Способ получения производных азациклоалкана

 

Использование: в качестве веществ, увеличивающих проницаемость и проходимость лекарств в медицине. Сущность изобретения: продукт: производные аэациклоалкана общей формулы 0 С -СН2- CH2-(CH2)m-N-(CH2)n-S-R, где R - С2 С12-алкил; п 2-8 при m 1 или п 3-10 при m 3. Реагент 1: соединение общей формулы С H2-CH2-{CH2)m-ft-(CH2)n-2- , где тип имеют указанные значения. Реагент 2: тиол общей формулы R - SH, где R имеет указанные значения, Условия реакции: в среде органического растворителя при 70-120°С в присутствии азо-бисизо-бутиронитрила или перекиси бензоила. 18 табл. Ё

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫИ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР.зл. жд(дел л т

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

)г" л и . (I, и.. л

) - . -"" ;.-, .-, .".-., т л((:., н,". г

1.,- ." .

К ПАТЕНТУ ила. 18 табл (2 1) 4203780/04 (86) Р СТ/ J P 87/00086 (10,02,87) г (22) 07.12,87 (31) 61-79174 (32) 08.04.86 (33) ЛР (46) 15.07.92. Бюл, N. 26 (71) Хисамицу Фармасьютикал, Ко., Инк. (J P) (72) Масаеси Тсудзи, Хисатака Иноуе. Теруми Хатия, Микио Накасима. Масару Саита, Юдзи Симозово, Акира Н=. кагава и Митинори Сакаи (JP) (53) 547.466,318.07 (088.8) (56) Общая органическая химия. /Под ред, Д.Бартока и У.Д,Оллиса. Соединение фосфора и серы, т, 5, М.: Химия, 1983, с. 146, Изобретение относится к способам получения новых производных азациклоалкана общей формулы

О

j4 (C 2))I о (СН2Ъ где R — С вЂ” Са-алкил; и = 2 — 8 при m.= 1 или

n = 3 — 10 при m = 3, которые увеличивают проницаемость и проходимость лекарств, обладая низкой токсичностью, и могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых производных азациклоалкана, обла„„5U„„1748644 А3 (51)5 Сб 1D207/12, 223/10//А 61 К 31/325 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЯЗАЦИКЛОАЛКАНА (57) Использование: в качестве веществ, увеличивающих проницаемость и проходимость лекарств в медицине. Сущность визобретения: продукт; производные азациклоалкана общей формулы О=С вЂ” СН2СН (СНи)и — Гл-(СНг) ° — S — R. где R

C2 — C12-алкил; и = 2-8 при m = 1 или n = 3 — 10 при m = 3, Реагент 1; сое инение общей формулы О= СН2 СН2 (СН2)т, N (СН2)л-z"

CH=CHz, где m и и имеют указанные значения, Реагент 2: тиол общей формулы R—

SH, где R имеет указанные значения. Условия реакции: в среде органического растворителя при 70 — 120 С в присутствии азо- бисизо-бутиронитрила или перекиси бензо-, дающих ценными фармакологическими в свойствами.

Пример 1, 1,11 г N-винил-2-пирроли- р дона; 1л6 г н-нонилмеркаптана, 8,0 мг азобис-изобутиронитрила и 20 мл бензола О смешивают вместе и перемешивают при кипении 2-3 ч, Реакционную смесь промыва- Ь ют водой, сушат, отгоняют растворитель, 4Ъ перегоняют в вакууме и получают 2,01 г бесцветного 1-(2(н-нонилтио)атил)ааацикло- ), » пентан-2-она.

Конечную дистилляцию выполняют при помощи карусельной печи со стеклянными трубками GTO-250R, Температура и давление, при которых проводят дистилляцию—

"колонная температура", Полученное таким образом соединение имеет следующую колонную температуру:

122 — 127 С/0,2 мм рт.ст.

1748644

Вычислено, %: С 66,37; Н 10,77; N 5,16

C>gHggNOS

Найдено, %: С 66,43; H 10,62; N 5,20

Пример 2. 1,11 г й-винил-2-пириролидона, 1,74 г н-децилмеркантана, 8,0 мг азо-бис-изобутиронитрила и 20 мл бенэола тщательно перемешивают при нагревании до 80-90 С 2 ч. Полученную реакционную смесь промывают водой, высушивают, освобождают от растворителя отгонкой при пониженном давлении, затем окончательно перегоняют и получают 2,39 r бесцветного 1-((2децилтио)этил)азациклопентан-2-она.

