Способ получения алкилзамещенных 4-пиперидонов

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению алкнлэамещенных4-г!и.прридинов ф-лы CH3-N-CH2-^H(R2)-C

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (sl)s С 07 D 211/74

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

{21) 4803321/04 (22) 29.01.90 (46) 07.02.92. Бюл. М 5 (71) Московский институт тонкой химической-технологии им. M.Â.Ëoìîíîñîâà (72) С.М.Макин, Л.А,Кундрюцкова и О.Н.Назарова (53) 547.823.07(088,8) (56) Пралиев К.Д. и др. — Хим. фармц. ж., 1988, т.17, с. 1490.

Назарова И.Н. и др.Производные ацетилена. Иэв. АН СССР, сер.хим, 1948, hb 6, с.610 — 630 — прототип, Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получе- ния алкилзамещенных 4-пиперидонов, которые находят применение в качестве, полупродуктов при получении различных биологически активных веществ, лекарственных препаратов, например промедола, и ряда аффективных пестицидов.

Известен способ получения 1,2,5-триметил-4-пиперидонов из метилметакрилата, .метилкротоната и метиламина, основанный на циклизации дизфиров по методу Дикмана (1l

Недостатки способа — многостадийность процесса и, как следствие, общий низкий выход пиперидона (33%); длительность процесса на стадии получения диэфира (15 дней), использование на последней стадии огнеопасных и взрывоопасных металлического калия или амидов щелочных металлов.

Ф Ж„, 1710555 А1 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛЗАМЕЩЕННЫХ 4-ПИПЕРИДОНО8 (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению алкилзамещенных 4-пиперидинов ф-лы

СНз-N-СНг-СН{Кг)-С(О)-СНг-СНВ, где R< и

Вг — Н или метил, которые используют при получении биологически активных веществ, лекарств и ряда пестицидов. Цель — повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса. Получение ведут реакцией P,P дихлоралкилкетона ф-лы СС!Нг-СйгН-COСНгСС!НК1, где Rp и Вг — указаны выше, с водным раствором метиламина при 40-45 С.

Наиболее близким к изобретению является способ получения алкилзамещенных 4пиперидонов путем взаимодействия

31%-ного водного раствора метиламина при комнатной температуре в течение 20 ч с алкенилпропенилкетонами и их метоксипроизводными (2), получаемыми гидратацией дивинилацетиленовых углеводородов.

Недостатки данного способа — выходы

4.-пиперидонов на последней стадии низки и составляют 45-57%; процесс получения исходйых алкенилпропеиилкетонов и их метоксипроизводных (конденсацией винила. цетилена. с кетонами в присутствии порошкообразного гидроксида калия с последующей дегидратацией последних в присутствии сульфата ртути в среде метанола) многостадиен, связан с синтезом легко полимеризующихся и взрывоопасных веществ и применением очень токсичного ртутного катализатора, 1710555

В настоящее время в СССР запрещено производство винилацетилена из-за его взрывоопасности. При этом суммарный выход 4-пиперидинов в расчете на диметилвинилэтинилкарбинол составляет 20-24 (,.

Цель изобретения — упрощение технологического процесса и повышение выхода целевого продукта.

Цель достигается способом получения алкилзамещенных 4-пиперидонов общей формулы

О 2 и)

М 1

СН

3 R) Rz — H, СНз взаимодействием P, P -.дихлоркетонов общей формулы

СН2- СН-СО-СН вЂ” СН- К1

С1 R2 С1 где Я1, R2 — Н-СНз с 25%-ным водным раствором метиламина при 40 — 45 С. При температурах ниже 40ЯС понижается выход продукта, при температурах выше 50 С также понижается выход продукта за счет испарения метиламина, Выход целевых соединений составляет

70-80 . Исходные P,P -дихлоркетоны легко получаются по реакции ФриделяКрафтса присоединением хлорангидридов

Р-хлорзамещенных кислот к этилену или пропилену в присутствии А!С!з с выходом

90 — 95% (3) (1.R.Owen et al. — J Chem. Soc, (С)- 1970, р.2401). Хлорангидриды кислот

Р-хлоризомасляной и д-хлорпропионовой кислот являются коммерческими препаратами. Общий выход пиперидона составляет

63 — 76%.

