Способ получения производных 3-пиперазинилбензазола или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям и, в частности, к получению производных 3-пиперазинилбензазола формулы Q-A5K-NfV где Q - радикал формулы н Ад) /N о | или Rl-H, галоген или Ci-Сб-алкил; X-O.S или NH; А1к-(С1-С4)-алкандиил; В2-С1-Се-алкил; Z-S- или , причем Яз и R4 каждый - Н или Ci-Сб-алкил, или Z-CH2-, где один атом Н может быть замещен ОН или Ci-Ce- алкилом; А - двухвалентный радикал -СНг- СН2- или -СН2-СН2-СН2-, в которых один или два атом Н могут быть замещены Ct-Ce- алкилом, или А - двухвалентный радикал - , где R5 и Re каждый - Н, галоген или Ci-Сб-алкил, или когда Z -CRs CR4-, тогда А также может быть -0-, или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей, которые проявляют допамин-антагонистическую активность. Цель изобретения - разработка способа получения более активных соединений. Способ включает алкилирование соответствующего монозамещенного пиперазина. реагентом формулы Q-AIk-W, где Q и Alk имеют указанные значения; W - отщепляемая группа, в инертном в отношении реакционной среды растворителе с перемешиванием при температуре кипения в присутствии основания , при необходимости в присутствии йодида щелочного металла. 3 табл.

cokb советских сОциАлистических

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ,y, H, 0-Л1к-10 -3О где Q — радикал формулы

©„ (" о (21) 4614564/04 (22) 26.07.89 (31) 228417 (32) 05.08.88 (33) US (46) 23.10.91. Бюл. М 39 (71) Жансен Фармасетика Н.B. (BE) (72) Людо Эдмонд Жозефин Кеннис, Ян Ванденбек и Жозефус Каролус Мертенс (BE), (53) 547.862.07(088.8) (56) Патент СССР М 1468419, кл. С 07 D 417/04, опублик. 1986. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ПИПЕРАЗИНИЛБЕНЗАЗОЛА ИЛИ

ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ

КИСЛЫХ АДДИТИВ Н ЫХ СОЛ ЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям и, в частности, к получению производных 3-пипераэинилбенэазола формулы

Изобретение относится к способу пол-, учения новйх гетероциклических соединений, в частности к новым 3-пипераэинилбензаэолам, которые являются эффективными антагонистами нейротрансмиттеров..

Цель изобретения — получение новых производных 3-пиперазинилбензазола, коSU„, 1687030 АЗ (ss)s С 07 0 417/04//А 61 К 31/505 (C07 D 417/04,231:00, 239:00, 295:00, 261:20, 275:04) О

R1-Н, галоген или С1-СБ-алкил; Х-О,S или

NH; Alk (C — С4)-алкандиил; Rz-C>-Cs-алкил;

Z-8- или -Сйз=СВ4, причем Яз и R4 каждый—

Н или С1-С6-алкил, или Z-СН2-, где один атом H может быть эамещен ОН или С>-С6алкилом; А — двухвалентный радикал -СНгСН2- или -СН2 — СН2-СН2 —, в которых один или два атом Н могут быть замещены С1-Cs— .,алкилом, или А — двухвалентный радикал—

CRsCRo, где ЯБ и R6 каждый — Н, галоген или С1-Св-алкил, или когда Z= -Сйз = CR4-, тогда А также может быть -О-, или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей, которые проявляют допамин-антагонистическую активность. Цель изобретения — разработка способа получения более активных соединений. Способ включает алкилирование соответствующего моноэамещенного пиперазина. реагентом формулы Q — Alk-W, где 0 и Alk имеют указанные значения, W — отщепляемая группа, в инертном в отношении реакционной среды растворителе с перемешиванием при температуре кипения в присутствии основания, при необходимости в присутствии йодида щелочного металла. 3 табл. торые проявляют более высокую допаминантагонистическую активность по сравнению с данной активностью известного структурного аналога рисперидона.

А. Получение промежуточных продуктов.

