Способ получения тиазолилкарбамоилзамещенных эфирных производных азотной кислоты или их аддитивных солей с галоидводородными кислотами

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (sl)s С 07 D 277/56, 417/04//А 61 К 31/425, (С 07 0 417/04, 277:56, 295:125) (С 07 D 417/04, 213:78,277:56) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕ

К ПАТЕНТУ L n которые обладают сосудорасширяющей активностью и могут найти применение в медицине для терапевтического лечения сердечно-сосудистых нарушений у людей, Целью изобретения является получение нового гетероциклического класса карбамоГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4614353/04 (62) 4356158/04 (22) 19.06.89 (23) 19.07.88 (31) 8717068 (32) 20.07,87 (33) GB (46) 07.09.92. Бюл. ¹ 33 (71) Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд() Р) (72) Йоуити Сиокава, Коити Такимото и Кохеи Такенака (JP) (56) Европейский патент М 0127150, кл. С 07 0 211/90, опубл. 1984, Патент CLUA N 4000179, кл, 260 — 467, опубл. 1976.

Патент США N 4065488, кл. 260 — 467. опубл, 1977.

Патент CLLIA М 4200640, кл. 424 — 266, опубл. 1980, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИАЗОЛИЛКАРБАМОИЛЗАМЕЩЕННЫХ ЭФИРНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АЗОТНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ

АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ С ГАЛОИДВОДОгодными кислотАми (57) Изобретение относится к гетероциклическим веществам, в частности к получению тиазолилкарбамоилзамещенных эфирных производных азотной кислоты общей ф-лы

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно тиазолилкарбамоилзамещенных эфирных производных азотной кислоты или их аддитивных солей с галоидводородными кислотами, .ЯХ 1760984 А3

2, м4-с и i С(0) NН-Z-Q-g(Q)

С-S-C

2 Ф

rqe R1 — Н, галоген, С1-С4-алкил, СРэ, фенил, нитрофенил, пиридил, морфолино-, пиперидино-, амина-, Cz — C>z-алканоиламино-, N,N-ди(С1 — С4-алкил)амино-. бензамидо-, C> — С4-алкоксикарбониламино-, N-(C> — С4алкил)амино-, N-(С1-С -алкил)-й-(С2 — С4-алкаа н о и л) а м и н n-, 3-(С i — С -алкил)уреидогруппа или N,N-ди(С) Сс )амино-С1 С4 aII кил; Rz — Н, С>-С1-алкил; 2 =- Ci — С4-алкилен, возможно замещенный моно- или динитрогруппами, или С1 — С4-алкиленоксиC1 — С -алкилен, или их аддитивных солей с галоидводородными кислотами, обладающих сосудорасширяющей активностью, что может быть использовано в медицине.

Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут нитрованием соединения ф-лы 1, в котором

Z замещен гидроксилом, с помощью нитрующего агента с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. Новые вещества оказывают более активное и более продолжительное действие, чем известные сосудорасширяющие вещества, например папаверин. илзамещенных эфирных производных азотной кислоты, обладающих повышенной и более продолжительной эффективностью сосудорасширяющего действия.

Примеры, приведенные ниже, иллюст- 5 рируют изобретение.

Пример 1, Дымящую азотную кислоту (12,8 мл) по каплям добавляют к уксусному ангидриду (27,4 мл) при перемешивании и охлаждении смесью льда с хлористым на- 10 трием при 10 С в течение 1 мин и смесь перемешивают в течение 10 минут при той же самой температуре. Непрерывно, по каплям туда добавляют раствор N-(2-гидроксиэтил)-4-тиазолкарбоксамида (25,0 г) в сухом 15 хлороформе (35 ма) при перемешивании и охлаждении при 5ОС в течение 10 минут и смесь перемешивают 1 час при этой же температуре. Реакционную смесь выливают в смесь бикарбоната натрия (100 r) и воды со 20 льдом (1,0 кг) и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насьпценным водным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. Раствор концентрируют при пониженном давлении и 25 твердый остаток подвергают перекристаллизации из смеси диизопропилового эфира и метанола (3:2). Получают бесцветные кристаллы N-(2-нитрооксиэтил)-4-тиазолкарбоксамида (10,17 r). Т.пл. 150 — 108"С. 30

ИК-спектр (нуджол): 3300, 3070., 1648, 1620, 1535, 1277 см . ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, ф 3,84 (2Н, кв, J = 5 Гц), 4,68 (2Н, т, J =5 Гц), 7,70(1Н, шир.с), 8,22 (1Н, д.