Полученное таким путем бесцветное соедйнейие имеет следующие характеристики.

Внешний вид: бесцветное прозрачное масло, Температура колонны: 130-135 С/0,2 мм рт.ст, Вычислено, %: С 67,31; Н 10,94; N 4,91

С16Нз1МОЯ

Найдено, %: С 67,21; Н 10,76; N 4 88

Пример 3, 1,25 r 1-(2-пропенил)аэацикло-пентан-2-она, 1,46 г н-октилмеркаптана, 8,0 мг азобисизобутиронитрила и

20 мл бензола перемешивают при нагревании до 70 С 10 ч. Полученную реакционную смесь промывают водой, высушивают, освобождают от растворителя отгон кой при пониженном давлении, затем перегоняют окончательно и получают 1,47 r бесцветного

1-((3-октилтио)пропил)аэациклопентан-2-она.

Полученное таким путем бесцветное соединение имеет следующие характеристики, Внешний вид: бесцветное прозрачное масло.

Температура колонны: 122 — 128 С/0,2 мм рт.ст.Вычислено, % С 66,37 Н 10,77; N 5,16

С1ьНгзй0$

Найдено, %: С 66,46; Н 10,81; Й 5,02

Пример 4. 1-(3-Бутенил)-аэациклопентан-2-он, 1,32 г н-гептилмеркаптана, 8,0 мг азо-бис-изобутиронитрила и 20 мл бензола перемешивают при нагревании до 80-90 С

3 ч. Полученную реакционную смесь промывают водой, высушивают, освобождают от растворителя отгонкой при пониженном давлении, затем перегоняют окончательно и получают 2,30 г бесцветного 1-((4-гетилтио)бутил)азациклопентан-2-она.

Бесцветное соединение, полученное таким путем, имеет следующие характеристики..

Внешний вид; бесцветное прозрачное масло, Температура колонны: 125 — 131 С/0,2 мм рт.ст.

Вычислено, %: С 66,37; Н 10,77; N 5,16

С15Н29Й ОЗ

Найдено, %; С 66,29; H 10,67; N 5,23

Пример 5. 1,53 r 1-(4-пентенил)азациклопентан-2-она, 1,18 г н-гексилмеркаптана, 5 8 0 мг аэо-бис-изобутиронитрила и 20 мл толуола перемешивают при 100 С 5 ч. Полученную реакционную смесь промывают водой, высушивают, освобождают от растворителя отгонкой при пониженном дав10 лении, затем окончательно перегоняют. и получают 2,12 г бесцветного 1-((5-гексилтио)пентил)азациклопентан-2-она, Бесцветное соединение имеет следую щие характеристики.

15 Внешний вид: бесцветное прозрачное масло.

Температура колонны: 124-129 С/0,2 мм рт,ст.

Вычислено, %: С 66,37; Н 10,77; N 5,16

20 С15Нг9 ОЯ

Найдено, %: С 66,35; Н 10,89; N 5,00

Пример 6, 1,67 г 1;(5-гексенил)-азациклопентан-2-она, 1,04 г н-пентилмеркаптана, 8,0 мг 830-бис-изобутиронитрила и

25 20 мл ксилола перемешивают совместно при нагревании до 120 С. Полученную реак-ционную смесь промывают водой, высушивают, освобождают от растворителя отгонкой при пониженном давлении, затем

30 окончательно перегоняют и получают 1,95 r бесцветного 1-((6-пентилтио)гексил)аэациклопентан-2-она, Бесцветное соединение имеет Следующие характеристики.

35 Внешний вид;бесцветное прозрачное масло.

Температура колонны: 126-131 С/0,2 мм рт,ст.