1687030 а) К перемешиваемой смеси из 114 мас,ч, 1,2-бензиэоксазол-3-or.à и 230 мас,ч, фосфорилхлорида добавляют по каплям 160 мас,ч, ИМ-диэтилэтанаминэ (экзотермическая реакция). После добавления реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 135 С. Смесь выливают на измельченный лед и продукт экстрагируют трихлорме.таном. Экстракт сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток кипятят в 2,2 -оксибиси ропа не. Раствори тель дека нтируют (эту процедуру повторяют дважды), и ocYclTol( очищают капиллярной хроматографией на силикагеле, используя смесь трихлорметана и метанола (объем 97;3) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Получают 60 мас,ч, (51,1,%) 3хлор-7-метил-1,2-бензизоксазола в виде остатка (промежуточное соединение 1). б) К перемешиваемой и подогреваемой (90 С) смеси из 120 мас,ч, пиперазина и 400 мас.ч. 1-бутанола добавляют по каплям 60 мас,ч. 3-хлор-7-метил-1,2-бензизоксазола.

После завершения добавления продолжают перемешивание в течение 6 ч при температуре перегонки с обратным холодильником, После охлаждения реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат выпаривают, Остаток приливают к воде, и продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт обезвоживают, отфильтровывают и выпаривают.

Остаток чистят с помощью капиллярной хроматографии на силикагеле, используя смесь трихлорметана и метанола (объем

95:5) в качестве элюента, Собирают чистые фракции и элюент выпаривают. Остаток при отстаивании затвердевает, что дает 56 мас,ч. (71,50%) 7-метил-3-(1-пиперазинил)1,2-бензизоксазол в виде остатка (промежуточный продукт 2), Пример 2, а) Смесь из 32 мас.ч. этил-1-пиперазин карбоксилата, 17 мас,ч. 3-хлор-1,2-бензизотиаэола и 45 мас.ч. И,N-диметилацетамида перемешивают в течение 0,5 ч при 150 С, После охлаждения до 50 С реакционную смесь выливают нэ лед. Водный слой декантируют и маслянистый слой перемешивают с водой. Продукт иэ маслянистого слоя зкстрагируют трихлорметаном, Продукт из маслянистого слоя экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток чистят капиллярной хроматографией на силикагале, используя смесь из трихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Собирают чистые фракции, элюент выпаривают и получают 13 мас.ч. (44%) этил-4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинкарбоксилата в виде остатка (промежуточное соединение 3).

30 нилметил)-пиперазина, (промежуточный продукт 5).. б) Смесь из 30 мас,ч, 1-(2,4-дифторбен35

55 б) Смесь из 12,5 мас.ч. этил-4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинкарбоксилата и

187,5 мас,ч, бромистоводородной кислоты в виде 48%-ного водного раствора перемешивают в течение .1,5 ч при температуре перегонки с обратным холодильником. После выпаривания остаток помещают в 2-пропанол, и растворитель снова выпаривают, Остаток растворяют в метаноле, снова выпаривают и перемешивают в 2-пропаноле. Продукт отфильтровывают; сушат. Получают 11,5 мас.ч. (73% j 3-(1-пиперазинил)1,2-бензизотиазолди гидроб ром ида (и ромежуточное соединение 4), Пример 3. а) К перемешиваемой и охлажденной смеси(10 С) из 64 мас.ч. 1-(фенил-метил)пиперазина и 360 мас.ч. тетрагидрофурана добавляют в течение 20 мин

32,5 мас.ч. 2,4-дифторбензоилхлорида, После завершения добавления продолжают перемешивание до комнатной температуры, охлаждая реакционную смесь, Полученную соль фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток чистят капиллярной хроматографией на силикагеле, используя в качества элюента смесь хлороформа и метанола (95:5 по объему), Собирают чистые фракции, элюент выпаривают и получают 50 мас,ч. (87,8%) 1-(2,4-дифторбензоил)-4-(фезоил)-4-(фенилметил)-пиперазина, 19 мас.ч

2,4-бис(4-метоксифенил)-2,4-дисульфид-1,3 ,2,4-дитиафосфетана и 174 мас.ч. бензола перемешивают и перегоняют в течение 3 ч.

Реакционную смесь выпаривают, остаток растворяют в трихлорметане и очищают капиллярной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента хлороформ.

Чистые фракции собирают, элюентупаривают в вакууме, а остаток отстаивают в течение 2 дн при комнатной температуре, Продукт отфильтровывают, сушат и получают 25 маc.÷. (79,2%) 1-((2,4-дифторфенил)тиоксометил)-4-(фенилметил) пиперазина (промежуточное соединение 6), в) Смесь из 40 мас,ч. 1-((2,4-дифторфенил)тиоксометил)-4-(фенилметил)пиперазина, 144 мас.ч. 1-бутанолэ, 13 мас.ч. моногидрата гидразина и 24 мас.ч. уксусной кислоты перемешивают в течение ночи при температуре перегонки с обратным холодильником.