J = 2 Гц), 8,78 (1Н, д. J = 2 Гц), 35

Масс-спектр (м/е): 171, 155, 141, 112. . Пример 2. Следующие вещества получают по методике, аналогичной описанной в примере 1. (1) N,N -Бис(2-нитрооксиэтил)-2,5-тиазолди- 40 карбоксамид, Т,пл.: 166 С (разл.) (этанол).

ИК (нуджол): 3300 3230, 1625, 1610, 1615, 1275, 865, 845 см, ЯМР (ДМСО-d6, д); 3,68 (4Н. квартет, J = 5 Гц), 5,72 (4Н, т, J = 5 Гц), 8,55(1Н, с), 9,13(1Н,т, J =5 Гц),9,23(1Н, т, 45

J = 5 Гц), Масс-спектр (м/е): 236, 273, 244.

210, 181. (2) N-(2-Н итрооксиэтил)-2-трифторметил-5тиазолкарбоксамид. Т.пл, 76 до 78 С (диизопропиловый эфир). ИК (нуджол): 3320, 50

1625, 1550, 1290, 1280, 1150, 1040, 860 см

ЯМР(ДМСО-ба, д):3,68(2Н, т, J =5 Гц),4,71 (2Н, квартет, J =5 Гц), 8,65 (1H, с), 9,30(1H, шир.т, J =- 5 Гц), Масс-спектр(т/о): 286, 266, 239, 222, 209, 180, 152. 55 (3) N-(3-Нитрооксиэтил)-2-трифторметил-4тиазолкарбоксамид. Т.пл.: от 81 до 82 С (диизопропиловый эфир), ИК (нуджол): 3270, 1650, 1620, 1535, 1275 см-1, ЯМР (ДМСО-дв, д): 3,68 (2Н, т, J = 5 Гц), 4,71 (2Н, квартет, J =

=5 Гц), 8,73 (1 Н, с). 3,86 (1 Н, шир.т, J = 5 Гц).

Масс-спектр (м/е): 286, 266, 239, 222, 209, 180, 152, 113. (4) й-(12-(2-Нитрооксиэтокси)атил)-2-метил5-тиазолкарбоксамид. T.ïë.: от 47 до 48 С (этилацетат и диизопропиловый эфир), ИК (нуджол, 3310, 1610, 1660 1276, 1120 870, 850 см, ЯМР(СОС!з, д); 2,73 (3Н, с), 3.4-4,0 (6Н, м), 4.5 — 4,8 (2Н, м), 6,6 (1H, шир.с), 8.04 (1Н, с). Масс-спектр (м/о); 276, 229, 135, 169, 155, 126, 98. (5) й-(2-(2-Нитрооксиэтокси)этил)-5-тиазолкарбоксамид. Т,пл.: от63до 65 С(диизопропиловый эфир), ИК (нуджол): 3280, 3070, 1660, 1620, 1540, 1280, 1110 см . ЯМР (СОС!з, д); 3,5 — 4,0 (6Н, м), 4,5 — 4,8 (2Н, м), 6,63 (1Н, шир,с), 3,31 (1Н, с), 8,92 (1Н, с). (6) П-(2-Нитрооксиэтил)-2-фенил-5-тиаэолкарбоксамид, Т.пл,: от 148 до 149 С (этилацетат-н-гексан). ИК (нуджол): 3300, 1622, 1550, 1278см . ЯМР(СЭС!з, д):4,68(2Н, кв., J = 5 Гц), 4,68 (2Н, т, J = 5 Гц), 6,52 — 7,00 (1 Н, м), 7,37 — 7,70 (3H, м), 7,87 — 8,13 (2Н, м), 8,23 (1Н, с), Масс-спектр (м/е): 293, 248, 230, 217, 188, 160. (7) N-(2-Нитрооксиэтил)-2-(3-нитрофенил)-4-. тиазолкарбоксамид. Т,пл,: от 149 до 152 С (этллацетат-н-гексан). ИК (нуджол); 3395.

