Способ получения 6-метиленовых производных андроста-1,4- диен-3,17-диона

 

Изобретение относится к стероидам и, в частности к получению 6-метиленовых производных андроста-1,4-диен-3,17-диона ф-лы ХС RI О R2 CH2 где каждый RI и Ra независимо-Н или алкил; Ra-H, галоген или С1-С 1-алкил; R4 - Н или F, которые являются ингибиторами ароматозы . Цель - упрощение процесса. Получение ведут из соответствующего Д5 6 -дезмети лен производного и 30-40%- ного водного раствора формальдегида и гидрохлорида амина NH{Ra) (Rt), где Ra - низший алкил; Rb - фенил, в органическом растворителе при ЗОЧ50°С с последующей дегидрогенизацией путем бромирования. Полученное соединение дебромируют с получением соединения, которое подвергают дегидробромированию.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)5 С 07 J 1/00

К ПАТЕНТУ

Rz cH2

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4613294/04 (22) 25.01,89 (31) 8801697 (32) 26.01.88 (33) GB (46) 23.08.92; Бюл. № 31 (71) Фармиталиа Карло Эрба С,рл. (IT) (72) Антонио Лонго и Паоло Ломбарди (П) (56) Заявка EP № 0253591, кл. С 07 J 1/00, 20.01.88

Патент Великобритании ¹ 2177700, кл. .С 2 U, 1987. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-МЕТИЛЕНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АНДРОСТА-1,4-ДИ-

ЕН-3,17-ДИОНА (57) Изобретение относится к стероидам и, в частности к получению 6-метиленовых производных андроста-1,4-диен-3,17-диона ф-лы

Изобретение относится к новому способу получения 6-метиленовых производных андроста-1,4-диен-3,17-диона общей формулы где каждый Rq u Вз независимо — водород или С1 — C4-acean;

R2 — водород, галоген или С1-С4-алкил;

R4 — водород или фтор, известных ингибиторов ароматозы.

Цель изобретения — упрощение процесса за счет исключения стадии колоночного

1 757470 АЗ О я сн где каждый R> и йз независимо-Н или С1-С4алкил; Rz-H, галоген йлй С1 C4-алкил, R4 — Н или F, которые являются ингибиторами ароматозы, Цель — упрощение процесса, Получение ведут из соответствующего

Aë -дезметиленпроизводного и 30 — 40 ного водного раствора формальдегида и гидрохлорида амина ИН(г4} (Рь), где Ra— низший алкил; Иь — фенил, в органическом растворителе при 30-50 С с последующей дегидрогенизацией путем бромирования.

Полученное соединение дебромируют с получением соединенйя, которое подвергают дегидробромированию. хроматографического разделения и исключения такого реагента, как дихлордицианобензохинон (ДДХ).

Указанная цель достйгается тем, что согласно способу, заключающемуся в том, что соединение формулы где R> — В4 имеют указанные значения;

R — низший алкил, 1757470

"o ) Н

2 2 где R1 — й4 имеют указанные значенил, которое затем дегидрогенизируют путем бромирования с получением соединение общей формулы О . 25

R й»

В1

Эг где Rj-йдимеют указанные значения,, которое затем дебромируют с получением 35 соединения общей формулы

В1.

СК2 где й1 — R4 имеют указанные эначейия, и его дегидробромированием с получением 45 целевого соединения.

Пример 1. 6-Метилейандрост-4-ен3,17-диод (IV, R 1=йг=йз=й j=H).

В 1000-миллилитровую 4-горлую колбу с круглым дном, снабженную конденсато- 50 ром, термометром и капельницей и механической мешалкой, загружают 20 r " а ндрост-4-ен-3,17-диода, 130 мл безводного тетрагидрофурана, 20 мл этанола, 20 мл триэтилортоформата и 260 мг и-толуолсульфо- 55 кислоты и нагревают при 40 С, Через 1 ч к этой перемешанной смеси добавляют вторую аликвоту и 260 мг п-толуолсульфокислоты и через 1 ч посЛе допол:нительного перемешивания добавляют 7,8 мл й-метиланилина и 7-10 мл 40 $-ного вод3 подвергают взаимодействию с 30-40 -ным водным-раствором формальдегида и гидро хлорида амина формулы где R> — низший алкил:.

Йь — фенил, в органическом растворителе, при 30-50 С с получением соединения формулы

О ного раствора муравьиного альдегида, Через 2 ч дополнительного перемешивания при 40 С охлажденную (20 С) реакционную смесь обрабатывают 50 мл концентрирован5 ной соляной кислоты, которую добавляют по каплям. Через 1 ч дополнительного перемешивания реакционную смесь охлаждают до

0 — 5 С, обрабатывают 350 мл холодной âîды, которую добавляют по каплям (50C), и . перемешивают s течение 1 ч.

Полученный осадок фильтруют с помощью фильтра, промывают водой и сушат под вакуумом при 40 С, Получают 14,8 г (выход 73 ) соединения, указанного в заго15 лоеке, т.пл. 160-163ОС. . Пример 2. 2,6-Дибром-б-бромметиЛаидрОСТ-4-ен-З, 17-ДЬЮИ jV R1 Rg R3 R4

Н).