После охлаждения добавляют 50 мас,ч, карбоната натрия и перемешивание продолжают в течение 3 ч при температуре кипения с обратным холодильником, Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуре и добавляют воду и метилбензол, После перемешивэния в течение 15 мин сушат от1687030

Б. Пол чение конечных соединений сепарированный органический слои, от- Б.По у фильтровывают и упаривают, Остаток очи- П и м е 5. Смесь из 5 мас,ч. 3-(2-хлощают колонной хроматографиеи на рэтил, 6,,8, — р др -6 78,,9-тет аги о-2-метил - 4Н-пир-1(1,2-а пи имидин-4-она t1ÎíÃÃèä Ðõëoсиликагеле, используя в качестве раствори- ид(1,2-,, р д теля смесь из трихлорметана и метанола 5 рида, 5 мас, р:,.:..)-,"мас.ч. 3- 1-пиперэзи-!. ë)-1,2-бен(объем 92:8). Собирают чистые фракции и зизотиазолдигидрохлорида, 8 мас.ч, карбоэлюент выпаривают. Получают 12 мас.ч. ната натрия, О... д (32,2ф,-) 6-фтор-3-(4-(фенилметил)пиперази- мас,ч, 4-метил-2-пентанона перемешивают нил)-1Н-индазола, т.пл, зола, т.пл, 162,0ОС из ацето- в течение 20 ч при температуре обратного нитрила (промежуточн (ежуточное соединение 7). 10 холодильника, Реакционную смесь фильтруг) Смесь из 12 мас,ч. 6-фтор-3 f4-(фенил- ют и фильтрат выпаривают. Остаток очиметил)-пиперазинил)-, -индаз

)- )-1×- н азола 1 мас.ч. щают капиллярной хроматографией на синикелевого катализатора Рейни и 200 мас.ч, ликагеле, используя смесь хлороформа и танола (объем 95;5) в качестве элюента. метанола подвергают гидрогенизации в ап- метанола (о ъем; ) в ка парате ар

П рра под нормальным давлением и 15 Собирают чистые фракции и элюент выпаи и 50 Сс 2 мас,ч. 10;4 Рл/С, После выде- ривают. Остаток превращают в ()- - упри с мас ч. ления подчитанного количества водорода тендиоатну — р ю соль в 2-и опаноле, Соль откатализатор отфильтровывают на инфузор- фильтровывают и кристаллизуют из этанокт отфильтровывают, сушат и ем е и фильтратупаоивают в акууме. ла, Продукт о ф р а

После перекристаллизации из ацетонитри- 20 получают 7,4 мас.ч. (85 ), — { -f -(,3- 2 4 1,2-бензит 7,7 мас.ч. (92,0 ) 6-фтор-3- зотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6,7,8,9(1-пиперазинид)-1Н-индазола (промежуточ- тетрагидро-2-метил-4Н-пиридо(, -а)пиримидин-4-он (Е)-2-бутандиоата (1:1), т.пл. ное соединение 8,, 186,0 (соединение 1), а) К перемешиваемой смеси из 12,5 25 Пример 6.

Пример

6. Смесь из 7,4 мас.ч. 7-(2мас.ч. пиперазина, 3,6 мас.ч. N,N-диэтилэ- бромзтил)-3,4-дигидро-8-метил-2Н,6Н-пиртанамина и 75 мас,ч. трихлорметана до- имидо-(2,1-Ь) (1,3)тиазин-6-он моногидроббавляют раствор из . мас,ч. - тор9, . 2-фтор-й-фе- ромида, 4,4 мас,ч. 7-метил-3-(1-пиперазинилбензокарбогидразоноилхлорида и 75 . нил, †:, -б . г)- : 2-бензизоксазолг, 10 мас.ч. мас.ч. хлороформа ф ., Рсеперемешиваютвте- 30 карбо-ата натрия и 94 мас,ч. N,N-диметилчение 2 ч при комнатнси темп