3110, 1650, 1620, 1520, 1340, 1272 см . ЯМР (ДМСО-бз, д):3,71(2Н, кв,.1 =5 Гц),4,73 (2Н, т, J = 5 Гц), 7,83 (1Н, т, J = 8 Гц), 8,23 — 8.57 (2Н, м), 8,43 (1Н, с), 8,83 (1Н, т, J = 2 Гц), 8,70-9,12 (1Н, м). Масс-спектр (м/е): 338, 292, 275, 262, 233. (8) N,N -Бис(2-нитоооксиэтил)-2,5-тиазолдикарбоксамид Т.пл, . 166 С (разл.)(этанол). ИК (нуджол): 3300, 3230, 1625, 1610, 1515, 1275, 865, 845 см . ЯМР (ДМСО-бв, д): 3,68 (4Н, квартет, J = 5 Гц), 5,72 (4Н, т, J = 5 Гц), 8,55 (1Н, с), 9,13 (1 Н, т, J = 5 Гц), 9 23 (1Н, т, J =

=5 Гц).

Масс-спектр (м/е): 286, 273, 244, 210, 181, (9) N-(2-Нитрооксиэтил)-2-трифторметил-5тиаэолкарбоксамид. Т,пл, от 76 до 78 С (диизопропиловый эфир), ИК (нуджол); 3320, 1625, 1550, 1290, 1280, 1150, 1040, 860 см

ЯМ Р (Д M CO-dá, д): 3,68 (2Н, т, J = 5 Гц), 4,71 (2Н, квартет, J = 5 Гц), 8,65 (1Н, с), 9,30 (1Н, шир.т, J =5 Гц), Масс-спектр(т/е): 286, 266.

239, 222, 209, 180, 152, (10) N-(2-Нитрооксиэтил)-2-трифторметил4-тиазолкарбоксамид. Т.пл.: от 81 до 82 С (диизопропиловый эфир), ИК (нуджол):

3270. 1650. 1620. 1535, 1275 см 1 ЯМР (ДМСО-бб, д): 3,68 (2Н, т, J = 5 Гц), 4,71(2Н, квартет, J = 5 Гц), 8,73 (1 Н, с). 8,86 (1 Н, шир. т, : 1760984

J = 5 Гц). Масс-спектр (м/е); 286. 266, 239.

222, 209, 180, 152, 113. (11) й(2-(2-Н итрооксиэтокси)-атил)-2-метил5-тиазолкарбоксамид. Т,пл.: от 47 до 48 С (этилацетат и диизопропиловый эфир). ИК 5 (нуджол ; 3310, 1610, 1560. 1275, 1120, 870, 850 см . ЯМР(CDCb. д):2,73(ÇH, с),3,4 — 4,0 (6Н, м), 4,5 — 4,8 (2Н, м), 6,6 (1Н, шир.с), 8,04 (1H, с). Масс-спектр (м/е): 276, 229, 185, 169, 155, 126, 98. 10 (12) N (2(2-Нитрооксиэтокси)этил)5-тиазолкарбоксамид, Т.пл.: от 63 до 65 С (диизопропиловый эфир). ИК (нуджол); 3280, 3070, 1660, 1620, 1540, 1280, 1110 см . ЯМР (CDCfa, д): 3,5-4,0 (6Н, м), 4,5 — 4,8 (2Н, м), 15

6,63 (1Н, шир.с), 8,31 (1Н, с). 8,92 (1Н, с). (13) N-(2-Нитрооксизтил)-2-фенил-5-тиазолкарбоксамид. Т.пл.: от 148 до 149 С (этилацетат-н-гексан), ИК (нуджол): 3300, 1622, 1550, 1278 см . ЯМР (CDCI3, д): 4,68 (2Н, кв, 20

J =5 Гц),4,68(2Н, т. J =5 Гц), 6,52-7,00(1Н, м), 7,37 — 7,70 (ЗН, м), 7,87 — 8,13 (2Н, м), 8,23 (1 Н. с). Масс-спектр (м/е): 293, 248, 230, 217, 188. 160. (14) N-(2-Нитрооксиэтил)-2-(3-нитрофенил)- 25