Вычислено, %; С 66,37; Н 10,77; N 5,16

40 С15Нг9МОЯ

Найдено, %: С 66,41; Н 10,72; N 5,28

Пример 7. 1,53 r 1-(2-и ропе н ил)азациклопентан-2-она, 1,74 г н-децилмеркаптана, 10,0 мг перекиси бенэоила и 20 мл

45 четыреххлористого углерода перемешивают при нагревании до 75-85 С 8 ч, Полученную реакционную смесь промывают водой, высушивают, освобождают от растворителя отгонкой при пониженном давлении и затем

50 окончательно перегоняют и получают 3,16 г бесцветного 1-((3-децилтио)пропил)азациклогептан-2-она.

Бесцветное соединение имее-; следующие характеристики, 55 Внешний вид: бесцветное прозрачное масло.

Температура колонны: 145-151 С/0,2 мм рт,ст.

Вычислено, %: С 69,67; Н 11,38; N 4,28

С19НэФОЗ

1748644

Найдено, %: С 69,84; Н 11,32; N 4,41 C sHosNOS

Пример 8, 1,67 г 1-(3-.бутенил)азацик- Найдено, %: С 69,12, H 11,30; N 4,23 лопентан-З-она, 1,60 r н-нонилмеркаптана, Пример 11, 2,23 г 1-(7-октенил)азацик8,0 мг. азо-бис-изобутиронитрила и 20 мл лопентан-2-она, 0,90 г н-бутилмеркаптана, бензола перемешивают при нагревании дд 5 8,0 мг азо-бис-изобутиронитрила и 20 мл

80-90 С 4 ч. Полученную реакционную толуола перемешивают при нагревании до смесь промывают водой, высушивают, осво- . f00 C 5 ч, Полученную реакционную смесь бождают.от растворителя отгонкой при по- промывают водой, высушивают, освобожниженном давлении, Затем проводят дают от растворителя отгонкой при окончательную перегонку и получают 2,32 r 10 пониженном давлении, затем перегоняют бесцветного 1-((4-нонилтио)-бутил)азацик- окончательно и получают 1,95 г бесцветного логептан-2-она. 1-((8-бугилтио)октил)аэациклогептан-2-она, Полученное таким путем бесцветное со- Полученное бесцветное соединение единение имеет следующие характеристи- имеет следующие характеристики.

15 Внешний вид: бесцветное прозрачное

Внешний вид: бесцветное прозрачное масло.

Температура колонны; 154-159 "С/0,2

Температура колонны: 148-152 С/0,2 мм рт.ст. мм рт,ст. Вычислено, %: С 68,95; Н 11.25; N 4,47

Вычислено, %; С 69,67; Н 11,38; N 4,28 20 С вНэ й0$

С вйэтйОЯ, . Найдено, %: С 68,85; Н 11,19; N 4,55

Найдено, %: С 69,55; Н 11,36; К 4,41 Соединения bio примерам 12 — 19 получеПример 9. 1,81 г1-(4-пентенил)азадик- ны аналогично примеру 1, данные о колонлопентан-2-она, 1,32 г н-гептилмеркаптана, ной температуре соединений по примерам

8,0мгазо-бис-изобутиронитрила и20мл бен- 25 12-19 представлены в табл. 1. зола перемешивают при нагревании до 80- . Изучена биологическая активность сое90 С 3 ч. Полученную реакционную смесь динений(!). промывают водой, высушивают, освобожда- Пример 20. Приготовлен пробный ютотрастворителя при пониженномдавле- раствор (линимент), имеющий следующий нии, затем окончательно перегоняют и 30 состав, мас.%: получают 2,27 г бесцветного 1-((5-гептил- Кетопрофен 2,8 тио)пентил)азациклогептан-2-она. Этан ол 47,1

Полученное указанным образом бес- Дистиллированная цветное соединение имеет следующие ха- вода 47,1 . рактеристики.. - 35 Соединение

Внешний вид: бесцветное прозрачное по примеру 2 3,0

Исследовано воздействие соединения

Температура колонны: 144-149 С/0,2 по примеру 2 на подкожное проникновение мм рт.ст. кетопрофена с использованием шкур со

Вычислено, %: С 68.95; Н 11,25; N4,47 40 спины безволосой мыши (женская особь в

C>aHasNOS . возрасте 9 нед), с помощью метода диффуНайдено, %: С 68,81; Н 11 13 N4,,62 . зии клеток, который состоит во введении