2 - —. мпературе. По- фсрмамида перемешивают в течение ночи сле добавления мас,ч, кар оната б ата калия п и 90 C. После охлаждения реакционную реакционную м ю смесь перемешивают в тече- сме=ь .ыливают в воду и продукт экстрагии темпе ат е кипения с об- руют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт суратным холодильником. Смесь охлаждают, 35 шат, фильтруют и выпаривают. статок

lU0,, " ои отделяют очищагот капиллярной хроматографией на

r от га. О ганический слой сушат, от- силикагеле. используя смесь трихлорметафильтровывают, после упаривания в виде на и метанола об остатка получают 6мас.ч.(55,87) 1-(2-фтор- ента. Чистые фракции собирают и элюент бензоил)-пиперазина, 2-фенилгидразина 40 выпаривают, а остаток кристаллиэуют из 4метил-2-пентанона. Продукт фильтруют и б) Смесь из 4,5 мас,ч, 3-(2-хлорэтил)-2- сушат, получая 3,8 мас,ч. (44,6;ь) 3,4-дигидметил-1Н-пиридо-(1,2-а)-пиримидин-4-она, ро-В-метил-7-(2)4-(7-метил-1,2-бензиэокса6 мас.ч. 1-(2-фторбензоил)пиперазина, 2-фе- . зол-3-ил)- 1-пиперазинил(этил)-2Н,6Н-пиринилгидразина, 5,04 мас.ч. карбоната на- 45 мидо(2,1-Ü)(1,3)тиазин-6-она, т.пл. 170;0О трия, 0,1 мас.ч. йодида калия и 120 мас.ч. (соединение 2).

4-метил-2-пентанона перемешивают в течение ночи при температуре перегонки с об- В табл.1 и 2 приведены соединения, ратным холодильником, Неорганические полученных в соответствии со способом соли отфильтровывают, фильтрат выпарива- 50 получения, описанным в примерах 5 и

С. Фармакологические испытания. фией на силикагеле, используя в качестве Активность целевых соединений в качеэлюента смесь из хлороформа ф рма в метаноле стве антипсихотических агентов очевидна (объем 95;5). Чистые фракции собирают и из экспериментальных данных, полученныхэлюент выпаривают. Остаток кристаллиэу- 55. в результате проведения по крайней мере ют из 2-пропанола, Получают 2,5 мас.ч. двух различных испытаний визуально; сме(25,8 ) 3-(2(4-((2-фторфенил)(2-фенилгид- шанные апорморфин-, триптамин- и норэраэоно)метил)-1-пиперазинил) -атил/2-ме- пинэфриновые испытания на крысах и тил-1Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-4-она, т.пл. апорморфиновое испытание на собаках, Ис180 С (промежуточное соединение 10). пытания проводят в соответствии с описан1687030 ными процедурами, а экспериментальные данные суммированы в табл,3.

Смешанное испытание апоморфина (АРО), триптамина.(TRY) и норэпинэфрина (N0R) на крысах, В качестве экспериментальных животных берут взрослых самцов крыс линии Вистар (Bec 240 +.10 г), После выдержки в течение ночи беэ еды животным . подкожно или перорально вводят водный раствор испытуемого соединения (1 мл/100 г веса тела) и помещают е отдельную клетку для обозрезния. Спустя тридцать минут (время 30 мин) им внутривенно вводят 1,25 мг/кг гидрохлорида апоморфина, и за крысами наблюдают а течение 1 ч для определения наличия или отсутствия явлений, вызываемых апоморфином — беспокойства и характерного жевания. По истечении этого часа (аремя 90 мин) тем же животным внутривенно вводят триптамин в количестве 40 мг/кг и отмечают наличие типичных, вызываемых триптамином двухсторонних тонических судорог и гиперемии ушей. Спустя два часа после предварительной обработки (время 120 мин), наконец, тем we животным вводят 1,25 мгlкг внутривенно норэпинэфрин и спустя 60 мин наблюдают возможную смерть.

В табл.3 приведены величины ЭД5о, представляющие собой дозу, защитившую

50 животных от симптомов, вызываемых действием апоморфина, триптамина и норэпинэфрина.

Испытание апоморфина на собаках (АРО собаки), Соединения, приведенные в табл.3, вводят подкожно или перорально ончим собакам в различных дозах, а затем спустя час животным вводят стандартную дозу 0,31 кг/кг (подкожно) апоморфина.

В табл.3 приведены величины ЗД5о для ряда соединений 1. В том значении, в котором использована здесь, величина ЭД О представляет собой дозу, которая защищает 50 животных от рвоты, По ингибированию апорморфин-индуцированных явлений APO крысы/АРО собаки) путем введения соединений, полученных а соответствии с заявленным способом, можно сделать вывод, что допамин-антагонистическая активность в основном является более высокой по сравнению с данной активностью рисперидона, Кроме того, серотонинергические свойства предлагаемых соединений проявляют лучший баланс между центральной нервной системой и периферической активностью. 8 целом, соединения формулы 1 ингибируют триптамининдуцированные явления в центральной нервной системе (конвульсии) также хорошо, как и рисперидон, однако оказ ы вают воздействие на периферию (гиперемия) в меньшей степени, проявляя таким образом повышенную центральную актив5 ность.