4-тиазолкарбоксамид. Т.пл.: от 149 до 1520С (этилацетат-н-гексан). ИК (нуджол): 3395, 3110, 1650, 1620, 1520, 1340, 1272 см 1. ЯМР (ДМСО-бе, д); 3,71(2Н, кв, J =5 Гц)„4,73(2Н, т, J = 5 Гц), 7,83 (1Н, т, J = 8 Гц). 8,23 — 8.57 30 (2Н, м), 8,43 (1Н. с), 8.83 (1Н, т, J = 2 Гц), 8,70 — 9,12 (1Н, м). Масс-спектр (м/е): 338, 292, 275, 262, 233. (15) N-(2-Нитрооксиэтил)-2-(2-.нитрофенил)-4-тиазолкарбоксамид. ИК (пленка): 35

3400, 3120, 1655 (плечо), 1625, 1525, 1357, 1270 см . ЯМР (ДМС0-06, д): 3,64 (2Н, кв, J = 5 Гц), 4,6 (2 Н, т, J = 5 Гц), 7,70 — 8,30 (4Н, м), 8,50 (1Н, с), 8,33 — 8,77 {1H, м). Массспектр (м/е): 338, 292, 275, 262, 235. 40 (16) N-(2-Н итр ооксиэтил)-2-метил-4-тиазолкарбоксамид. T.ïë.: от 78 до 79 С (этилацетэт-н-гексан). ИК (нуджол): 3280, 3135, 1647, 1618. 1545, 1278 см . ЯМР (COCb, д ): 2,70 (ЗН, с), 3,64 (2Н, кв, J = 5 Гц), 4,67 (2 Н, т, J = 45

=5 Гц), 7,72 (1Н, шир.с), 8,00 (1Н, с).

Пример 3. N-(2-Нитрооксиэтил)-2метил-4-тиазол карбо ксэ мид перевели в

его гидрохлорид общепринятым способом, с последующей рекристаллизацией 50 из этанола с получением белых кристаллов гидрохлорида N-(2-нитрооксизтил)-2-метил4-тиазолкарбоксамида. Т,пл.: 133-134 С (рэзл.). ИК (нуджол): 3200, 1660, 1620, 1285, 880 см . ЯМР (ДМСО-бе, д ): 2,71 (ЗН, С), 55

3,61 (2Н, кв, J = 5 Гц), 4,66 (2Н, т, J - 5 Гц), 8,12 (1H, с), 8,60 (1Н. шир.т, J = 5 Гц), 12,80 (1 Н, с) . Масс-спектр (м/е): 231, 185, 169, 155.

126, Пример 4. Следующие вещества получают по методике, аналогичной описанной в примере 1 и примере 3. (1) N-(2-Нитрооксиэтил)-2.4-диметил-5-тиаэол ка рбоксамидгидрохлорид. T. пл .. от 122 до 123 С (разл.) (этанол-диизопропиловый эфир), ИК (нуджол): 3175, 2270 (шир.), 1870, 1660, 1620, 1525, 1278 см . ЯМР (ДМСОдэ, д): 2,57 (3 Н, с), 2,72 (3 Н, с), 3,59 (2 Н, кв, J = 5 Гц),4,67(2Н, т, J =5 Гц),8,60(1Н, шир.с ), 12.90(1Н, шир.с). Масс-спектр(м/е):

245, 199, 182, 169, 140. (2) N-(2-Нитрооксиэтил)-2-метил-5-тиазолкэрбоксамид гидрохлорид. Т.пл.: от 119 до

120 С (раэл.). ИК (нуджол): 3230, 2400, 1655, 1610, 1550, 1285, 880, 860 см . Я М Р (ДМ СОde, д); 2,72 (ÇH, с), 3,62 (2Н, квартет, J = 5 Гц), 4,59 (2Н, т, J = 5 Гц), 8 38 (1Н, с), 9 33 (1Н, шир.), 16,1 (1Н, с).

Масс-спектр (м/е): 231, 185, 168, 155.