Пример 10. 1,95 r 1-(5-гексенил)аза- 0,5 мл указанного тестируемого раствора бициклопентан-2-она, 1,18 r н-гексмлмер- донору с последующим определенйем кокаптана, 10,0 мг перекиси бензоила и 20 мл 45 личества кетопрофена, проникшего в слой четыреххлористого углерода перемешива- рецепторов (методом жидкостной хроматогют при нагревании до 75 — 85 С 2 ч. Получен-. рафии — жидкостной хроматографии высоную реакционную смесь промывают водой, кого давления). Для сравнения повторили высушивают, освобождают от растворителя описанный эксперимент, за исключением отгонкой при пониженном. давлении, затем 50 того, что вместо тестируемого раствора, соокончательно перегоняют и получают 1,87 r держащего соединение по примеру 2, ввели бесцветного 1-((6-гексилтио)гексил)азацик- контрольный раствор, не содержащий этого логептан-2-она. соединения. Результаты представлены в

Полученное бесцветное соединение табл; 2, имеет следующие характеристики.. 55 Как видно из табл. 2, добавление соедиВнешний вид. бесцветное прозрачное нения по примеру 2 оказывает стимулируюмасло. -.. щее воздействие на проникновение

Температура колонны: 143 — 148 С/0,2 кетопрофена. мм рт.ст. Пример 21, Приготовили аэроэольный .

Вычислено, %: С 68,95; Н 11;25; N 4,47 раствор следующего состава, мас.%:

1748644

1,0

20,0

75,0

0,1

1,2

37,68

0,6. Каждым из испытуемых растворов (соИзопропилми- держание пиндолол-препарата) обработали выбритую шкуру на спине крыс одной из группы в количестве 150 мкл/2,5 х 2,5 см и г

5 затем заклеили этот участок. Через 3 ч после

Соединение обработки у подопытных крыс взяли кровь по примеру 2 3,0 для определения с помощью жидкостной

Пример 22. Приготовили гидрофиль- хроматографии с высоким давлением конную мазь следующего состава, мас, : центрации пинодолола в сыворотке. Резуль1,0: 10 таты представлены в табл. 5.

Белый вазелин 25,0 Для сравнения описанный опыт повтоСтеариновый рили, за исключением того, что использова20,0 ли контрольный раствор, который отличался от тестируемого только тем, что не содержал

КСО-60 4,0 15 соединений (!), Также провели эксперимент с использованием сравнительного раствора, который отличался от тестируе- Пропйл-и-оксибен- . " мого только тем, что соединение (l) заменили сравнительным соединением, 34,8 20 Результаты представлены в табл. 5.

Соединение Как видно из табл, 5, соединение (1) в по примеру 2 3,0.. тестируемом растворе в значительной стеАктивность соединения по примеру 2 пени способствует подкожной абсорбции определяли с помощью метода диффузии пиндолола в сравнении с контрольной групклеток тэк же, как в примере 20, зэ исклю-.25 пой и также удовлетворительно воэдействучением того, что тестируемое соединение ет на абсорбцию пиндолола ho заменили указанной тестируемой мазью, сравнению со сравнительным соединениРезультаты представлены в табл. 3, ем. Кроме того, на спинном участке шкуры, Как видно из табл, 3, проникновению обработанном тестируемым соединением с индометацина способствует добавление со- 30 содержанием соединения по изобретению, единения по примеру 2. эритема или отек не появились.

Пример 23, Приготовили гелевую мазь Пример 25, Приготовили тестируемый следующего состава, мас. : раствор следующего соетава, мас. :

Индометацин 1,0 Пиндолол 0,4

Диизопропиловая 35 Этанол 48,3 кислота 1,1 Вода 48,3

Эта нол 48,0 Соединение

Очищенная вода 46,9 по примеру 2 3,0

Соединение по при- Активность соединения по примеру 2 меру 2 3,0 40 определяли с помощью метода диффузии

Актувность соединения определяли с клетоктак же, как в примере 20, за исключепомощью метода диффузии клеток так же, нием того, что указанный тестируемый

1 как в примере 22, за исключением того, что раствор использовали вместо раствора, исвместо испытуемого раствора брали указан- пытуемого в примере 20. Результаты предную мазь. Результаты приведены в табл. 4. 45 ставлены в табл. 6.