8 500-миллилитровую 3- орлую колбу с круглым дном, снабжейную конденсатором, термометром, «апельиицей (капельно воронкой) к магниткой мевалкой, загружают

4,96 г 6- метилеиаидрост-4-ен-3,17-диона, 146 мл диатилоеого эфира и охлаждают до

2-З С вневией охлащдай цей ванной.

К этой перемевенмой смеси добавляют по порлдку 5 кайель 33®-йОгО раствора HBr е уксусной кислоте, 1.73 мл Be растворенного е 17 мл ледлиой уксусной кислоты в

30 течение 16 мии и после 5 мин донолнительноге перемевиеанил добавляют смесь 25 мл зтаиола и 25 мл воды, Дизтиловый зфир упариеают в вакууме и реакционную смесь обрабатывают 100 мл езды и перемевивают е течение 1 ч, Полученный осадок фильтруют с помощ ю филь ра, промывают водой и сушат под вакуумцм йри 30-35 С. Получают 7,6 г (14,15

40 ммоль, ®йход 84Я,) указанного в названии соединению е виде белых кристаллов, A р и м е р 3. 2-.бром-б-метиленандрост4-ен-3,17-дион ф1, R1 й2 йз = R4 = H).

В 250-миллили гровую 3-горлую колбу с круглым дном. снабженную конденсатором, : термометром и магнитной мешалкой, загружают 2,68 r 2,6-дибром-6-бромметиландрост-4- ен-3,17-диода, 100 мл ацетона и

5,99 r иодида натрия. Полученную суспенavie нагревают с обратным холодильником в течение 15 мин, охлаждают до комнатной температуры. фильтруют и упаривэют в вакууме. Остаток собирают 50 мл хлороформа, промывают дважды насыщенным водным раствором тиосульфата натрия, дважды водой и сушат над безводным хлоридом кальция. После упа рива ния в вакууме растворителя получают 1,86 г сырого указанного в названии соединения, которое непосредственно используют на следующей стадии, 17574

Пример 4. 6-Метиленандроста- 1,4диен-3,17-дион (I, R1 = R2 = Вз = R4 = Н), В 100-миллилитровую 3-горлую колбу с круглым дном, снабженную конденсатором, термометром и магнитной мешалкой, загру- 5 жают 1,86 r сырого 2-бром-метиленандрост4-ен-3,17-диона, 50 мл безводного ДМФ, 1,84 г карбоната лития и 2,11 г хлорида лития. Реакционную смесь перемешивают и нагревают при 1200С в течение 2,5 ч, охлаж-. 10 дают до комнатной температуры и сливают по каплям в 4-кратный обьем перемешива- емой воды. Полученный осадок собирают отсосом, промывают водой и сушат под вакуумом при 40 С. Получают 700 мг (2,36 15 ммоль, выход 47% в расчете на соединение формулы V) указанного в названии соедине ния, т.пл.: 192-195 С.

Найдено. %: С 81,01; Н 8,16.

СгоН2402 :.-:. 20

Вычислено. %: С 81,04; Н 8,05.

УЭ(ЕВОН, м p): 247(e = 13750).

ЯМР(СООз, д ): 0,94(ЗН, с.); 1,17(ÇH, с.); 5,04 (2H, и.): 6.18 (1Н, шир. с.): 6,25 (1Н, д.д.); 7,09 (1Н, д.). 25

Используя ту же методику и исходя из подходящего соединения формулы (Vl) можwo получить следующие конечные продукты.

4-Метил-б-метиленандроста-1,4-диен3,17-дй он. . 30

Найдено; %: С 81,15; Н 8,32.

С21Н2602

Вычислено, %: С 81,25; Н 8.44. . 4-Хлор-б-метиленандроста-1,4-диен-3,:

17-дион, т.пл. 148 — 150 С,: .. 35

Найдено, %; С 72,40; Н 6,91; CI 10.53.

С2Н2ЗО02

Вычислено, %: С 72,61;. Н 7,01; Cl 10.72..

ЯМР(СДОз, д ): 0,84 (3H, с); 1;24(ЗН; с); 5,13 (1Н, c); 6,37 (1 Н, д); 7,08 (1Н, д); 40

M{fA/2): 330.

4-Бром-6-метиленандроста-1,4-диен-3, 17-дион.

Найдено, %: С 63,90; Н 6,03; Br 21;15.

С2ОНгзВгОг .. " 45

Вычйслено, %: С 64,00, Н 6,18; Br 21,29.

4-Фтор-6-метиленандроста-1,4-диен-3, 17-дион.

Найдено, %: С 76,35; Н 7.34; F 6,01.

