Этанол (96 ь-ный) 5

Ма ннит 5

Дистиллированная вода, по качеству пригодная для инъекции До 100 мл

30 PGcт вор при гота влива ют согласно примеру 1 °

Пример 5. Раствор coqepжит, г:

Сульфат винкристина 0,1

Уксусная кислота (98 -ная ) 0,025

Ацетат натрия"3Н20 0,026

Глюконат кальция 0,056

4 Бенэиловыч спирт 0,9

Сорбит 5

Полиэтиленгликоль 400 10 лис тилли рова нна я

4i вода, по качеству пригодная для инъекции 0о 100 мл

В свежеприготовленной и насыщенной азотом дистиллированной воде в количестве, не достигающем целого числа раз, по качеству пригодной для инъекции, последовательно растворяют сорбит и глюконат кальция., Затем добавляют уксусную кислоту и

55 смесь бензилового спирта с полиэтиленгликолем. После этого добавляют сульфат винкристина, растворенный отдель но в небольшом количестве дистиллированной воды, а раствор дополняют

1706372 дистиллированной водой, по качеству пригодной для инъекции, до окон— чательного объема. После гомогениэации и фильтрования раствор выливают в стерильные стаканы в атмосфере инертного газа °

Il р и м е р 3. Раствор содержит, г:

Сульфат винблас тина 0,1

Пропил-параоксибензоат

4цетат кальция

«Н О 0,023

Уксусная кислота (983-ная)

Ацетат натрия

«ЗН О О, 049

Метйл-параоксибензоат

Этанол (961-ный)

Маннит

Дистиллирова нная вода, по качеству пригодная для инъекции Яо 100 мл

Раствор приготавливают согласно примеру 1.

Пример 7, Раствор содержит, г:

Сульфат винкристина 0,1

Пропил-параоксибенэоат

Уксус на я кислота (964-ная) 0,025

Сульфат цинка 0,033

Ацетат натрия

«ЗН О 0,06

Метил-параоксибензоат

Метанол (971-ный)

Ма ннит

Дистиллированная вода, по качеству пригодная для инъекций До 100 мл

Раствор приготавливают согласно примеру 1.

0,005

О, 049

0,05

0,02

0,13

10

Исследование устойчивости.

Устойчивость полученных способом согласно изобретению растворов, содержащих сульфат винкристина, контролировали методами хроматографии высокочапорных жидкостей (HPhC) .

Метод HPhC для определения содержания винкристина: столб - нуклеозил 6 С, 250 «4,6 мм (Хромпак), растворитель — смесь метанола, во ы и диэтиламина, длина волны 297 нм, с KopocT b потока 2 мл/мин °

Содеожание действующего начала определяли в сравнении с чистым водным раствором сульфата винкристина одинакового происхождения и концентрации с исследуемым раствором (инъекцией) сульфата винкристина.

Ускоренное исследование устойчивос ти, В таблице сообщены результаты ус-!

5 коренных исследований устойчивости.

При этом проведено сравнение устойчивости полученного по примеру 1 препарата согласно изобретению (раствор 1) и устойчивости полученных по примеру 1 известного препарата (раствор 3) и одноампульного препарата для инъекций Oncuvin (раствор 2). Растворы при одинаковых условиях подвергали термообработке в течение 5-10 дн при 75 С.

Из данных таблицы видно, что полученное в соответствии с изобретением комплексное соединение Са и винкристина в виде стабилизированного

30 препарата для инъекции имеет при ускоренных исследованиях стабильности значительно лучшую устойчивость по сравнению с известными растворами.

Продолжительное исследование yc"

35 тойчивости, 1

Из приготовленного по примеру 1 предлагаемого раствора сульфата винкристина с концентрацией действующего начала 1 мгlмл налили в 3 ампулы Ilo

40 5 мл. Постоянное хранение растворов при 5 С показало, что при хранении в течение 12 мес практически не наблюдается никакого разложения.

45 формула и 3 о б р е т е н и

Способ получения водных растворов винкристина или винбластина путем смешения одного из них с растворите5О лем, ацетатным буферным раствором, отличаю щийся тем,что, с целью повышения стабильности, добавляют металлокомплексное соединение цинка, или кальция, или магния при соотношении на 1 моль винкристина или винбластина 1 r-экв комплексообраэующего металла.

1706372

Окраска

Окраска

Раствор

100

100

100

П р и м е ч а н и е, Окраска обозначена по цанным Ph. Нр, VI

Составитель А.Модль

Редактор А.Огар Техред М.Даик Корректор А. Обручар Заказ 206 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., и. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r Ужгород, ул. Гагарина,101

Исходное содержание дейст вующего начала, Содержание дейс т вующе го на чала, Ф, после термообработки при 75 С в течение 5 дн

82,6

67,9

80,6

Содержание действующего начала, 3, после термообработки при 75 С в течение 10 ян

69,6

43,3

59,6

5У

4т