Как следует из табл, 4, проникновение Как видно из табл, 6; соединение по индометацинэ в значительной степени уси- примеру 2 оказывает значительное способливается при добавлении соединения по ствующее проникновению пиндолола дейпримеру 2, ствие по сравнению с контрольной группой, t1 р и м е р 24. Приготовили раствор 50 атакжепоказываетудовлетворительнуюакследующего состава, мас. : тивность в сравнении со сравнительным соПиндолол 4,0 единением, Пропиленгликоль 46,5 . Пример 26, Приготовили акриловую

Эта нол 46,5 ленту. следующего состава, г:

Соединение(1), 55 Пиндолол представленное в табл, 5 3,0 Никазол TS-444

Были сформированы группы по четыре Лимонная кислота мужских особи крыс вида Wistar — Strain Соединение весом 200 — 250 г в каждой, у которых шкуру по примеру 2 0,7 г на спине выбрили электробритвой, 1,0 мг/см

1748644

Активность этого соединения определя- Глибенкламид 1,0 ли с помощью метода диффузии клеток так Моноолеоилглицеже, как в примере 20, за исключением того, ринпилогулутаминовый что на поверхность шкуры нанесли ленту эфир 47,0 размером 0,785 см (включающую 0,8 мг 5 Очищенная вода 47.0 г пиндолола). Соединение

Результаты представлены в табл. 7. по примеру 2 5.0 . Как видно из табл, 7, проникновение Пример 29. Приготовили текстируечерез кожу пиндолола из тестируемой ленты мый раствор следующего состава, мас.%: улучшилось в результате добавления соеди- 10 5-Фторурацили (5-Fu) 1,8 нения по примеру 2. Этанол 47.6

Пример 27. Приготовили контрольный Вода 47,6 и тестируемый растворы соответствующего Соединение состава (табл. 8). по примеру 2 . 3,0

Вопытахиспользовалинесколькогрупп 15 Активность соединения определяли с крыс, в каждой из которых было по четыре помощью метода диффузии клеток так же, мужских особи крыс Wistar-Strain весом как в примере 20, за исключением того, что

200 — 250 г, которым не давали пищу в тече- описанным тестируемым раствором зание24ч, Каждыйиз контрольныхрастворов менили раствор; использованный в приА и В и тестируемый раствор наносили на 20 мере 20. выбритую шкуру на спине крыс одной груп- Результаты приведены в табл, 10. пы в количестве 175 мкл/2,5 х 2,5 см и Как видно из табл. 10, добавление сое-затем эти участки заклеивали. Указанным динения попримеру2значительноувеличикрысам подкожно ввели 20Д-ную глюкозу. вает проникновение 5-Fu по сравнению с

Через 2 ч после введения глюкозы у крыс 25 контрольным, а сравнительные соединения взяли кровь и исследовали ее на содержа- не проявляют никакой активности. ние в ней глюкозы.. Пример 30. Приготовили тестируемый раствор следующего состава, мас.7;:

Для сравнения указанный опыт повто- Фенол красный . 0,07 рили, за исключением того, что в испытуе- 30 Очищенная вода 96.93 мый раствор вместо соединения по примеру . Соединение

2 ввели азон. по примеру 2 3,0 . Кроме того, для сравнения кровь крыс Исследовали воздействие соединения группы, которую подвергали только голода- по примеру 2 на подкожное проникновение нию в течение 24 ч (нормальная группа), 35 фенола красного, который трудно проникаисследовали на содержание глюкозы в кро- ет под кожу, используя Шкуру (без волос) на ви. Группа крыс, которым ввели контроль- . спине женских особей. мышей (a возрасте 9 ный раствор А,— контрольная группа А, нед), с помощью метода диффузии клеток, контрольный раствор  — контрольная груп- который включал добавление 0,5 мл раствопа В и тестируемый раствор — тестируемая 40 ра хлористого натрия, содержащего 2 мМ группа, Результаты опытов представлены в фенола красного, донору, после чего опретабл. 9. деляли количество фенола красного, про.Как видно из табл. 9, контрольная груп- никшего в слой рецепторов с помощью па В (в которой использован один глибенк- быстродействующего денситометра (559 йм). ламид) не оказывает какого-либо 45 Результаты представлены в табл, 11, воздействия на гипоглицеминовую актив- Как видно из табл. 11, использование ность по сравнению с контрольной группой соединения по примеру 2 в тестируемом