126, 98, (3) N-(2-Нитрооксиэтил)-5-тиазолкарбоксамид гидрохлорид, Т.пл.: 125 С (разл,). ИК (нуджол): 3200, 3110, 3060, 2500, 1655, 1630, 1545, 1280, 995, 860, 845 см . ЯМР (ДМСОdo, д ): 3,64 (2Н, квартет, J = 5 Гц), 4,71 (2Н, т, J = 5 Гц), 8,62 (1H, с), 9,3 (1Н, шир.с), 9,31 (1H, с), 11,80 (1Н, с). Масс-спектр (м/е): 171, 154, 141, 112, 84. (4) N-(3-Нитрооксипропил)-2-метил-4-тиазолкарбоксамид гидрохлорид. Т.пл.: от 133 до 135 С (разл,) (этанол). ИК (нуджол): 3180, 3060, 2650, 1660, 1620, 1550, 1280, 875 см

ЯМР (ДМСО-бе, д): 1,93 (2Н, квинтет, J =7 Гц), 2,73 (ЗН, с), 3,38 (2Н, квартет, J = 7 Гц). 4,58 (2Н, т, J = 7 Гц), 8,14 (1Н, с), 8,60 (1Н, шир.т.

J = 7 Гц), 12,03 (1Н. с). Масс-спектр (м/е): 245.

199, 183, 1 9, 155, 126, 98. (5) N-{2-(2-Нитрооксиэтокси)этил)-2-метил-4тиазолкарбоксамид гидрохлорид. Т,пл.:

125 — 127 С (разл,) (изопропиловый спиот).

ИК (нуджол); 3190, 3060, 1650, 1630, 1560, 1290, 900, 860 см . RMP (ДМСО-ds, д): 2,70 (ЗН, с), 3,3 — 3,9(6Н, м), 4,55 — 4,8(2Н, м), 8,13 (1Н, с), 8,26 (1Н, шир.т, J 6 Гц), 9,73 (1Н. с).

Масс-спектр (м/е): 276, 229, 200. 185, 169, 155, 126. 98. (6) N-(4-Нитрооксибутил)-2-метил-4-тиазолкарбоксамидгидрохлорид. Т.пл. от 148 до l50 C (разл,) (изопропиловый спирт). ИК (нуджол): 3200, 3080, 1665, 1625, 1560, 1285 см . ЯМР (пердейтеро-ДМСО): 1,65 (4Н, м), 2;73 (ÇH, с), 3,32 (2 Н, м), 4,57 (2Н, т, J = 6 Гц), 8,13 (1Н, с), 8,47 (1Н, шир.), 12,57 (1Н. с). Масс-спектр (м/е): 260, 259, 213, 155, 126. (7) N-(2-(2-Нитрооксиэтил)-этид)-4-тиазолкарбоксэмид гидрохлорид. Т,пл. от 86 до

88 С (этанол-диизопропиловый эфир). ИК

1760984 (нуджол): 3400, 3220, 3055. 1905, 1640 (шир.), 1540, 1280 см . ЯМР (ДМСО-пердейтеро, 8)

3,35-4,02 (6Н, м), 4.58 — 4,90 (2Н. м), 8,23 (1Н, с), 8,20 — 8,67(1Н, м),8,37(1Н,д, J =2 Гц), 9,25 (1Н, д, J = 2 Гц). Масс-спектр (м/е): 215, 185, 5

171, 155, 141, 112.

Пример 5. Следующие вещества получают по методике, аналогичной описанной в примере 1 и примере 3, N-(2-Нитрооксиэтил)-2-(2-ацетамидо-4- 10 тиазопил)-ацетамид гидрохлорид. ИК (нуджол): 3420, 3240, 1699, 1650, 1612, 1540, 1380, 1279 см

Пример 6. Следующие вещества были получены по методике, аналогичной описан- 15 ной в примере 1. (1) N-(2-Н итрооксиэтил)-2-ацетамидо-4-тиазолкарбоксамид. ИК (нуджоп); 3360, 3165, 3110. 1660, 1645, 1620, 1545, 1285, 1265, 1010, 865 см . 20 (2) N-(2-Нитрооксиэтип)-2 (N-метилацетамидо)-4-тиазолкарбоксамид. ИК (нуджол):