СгоНгзР02.. 50

Вычислено, : С-76, 41; Н 7,37; F 6,04,::

7 а -Метил-б-метиленандроста-1,4-ди- . ен-3,17-дион, ЯМР д, м.д,; 0,91 (3H, д); 0,94 (ЗН, c);

1,16 (ЗН, с); 4,97 (2Н, м): 6,14 (1Н, д): 55

6,27(1Н,д );7,08 {1Н, д).

М з(е/z):310.

70 6

Пример 5, 1 а -Метил-6-метиленандроста-4-ен-3,17-дион (IV., R< - -СНз; R2 = йз

=R4= Н)

При использовании методики, описанной в примере 1, 3 r 1 а -метиландрост-4-ен3,17-диона, 3 мл диэтилортоформата, 80 мг п-толуолсульфокислоты, 1,1 мл Й-метиланилина и 1,2 мл 40%-ного водного раствора муравьиного альдегида дают 2,34 r (выход

75%) указанного в названии соединения.

ЯМР (СДС!з, д ): 0,90(ЗН, c); 0,95(ЗН, д);

1,20 (ЗН, с); 4.95 (2Н, д); 5,98 (1 Н, с).

Пример 6. 1 а -Метил-2;6-дибром-6бромметиландрост-4-ен- 3.17-дион (V. Pt-СНз; R2- Йз- R4- Н).

При использовании методики, описанной в примере 2, 1,79 г 1 а -метил-6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона и 0.7 мл Вгг, растворенного в ледяйой уксусной кислоте, дают 2,5 г (выход 81%) указанного в назва нии соединения в виде белых кристаллов.

Пример 7. 1 а-Метил-2-бром-6-метиленандрост-4-ен-3,17-дион (И, Я1 - СНз;

R2 - Ra = R4 = H)

При использовании методики, описанной в примере 3, 2,5 г Ьметил-2,6-дибром6-бромметил-андрост-4-ен-3,17-дион и 5,5 г иодида натрия в ацетоне дают 1,6 г сырого указанного в названии соедйнения, которое непосредственно используется на следующей стадии.

П ри м е р 8. 1 а -Метил-6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-диен-З. I7-дион (I, R >СНЗ; Йг Яз Й4 Н), При использовании методики, подобной описанной в примере 4, 1,6 г сырого 1

-метил-2-бром-б-метиленандрост-4-ен-3,17

-диона, 1,6 г карбоната лития и 2 г хлорида лития в ДМФ дают 625 г указанного в названии соединения, т.пл. 158-161 С.

Найдено, %: С 80;23; Н 8.34.

С21Н2602

Вычислено, %: С 81.25; Н 8,44..

ЯМР (CQCb, д ): 0,93 (ЗН, с); 1,27 (ЗН, c): 2,13 (3H; д); 4,97(2H, м); 6,10(1H, д); 6,20 (1Н, м).

Используя ту же методику и исходя из подходящего соединЕния формулы (VI), можно получить следующие конечные продукты.

1-этил-6-метиленандроста-1,4-диен-3, 17-дион.

Найдено, : С 81.32, Н 8,62..

С22 H 2802

Вычислено, : С 81,44, Н 8,70.

1 -Метил-4-фтор-6-метиленандроста1,4-ди е í-3, 17-дион.

Найцено, ; С 76,75; Н 7,62; F 5,71.

C21H25F02

1757470

Цо NH р г

Я СН2 где каждый R< и Рз независимо — водород 25 или С1 — С -алкил;

Rz — водород, галоген или С вЂ” С -алкил;

R4 водород или фтор отличающийся тем, что, с целью . упрощения процесса, осуществляют взаи- 30 модействие соединения общей формулы (И);

Ь.

3

CH где R1 — Я4 имеют укаэанные значения, и его дегидробромированием с получением целевого соедйнения. где R1 — R< имеют указанны» значения;

R — низший алкил, с 30-40 j,-íûì водным растзором формальдегида и гидрохлоридом амина общей формулы

Составитель Г.Масина

Техред M.MaðãåHTýë

Корректор ЛЛукач

Редактор В.Петраш

Заказ 3103 Тиоаж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Вычислено, : С 76,80; Н 7,67; F 5,79.

Аналогично можно получить следующие

7- и/или 16-замещенные производные в виде эпимеров или их смесей, 1,7-Диметил-16-фтор-б-метиленандроста-1,4-диен-3,17-дион.

Найдено, : С 77,05; Н 7,80; F 5,45.

С22Н27Р02

Вычислено, : С77,16; Н 7,95, F 5,55.

Таким образом, способ позволяет получать целевые продукты, исключая стадию колоночного хроматографического разделения и использование ДДХ, Ф о р мул а и з обре тен ия

Способ получения 6-метиленовых производных андроста-1,4-диен-3,17-диона общей формулы где R-> — низший алкил;

Яь — фен ил, 10 в органическом растворителе при 30 — 50 С с получением соединения общей формулы

2 .

20 где R< — Й имеютуказанные значения, которое затем дегидрогениэируют путем бромирования с получением соединения общей формулы

О где Rf — й4 имеют указанные значения, которое затем,дебромируют с получением соединения общей формулы

35 . O