В, в то время кэк тестируемая группа (в растворе приводит к значительному усикоторой использовано соединение по при- лению абсорбции фенола красного по меру 2) оказывает значительное воздейст- 50 сравнению с контролем и наблюдается вие на усиление абсорбции глибенкламида, удовлетворительное усиливающее воздейв результате чего глибенкламид абсорбиру- ствие по сравнению со сравнительными соется подкожно и понижается уровень глю- единениями. козы. Кроме того, соединение по примеру 2 Пример 31, Приготовили тестируемый оказывает брлее сильное воздействие на 55 раствор следующего состава, мас. ь: способствование абсорбции по сравнению . Препарат из табл. 12 . 1,0 с азоном, использованным в качестве срав- Этанол 48,0 нительного соединения, Очищенная вода 48,0

Пример 28. Приготовили тестируемую Соединение эмульсию следующего состава, мас.7;: по примеру 2 3,0

1748644

6,0

91,0 50

6,0

91,0 55

Оценка через 24

Общая оценка—

Активность препарата определяли по методу диффузии клеток так же, как в примере

20, за исключением того, что вместо тестируемого раствора по примеру 20 испольэовали указанный тестируемый раствор и количества 5 различных препаратов, проникших через кожный барьер, измеряли стандартными способами, Результаты (средние значения 3-7 кожных клеток) приведены в табл, 12, Как видно из табл. 12, использование сое- 10 динений (I) приводит к значительному увеличе нию проникновения раэличнь1х препаратов.

Пример 32. Приготовили свечи и испытали их в нормальной, контрольной и тестируемой группах, каждая из которых 15 включала 5 мужских особей кроликов весом 2,5 — 3,5 кг, - Состав свечей приведен в табл. 13.

Эти свечи вводили в ректум кроликам в количестве 0,3 г свечей/кг соответственно. 20

Затем через ушную вену через определенные интервалы времени у кроликов взяли

Kp0Bb для определения содержания глюкозы в ней методом глюкоз-оксидазы. Для сравнения этот опыт повторили, за исклю- 25 чением того, что соединение по примеру 2 заменили на азон. Результаты представле- ны в виде изменения уровня глюкозы в крови по отношению к первоначальному уровню до введения свечей представлены s 30 табл, 14.

Как видно из табл. 14,, в контрольной группе (ввели только инсулин) не видно воздействия на уровень глюкозы в крови по сравнению с нормальнЬй группой. С другой 35 стороны, в тестируемой группе (использовано соединение по примеру 2) заметна значительная гипоглицеминовая активность в крови и, кроме того, не йаблюдается никакого ранящего воздействия на слизистую 40 оболочку той части ректума, в которую введена свеча.

Пример ЗЗ. Приготовили свечи с антибиотиками и исследовали их действие в контрольной и тестируемой группах. Каж- 45 дая группа включала -по 5 мужских особей кроликов весом 2,5 — 3,5 кг каждый.

Состав АВРС-свечей, мас,%;

Ампициллин Иа

Витепсол Н-15

Соединение по примеру 2 3,0

Состав СЕТ-свечей, мас.%:

Цефалотин Na

Витепсол Н-15

Соединение по примеру 2 3,0

Каждый иэ кроликов был лишен пищи в течение 24 ч перед опытом. Эти два вида свечей вводили в ректум кроликам в количестве 0,3 r свечей/кг соответственно. После этого, через ушную вену у кроликов брали кровь и методом жидкостной хроматографии с высоким давлением определяли концентрацию антибиотика в сыворотке, Результаты представлены в табл. 15, Как видно из табл, 15, соединение по примеру 2 в значительной степени способствует абсорбции в ректуме обоих антибиотиков, Пример 34. Приготовили свечи следующего состава, мас.%

Препарат, представленный в табл. 16 1,7

Витепсол Н-15 96,0

Соединение по примеру 2 3,0

Повторили опыт примера ЗЗ, за исключением того, что использовали указанные свечи и в каждой группе было 3 — 4 кролика.