Токсичность соединений формулы (1) была исследована на крысах путем внутрибрюшинного введения дозировки, равной

40 мг испытуемого соединения на 1 кг веса

10 тела. Ни одно из соединений не вызвало летального исхода при данной дозировке.

Формула изобретения

Способ получения производных 3-пинервзинилбензазола формулы

15 ,;(H

Х.

Q-Ala-Х Х

20 где й1 — водород, галоген или Cf-Ce-алкил;

Х вЂ” О, Я или ЙН; Alk — (Ci — С4)-алкандиил; Q — радикал формулы

30 где й2 — С) — С6-алкил; Z — S- или -Сйз=Сй4, причем указанные йз и R4 каждый самостоятельно обозначают водород или С1 — Са-алкил, или Z СН2, Где Один атОм водорода

35 может быть замещен гидроксилом или С1С6-алкилом; А обозначает двухвалентный радикал -СН2-СН2- или -СН2-СН2-CH2-, в которых один или два атома водорода могут быть замещены C< — Cs-алкилом, или А обоз40 начает двухвалентный радикал -CRS=CR6, где Rs u Rs каждый самостоятельно обозначает водород, галоген или Cf — Са-алкил, или когда Z обозначает -Сйз=CR4-, тогда А также может быть -О-, или их фармацевтически

45 приемлемых кислых аддитивных солей, О тл и ч а ю шийся тем, что соединение формулы

50 где Х и Rf имеют указанные значения, под55 вергают взаимодействию с алкилирующим реагентом формулы

Q — AIK — И/

1687030

Н

О }!.Л 3

-Л! -r M о

Таблида2 а -

О

Физические

R, свойства

Соединение

A1k

-(СН ) S

» 2

9 -СН=СН-СН=СН5-С1

Н

7-СН3

6-F

Н

5-С1

-(СН2)» — 0

-(С}!»)» — О

-(сн2), о

-(С!!2)»- NH

-(СН ) — О

Z 2

-(сн ) - 0 2

-СН=СН-СН=СН-СН=СН-СН=СН-СН=СН-CH=CH-CH=CH-СН=СН-(сн )

-()»вЂ”

11

° 12

13

14

-(СН2)Р— О

-, (CHg )y — }!н

-(СИ ) - 0 7., и

-(сн ) — о

-(сн ) — s

Й 2

-(сн,)2 — s

7-С!1

6-F и

5-С1

Н

-(СН2)

-(СН,)»-$-(СН )

2 3

=S=(CHgQ—

-S- (СН )

2 Ь

-S-(СН )

2 g

16

17

18

19

22 -s-(сн )

23 -s-(СН,)—

2 2

-(cH ),— о

-(СН ) - О а»

Н

5-cl

-(сн ) и}!

-(сн ) — s

6-Г

24 -S- (СН )

25 -$-CH=CH-(сн) - 0

-(сн) - о

-(CH»)» — О

Н

5-С1

7-сн .

26 -S-СН=СН27 -S-СН=СН28 -$-СН=СНгде 0 и Alk имеют указанные значения; W обозначает отщепляемую группу, в инертйом в отношении реакционной среды растворителе при перемешивании при температуре кипения в присутствии основа- 5 ния, при необходимости в присутствии йодида щелочного металла, с выделением целевого продукта в свободном виде или, если необходимо, переводят соединение формулы (t) в терапевтически активную нетоксичную кислую аддитивную соль путем обработки кислотой или, наоборот, превращают кислую аддитивную соль в свободное основание, обрабатывая щелочью.

Таблица 1 (E)-2-бутендиоат (2:3) T.ïë. 202,9 С

T.пл. 149,9 С

T.ïë. 162,6 С

154,6 С

243,8 С

152, 2 C (Е)-2-бутендиоат

<,1: i) 197,.4. С

169,, 2 "С

249,5ОС

194 Зос

166,8 С

8 ос (К) -2-бутендиоат (1: 1) 223,8 С

192,1 С (К)-2-бутендиоат (1:1) 185,7 С

264,6ос (E) -2-бутендиоат (1: 1) 232, 7оС т.пл. 210,8 С

120,4 С

149,6 С

1687030

3 4

5 б

-(сн,),—

-s-сн=с(сн ) ф

-s-сн=с(сн.)