3410, 1670, 1650, 1620, 1280, 890, 870 см (3) N-(2-Нитрооксиэтйл)-2-бензамидо-4-тиазолкарбоксамид. ИК (нуджол); 3355, 1650, 25

1630, 1535, 1285, 855, 705 см (4) N-(2-Нитрооксиэтил)-2-(N,N-диметиламино)-4-тиазолкарбоксамид. И К (нуджол):

3360, 3300, 3090, 1640, 1620, 1560, 1540, 1280, 985, 875 см . 30 (5) N-(2-Нитрооксизтил)-2-метиламино-4-тиазолкарбоксэмид. ИК (нуджол): 3350, 3220, 3110, 1645, 1630, 1585, 1540, 1285, 860 см (6) N-(2-Н итрооксиэтил)-2,5-диметил-4-тиазолкарбоксамид. ИК (нуджол): 1650, 1610, 35

1280, 880 см (7) N-(1,1-бис(нитрооксиметил)этил)-2-метил-4-тиазолкарбоксамид. ИК (нуджол):

3380. 3130, 1660, 1625, 1530, 1285, 995, 870, 760 см ". 40 (8) N-(1,1-бис(нитрооксиметил)-2-нитрооксиэтил)-2-метил-4-тиазоп карбоксамид. И К (нуджоп): 3250, 1650, 1630, 1270, 855 см, (9) N-(2-Нитрооксиэтил)-2-морфолино-4-тиазолкарбоксамид. ИК (нуджол); 3200, 1632, 45

1603, 1516, 1282, 1230, 1108, 893 см (10) N-(2-Н итрооксиэтил)-2-пиперидино-4тиазолкарбоксамид. ИК (нуджол): 3280, 1640, 1620, 1530, 1282 см (11) N-(2-Н итрооксиэтил)-2-фен ил-4-тиазол- 50 карбоксамид. И К (нуджол): 3280, 1655, 1620.

1540, 1282 см (13) N-(2-Нитрооксиэтил)-2-лауроиламино-4тиазолкарбоксамид. ИК(нуджол): 3130, 1675 (плечо), 1630, 1542, 1281 см . 55 (14) . N-(2-Н итрооксиэтил)-2-бутирамидо-4тиааолкарбоксамид. ИК иуджол): 3390, 3145, 1630, 1540, 1280 см (15) N-(2-Нитрооксиэтил)-2-метоксикэрбониламино-4-тиазолкарбоксамид. ИК (ппенкэ): 3360 (плечо), 3170, 1718, 1622 (шир.), 1540, 1280 см (16) N-(2-Нитрооксизтил)-2-(3-метилуреидо)4-тиазолкарбоксамид. ИК (нуджол): 3360, 1700, 1620, 1530 (шир.), 1280 см (17) N(2,3-Бис(нитроокси)-пропил)-2-метил4-тиазолкарбоксамид. ЯМ Р-спектр (пердейтеро-ДМ СО, д): 2,70 (ЗН, с), 3,6-4,05 (2Н, м).

4,4 — 5,2 (2Н, м), 5,3 — 5,8 (1Н, м), 7,7 (1Н, шир.с), 7,97 (1Н, с).

Пример 7. Следующие вещества получают по методике, аналогичной описанной в примере 1 и примере 3. (1) N-(2-Нитрооксиэтил)-2-бутил-4-тиэзолкарбоксамид. ИК (нуджол); 3180, 3050, 2580 (плечо), 1658, 1630, 1580, 1282 см (2) N-(2-Нитрооксиэтил)-2-(N,N-диметиламинометил)-4-тиазолкарбоксамид гидрохлорид. ИК (нуджол): 3340, 3075, 2550 2450, 1655, 1625, 1540, 1280, 1270, 865 см (3) N-(2-Н итрооксиэтил)-4-метил-5-тиазолкарбоксамидгидрохлорид. ИК (нуджол):

3275, 3150, 2375, 1940, 1820, 1664. 1638, 1609, 1538, 1274 см

Целевые соединения и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с галоидводородными кислотами способа настоящего изобретения обладают сосудорасширяющей активностью и длительным воздействием и являются пригодными в качестве сосудорасширяющего агента, С целью демонстрации их полезности ни ке показаны результаты испытания представительного соединения способа настоящего изобретения.