Результаты представлены в табл. 16.

Как видно из табл. 16, соединение по примеру 2 значительно увеличивает ректальную абсорбцию индометацина и 5-Fu.

Пример 35, В качестве одного из тестов на соединениях (I) на их локальную токсичность был проведен основной тест на раздражение кожи с использованием в качестве обьектов кроликов. На коротковолосную шкуру спины японских кроликов массой

2,5 — 3,0 кг каждый положили липкий пластырь, предназначенный для испытаний, на который по каплям нанесли 100 мл 3%-ного испытуемого раствора соединения по примеру 2 в 100 мл полиэтилен гликоля 300, затем плотно прикрепили его к спинной шкурке на

24 ч, Реакцию раздражения спинной шкурки этих кроликов оценивали 3 раза, (через 24,48 и 72 ч после снятия пластыря), используя способ, соответствующий методу Драйза.

Для сравнения выполнили аналогичную процедуру, за исключением того, что вместо испытуемого раствора (3%-ного) испольэовали контрольный раствор (только полиэтиленгликоль); была выполнена еще одна процедура, в которой соединение по примеру 2 было заменено сравнительным соединением аэон в указанном 3%-ном испытуемом растворе.

Результаты приведены в табл. 17, в которой общая оценка представлена следующим уравнением; ч + оценка через 72 ч

1748644

Таблица 1

Константы соединений I по примерам 12 — 19 она классифицируется как слабое раздражение (Π— 2 точки), умеренное раздражение (2 — 6 точки) и серьезное раздражение (6-8 точек), Как видно иэ табл, 17 соединение по 5 примеру 2 почти не проявляет раздражающего воздействия на кожу, как и контрольный раствор, однако сравнительное соединение азон проявляет умеренное раздражающее воздействие в течение времен- 10 ного периода по меньшей мере 72 ч, Из описанного теста можно установить, что соединение по примеру 2 оказывает черезвычайно слабое раздражающее воздействие на кожу. 15

Пример 36. Для выявления общей токсичности соединений (i) провели испытания с использованием крыс. Создали группы, каждая из которых состояла из 4-5 мужских особей крыс весом 100-120 гм, 20 этим группам вводили соединения (1),.причем одна крыса получала 0,5 мл/100 г, В течение 1 нед после введеНия препарата крысы группы находились под наблюдением для определения их общих симптомов, 25 изменения в весе и смертности. Для сравнения описанную процедуру повторяли, используя сравнительное воединение вместо соединений (I). Результаты в виде ЛДьо приведены в табл, 18. 30

Как следует из табл. 18, соединения (I) не вызывают у крыс необычных симптомов . . и их смерти после перорального или подкожного введения этих соединений, Таким образом, соединения I полно- 35 стью безопасны. Как видно из результатов приведенных примеров соединения (I) по сравнению с известными оказывают сильное воздействие на проницаемость и абсорбцию лекарств через мембраны живого организма, в частности кожные покровы, а также мембраны прямой кишки, носа, рта, влагалища и т.п. Эти воздействия являются эффективными для широкого диапазона лекарств или они усиливают фармакологические эффекты, Кроме того, соединения (I) можно использовать вместе с множеством основ и в различных медицинских формах.

Формула изобретения

Способ получения п роизводных азациклоалкана общей формулы

О

g-(СН2) -S-R (СН21в где R — С2-С12-алкил; п =2 — 8 при m=1 или п =3 — 10 при m =3, отличающийся тем, что соединение общей. формулы

О . N-(сн ) сн= сК е. (СН21ю где m и и имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с тиолом общей формулы

R— - SH, где R имеет указанные значения, в среде органического растворителя при 70120ОС в присутствии азо-бис-изобутиронит- рила или перекиси бензоила.

1748644

Та блица 2

Примечание, Количество и оникшего за 48 ч кетов о ана в тестируемой группе

Активность

Количество проникшего за 48 ч кетопрофена в контрольной группе

Таблица 3. Примечание.