Таким образом, предлагаемый способ получения алкилзамещенных 4-пиперидонов имеет по сравнению с известным следующие преимущества: повышение суммарного выхода целевого продукта на

30 — 43% для аналога и повышение суммарного выхода целевого продукта на 42-52% для прототипа; упрощение всего технологического процесса за счет, сокращения числа стадий получения исходных продуктов, что уменьшает затраты на очистку и выделение промежуточных. продуктов и уменьшает энергетические, трудовые и амортизационных затраты.

Пример 1. 1,2-Диметил-4-пиперидон, К 16,9 r 1,5-дихлоргексен-3-она (т.кип.

86 С/ l2 мм рт.ст„п5 1,4685) добавили

51 мл 25%-ного водного раствора метиламина и нагревали 4 ч при 40 С. После удаления метиламина в.вакууме к раствору добавили разбавленную соляную кислоту до кислой реакции по индикатору (рН 1), 5 нейтральные продукты экстрагировали эфиром. Остаток обрабатывали твердым гидроксидом калия до щелочной реакции по индикатору(рН 10), свободное основание пиперидона тщательно экстрагировали эфиром.

10 Эфирный экстракт сушили безводным сульфатом магния. После перегонки получили

8,89 r 1;2-диметил-4-пиперидона с т.кип.

77 С/12 мм рт.ст., n5 1,4635. Выход 70%.

Найдено,: С 66,01; W 10,23, 10,20, 10,25:

И» ОО, »,10.

С7Н 1зйО

Вычислено,g: С 66,14; Н 10,23; N»,02, Пикрат 1,2-диметил-4-пиперидона: т.пл.

154 — 155 С (из спирта), лит.данные: т.пл.

20 152-153.,5ОС.

Пример 2. 1,3-Диметил-4-пиперидон.

По аналогичной методике из 16,9 г 1,5дихлор-2-метил пентан-3-она (т,кип.

25 58 С/12 мм рт.ст., по 1,4740} и 49 мл 25%ного водного раствора метиламина при

40 С получили 9,53 г (выход 75 ) 1,3-диметил-4-пиперидона с т.кип. 70 С/10 мм рт.ст., n 1,4650.

30 Найдено,%: С 66,22, 66,22; Н 10,20, 10,27; N11,,00,,»,05.

С7Н 1зйО.

Вычислено, : С 66,14; Н 10,23; N 11,02.

Пикрат 1,3-диметил-4-пиперидона: т.пл.

35 153 — 154 С (из спирта), Пример 3. Синтез 1,2,5-триметил-4пиперидона.

По аналогичной методике из 18,3 г 1,540 дихлор-2-метилгексан-3-она (т.кип, 65 C/10 мм рт.ст., n5 1;4690) и 49 мл 25%ного водного раствора метиламина при

45ОС получено»,4 г 1,2,5-триметил-4-пипе45 ридона с т.кип. 82 С/мм рт.ст„по 1,4558.

Выход 80%%, Найдено,% . С 68,00, 68,10; Н 10,60.

10,65; N 10,00, 10,05.

С8Н 15ЙО.

Вычислено,g: С 68,08; Н 10,63; N 9,92, llMP-спектр, СОС!з, д,м,д.: 2,68 м (6H+2H); 2,29 м (6" H+5H); 1,15 м (5-СНз);

3,09 д (ЗН) 2,10 тр 3 Н); 0,96 д (2-СНз);

2,34 с(1-СНз} у Гц ЗН вЂ” 3 Н 116

55 ЗНа — 3 Не

ЗН вЂ” 2Н 59 (3" Н-гн

ЗНŠ— 2 Ha) 5,9 3 На — 2 На

Н-2СНз) 6,6.

1710555

I

Составитель О. Назарова

Техред М.Моргентал Корректор О. Кравцова

Редактор E. Хорина

Заказ 310 Тираж Подписное

8НИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035; Москва, .Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул,Гагарина, 101

Пикрат 1,2,5-триметил-4-пиперидона: т.пл. 161-162 С.

Формула изобретения

Способ получения алкилзамещенных 4.° пиперидонов общей формулы 5 где R1 и Йг — атом водорода или метил, взаимодействием алифатического кетона с водным раствором метиламина, о т л и ч а юшийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, в качестве алифатического кетона ис- . пользуютР,P дихлоралкилкетон формулы

СН -СН-СО-СН-СН R1

i 2 i 2 1 с а, ci где R1 и Rz имеют указанные значения, и процесс проводят при 40 — 45ОC.