-s-сн=с(сн. ) 5

-s-сн=с(сн,) .—

-сн=сн-сн=-сн-сн=сн-с(сн )=cH-сн=сн-с(сн,)=сн-сн=сн-с(сн )=сн-с(сн„)=сн-сн=сн-с(сн )=сн-сн=сн.1

-с(сн )=сн-сн=сн—

-СН=СН-CC1 =CH-СН=СН-СН -CCIL — CH-СН=СН-СВ1.-=С11-сн=сн-caz--сн-(сн,),—

-сн,-сн(сн )--(сн, -сн(сн ) †(сн,)

-сн(сн,) -(сн,,).,-сн (сн ) - (сн,) -сн,-с(сн.,)-сн -с( й, )3

-снон-(сы )

t, -s-(сн )—

-s-(сн ) -2 3

-s-(сн )—

2,L

-s-сн=снзо

З1 32

33

34

Зб

37

: 38

39

4!

42

44

46

48

52

53

54

-(сн2), -(сн )„-(сн ), н н н

57

58

-(сн ),—

-(сн ),,—

-(снд) 6-F н н

NH о8

61

62 н

6-Я вЂ” (сн ) -(сн )

2 2

-$-сн=с (сн )

-s-сн=сн-s-сн=с(сн )

-s-с(сн )=йз

-s-с(сн )=N-сн=с(сй,)-о-сн=с(сн )-оЪ

-сн=с (сн g ) -о-сн=с(сн )-о3

-(сн,)2-(сн,)—

-(сн )—

2 2

-(сн,),—

-(сн,), -(сн,)2-(сн,)2-(сн )—

2 2

-(сн,)—

- (СН2)2—

-(сн,,),—

-(сн,),—

-(сн2),,-(сн„),—

-(сн2)2-(сн„),) - -(сн )—

-(сн,),—

-(сн,),„-(сн );;— сн,) — -(С11 )....-(CH>),,—

-(cH ),, -(сн 2) >—

-(сн ),—

-(cH2)j-(сн )„X о о

NH

NH .о

ын

ЬП1 о

NH о

NH о

NH

NH ин о

NH

NH

NH

NH

NH

5-01

П

7-сн

6-Г н н

6-F н

И н

6-F и н н б-Р н

6-F н и

6-F н н н б-F н н

6-Р

Продолжение табл.2 (Е) -2-бутендиоат (1:1) гзз,1 с

Т.пл. 163,9 С

200,8оС

159,8 с

266,9 С

202,0 0

150, 2 ОС

250,8 С

- 203,6 с

169,7 С

165, оос

8 ОС

155,З с

211,7 С

167,4 С

249,3 С

212,8 С о

157,8 с

137,4 С

211 3 С

199 7 с

222,3 С

220,9 с

255,6 С

202,5 С

214,6 С

) зоо с (разл.) 255,6 с

223,1 с (К) -2-бутендиоат (г:1) 236,6 с

Т.пл. 284s3 С

201,6 С о

141,7 с

215-2 С

229,4?29,9 С

1687030

Таблица 3

Комбини ованное испытание на к ысах Е so, мг/кг (АРО) — испытание на собаках ЕД5о, мг/кг

Соединение

TRY (гиперемия) TRY (судороги) NOR

APO

* 3-(2 (4(6-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил)1-пиперидинил)атил)-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-4-он формулы

Составитель А.Свиридова

Техред М.Моргентал Корректор М.Шароши

Редактор В,Данко

Заказ 3612 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

13

21

22

26

33

34

38

48

49

51

56

57

58

64

Риспе и он*

0,08

0,08

0,08

0,03

0,03

0,02

0,08

0,04

0,04

0,04

0,08

5,00

0,02

0,08

0,08

1,25

0,08

0,08

0,08

0,02

0,03

0,02

0,02

0,04

0,08

0,08

0,04

0,08

1,25

0,02

0,08

0,04

0,08

0,08

0,00031

0,005

0,00125

0,00125

0,00031

0,00031

0,005

0,02

0,000125

0,0025

0,005

0,005

0,00125

0,005

0,00063

0,00125

0,00063

1,25

0,08

0,31

1,25

0,08

1,25

1,25

0,08

0,16

0,63

0,16

1,25

1,25

0,16

0,16

0,45

0,0035

0,03

0,06

0,03

0,0025

0,03

>0,01

0,001

>0,016

0,00045

0,007

0,001

0,0035

0,0035

0,007

0,015