Количество и оникшего.индометацина в исслед емой 48

Активность

Количество проникшего индометацина в контрольной группе за 48 ч

Таблица 4

П р и м е ч а н и е.

Количество и оникшего за 48 ч-ин ометацина в исслед емой г ппе

Активность — — ., Количество проникшего за 48 ч индометацина в контрольной группе

1748644

Таблица 5

Активность

Содержание пиндолола в сыво отке, мг/мл

Тестируемое соединение

Азон

Примечание, Концент ация пиндолола в сыво отке в тести емой r nne

Активность

Концентрация пиндолола в сыворотке в контрольной группе

Таблица 6

Примечание, Количество и оникшего за 48 ч пиндолола в испыт емой r nne

Активность—

Количество проникшего за 48 ч пиндолола в контоольной группе

Контроль (носитель)

Соединение по примеру 1

Азон

Контроль (носитель)

Соединение по примеру 2

Соединение по примеру 12

1-Метил-2-и ирол идон

1-)тил- 2-пиролидон

Пиролидонкарбоновая кислота

Контроль (носитель) .Соединение по примеру 13

Соединение по примеру 14

Контроль (носитель)

Соединение по примеру 8

16

17

18

16,8+9,4. 583 64-102 7

400,2 81,6

11,4 +2,7

545 14-89,6

540,0 60,0

21,8 «16,7

31,6 +27,5

23,8+12,9

10,1 +0,2

205 54-10 5

103,1+10,9

12 Зй0,4

221 1й16,6

199,1+98,0

200,5+.30,6

183,2 66,0

160,5 -30,4

58,0+5,0

140,5 +.20,3

130,8 10,5

179,6 "=42,3

1,0

30,0

23,8

1,0

47,8

47,4

1,9

2,8

2,1

1,0

19,9

9,9

1,0

18,0

16,2

16,3

14,9

13,0

4,7

1 1,4

10,6

14,6

1748б44

20

Таблица 7

-Примечание, "сна и

Активность—

Количество пройикшего за 48 ч пиндолола в контрольной группе

Таблица 8

Таблица 9

А

В н н

П римеча ние

Уровень глюкозы в контрольной группе В или тестируемой группе уровень глюкозы в нормальной гр ппе

Скорость снижения = 1

Уровень глюкозы в контрольной группе А— уровень глюкозы в нормальной группе х 100%

1748644

Таб лица 10

Примечание, Активность

Количество проникшего за 48 ч 5 — Fu в тестир емой гр ппе

Количество проникшего за 48 ч 5-Fu в контрольной группе

Таблица 11

Примечание, Количество проникшего за 48 ч енола к асного в тести емой r nne

Активность

Количество проникшего эа 48 ч фенола красного в контрольной группе

Таблица 12

Активность

Тести емое сое инение

П епа ат

Соединение по примеру 2

То же

Ф!!

Прим ечание.

Количество тести емого и епа ата, и оникшее эа 48.ч в тести емой г ппе

Количество тестируемого препаратра, проникшее за 48 ч в контрольной группе

Эритромицин

Клотримазол

Триамицинолон

Хлордиазепоксид

Лидокаин

Знтрадиол

Тестостерон

СкОполамин и-Аминобензокислота

Кетотифен

Клонидин

Нифедипин

Диазепам

Простагландин Е

8-бромоциклический АМ Ф

1,25-дигидрокси 3

Никотиновая кислота

4,5

3,2

5,5

48

10,3

2,0

2,5

2,4

13,3

3,8

6,3

6,2

3,5

4,8

50;3

5,4

15,3

1748644

24

Таблица 13

Таблица 14

Таблица 15

АИС антибиотиков в тестируемой группе

П римеча н и е, Активность

АИС антибиотиков в контрольной группе

Таблица 16 г

Примечание.

АИС и епа ата в тести емой г ппе

Активность

АИС препарата в контрольной группе

1748644

Таблица 17

Таблица 18

Составитель И.Бочарова

Техред М,Моргентал . Корректор Э.Лончакова

Редактор А.Orap

Производственно-издательский комбинат "Патент", r, Ужгород, ул,Гагарина, 101

Заказ 2514 тираж . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5