1) Влияние на выделенную аорту крысы.

Метод испытания, Из крыс удаляют аорты. Из аорты вырезают спиральные полосы длиной приблизительно 10 мм и суспендируют в органической бане, содержащей раствор Тираде, при

37 С, продуваемый газовой смесью из 95% кислорода и 5% диоксида углерода. Тонус полос записывают на многоканальном самописце с преобразователем сила-перемещение, После доведения начального напряжения покоя до 0,5 г в органическую банюдобэвляют3,2-10 моль/л норэпинефрина, чтобы усилить тонус полос аорты до

0,9 — 1,1 г, Кумулятивные концентрации испытуемого вещества добавляют после этого и окончательно задают 10 моль/л папаверина, чтобы определить максимальную релаксацию. Величины эффективной дозы (ЗДво) рассчитывают путем интерполяции кривых: средняя кумулятивная доза — активность (эффект папаверина, 10" моль/л. равен

100%).

Испытуемые вещества:. 1760984

N-(2-Нитрооксиэтил)-2-метил-4-тиазолкарбоксамид гидрохлорид (соединение 1), N-(2-н итрооксиэтил)-4-тиазол кар бокса мид (соединение 2), N-(2-нитрооксиэтил}-5-метил-4-тиазолкарбоксамид (соединение 3) и 5

1ч -(2-нитрооксиэтил)-3-пиридинкарбоксамид (сравнительное соединение А).

Результаты испытания

Испытуемое Значение соединение ЭД50 (г! мл) 10 (1) 91 10

А д 4,10 7

2) Влияние на крыс с нормальным кровяным давлением.

Метод испытания. 15

Использовали самцов крыс линии SD, возрастом от 7 до 9 недель, со средним давлением крови 100-125 мм рт.ст., весом

245 — 375 г. Животным вводили тонкую трубочку в левую бедренную артерию и изме- 20 ряли среднее давление крови и частоту работы сердца с помощью преобразователя давления. Лекарства задавали перорально, Животных лишали пищи приблизительно в течение 18 часов до введения 25 пероральной дозы. Испытуемые лекарства растворяли в растворе соли или этаноле и вводили перорально в дозах 10 мг/кг.

Длительность половины максимального понижающего давления эффекта рассчитыва- 30 ли как Т 1/2.

Испытуемые соединения; Соединение

1, соединение 2, соединение 3 и соединение А.

Результаты испытания; 35

Испытуемое Т 1/2 (минуты) соединение

1 100

2 200

3 100 40

А 50

Как видно иэ приведенных выше результатов испытания, очевидно, что вещества способа настоящего изобретения обладают не только повышенной сосудорас- 45 ширяющей активностью, но также более продолжительным действием этой эффективности по сравнению со стандартным соединением, Кроме того, они относятся к веществам с низкой токсичностью. 3то означает, что вещества способа настоящего изобретения являются полезными для лечения сердечно-сосудистых нарушений.

Формула изобретения

Способ получения тиаэолилкарбамоилзамещенных эфирных производных азотной кислоты общей формулы где R) — водород или галоген, Ñ -С4-алкил, трифторметил, фенил, нитрофенил, пиридил, морфолино, пиперидино, амино, Cz—

Сд-алканоиламино, бензамидо, С -С4-алкоксикарбониламино, N-(С -С4-алкил)амино, N,N-ди(С1 — С4-алкил)амино, N-(С1 — С4-алкил)-N-(С2-С4-алканоил}амина, 3-(С1-С4-алкил)уреидогруппа или N,N-ди(С1-С4-алкил)амина-С 1 — С4-an к ил;

Rz — водород или С -С4-алкил;

Z — С вЂ” С4-алкилен, возможно замещенный одной или двумя. нитрооксигруппами, или С1 — С4-алкиленокси-С вЂ” С4-алкилен, или их аддитивных солей с галоидводородными кислотами, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы в которой R1, В2 и Z имеют укаэанные значения, или его соли с нитрующим агентом и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде аддитивной соли с галоидводородной кислотой, Составитель Г. Андион

Техред М,Моргентал Корректор О. Юрковецкая

Редактор

Производственно-издательский комбинат "Патент", r, Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 3195 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5