Реагент для приготовления радиофармпрепарата и способ получения реагента

 

Изобретение относится к медицине, а именно радиодиагностики. Цель - повышение чистоты радиофармпрепарата и упрощение способа получения реагента для приготовления радиофармпрепарата. Сущность изобретения: реагент содержит натриевые соли N- (2, 4, 6- триметил- 3- бромфенилкарбамоилметил, иминодиуксусной кислоты 10-50 мги дигидрата двухлористого олова 0,05-0,5 мг, рН 4,5-5,3. Реагент получают в атмосфере воздуха путем смешения растворов компонентов, регулировкой рН, фильтрования, фасовки, лиофилизации, заполнения флаконов сухим воздухом с влажностью не более 0,1 мкг/мл, укупорки и стерилизации. Положительный эффект - повышение точности диагностики. 2 с. п. ф-лы, 4 ил.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)5 А 61 К 49/02

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ",1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

К ПАТЕНТУ (21) 4892367/14 (22) 20.12.90 (46) 07.01.93. Бюл. N 1 (71) Институт биофизики (72) В.А.Братцев, Г,Н.Данилова, И,Н.Миловская, В.И,Воздвиженская, И,Ю.Кошелева и В,Н.Корсунский (73) В.А.Братцев, Г.Н.Данилова, И,Н.Миловская, В.Н,Корсунский и И,Ю.Кошелева (56) Sorin Biomedica "КН for preparation of

99мТс — trimethyl — Br - IDA (TCK -22)", Ita! ia, 1984.

ЕР N 0019790, кл, А 61 К 49/02, 1983. (54) РЕАГЕНТ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ РАДИОФАРМПРЕПАРАТА И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РЕАГЕНТА

Изобретение относится к области медицины, к препаратам для радиодиагностики и может быть использовано для приготовления технециевого гепатобилиарного радиофармп репарата, Известен и широко применяется радиофармпрепарат, меченый 99мТс на основе N(4, 6-диметилфенил карбамоилметил) иминодиуксусной кислоты. Этот препарат имеет достаточно высокий % выведения через гепатобилиарную систему 75 — 80 %, но при этом выведение с мочой достигает 17 %, что не дает возможности получать достоверную информацию о патологии гепатобилиарной системы и сильно понижает радиодиагностическую ценность препарата, Более достоверную и полную диагностическую информацию о нарушениях гепатобилиарной системы позволяет получить радиофармпрепарат на основе N- (2, 4, 6„„SUÄÄ 1787035 АЗ (57) Изобретение относится к медицине, а именно радиодиагностики. Цель — повышение чистоты радиофармпрепарата и упрощение способа получения реагента для приготовления радиофармпрепарата. Сущность изобретения: реагент содержит натриевые соли N- (2, 4, 6- триметил- 3бромфенилкарбамоилметил, иминодиуксусной кислоты 10 — 50 мг и дигидрата двухлористого or, ова 0,05-0,5 мг, рН 4,5-5,3. Реагент получают в атмосфере воздуха путем смешения растворов компонентов, регулировкой рН, фильтрования, фасовки, лиофилизации, заполнения флаконов сухим воздухом с влажностью не более 0,1 мкг/мл, укупорки и стерилизации. Положительный эффект — повышение точности диагностики.

2 с. и. ф-лы, 4 ил, триметил-3-бромфенилкарбамоилметил) иминодиуксусной кислоты за счет его большей селективности.

На основе этого соединения известен, принятый за прототип, реагент ТСК-22 фирмы Sorin Biomedica, предназначенный для приготовления данного радиофармпрепарата и представляющий собой лиофилизованный раствор с рН = 6,5 — 7,5 моно- и динатриевых солей N- (2, 4, 6-триметил-3бромфенилкарбамоилметил) имонодиуксусной кислоты (40 мг в расчете на кислоту) дигидрата двухлористого олова (0,3 мг) и герметично укупоренный в медицинском флаконе в атмосфере азота.

Недостаточная радиохимическая чистота приготавливаемого из него радиофармпрепарата влечет за собой замедленное выведение его из кровяного русла и повышенное выведение через мочевыделитель 4

С0

О (л)

М )> ! (р

1787035 ную систему (до 9 %), что и хотя и меньше по срэвнению с аналогом, однако, снижает достоверность диагностической информации, Известен общий способ получения реагентов на основе производных иминодиуксусной кислоты, принятый зэ прототип, состоящий в растворении лиганда в разбавленной NaOH, прибавлении SnClz 2НгО в разбавленной HCl, регулировке рН растворов в интервале 4 — 9 (предпочтительно 5,5—

6,5) добавлением растворов NaOH или HCI, фильтровании, рэсфасовывании по флаконам, замораживании, лиофильном высушивании, заполнении азотом, герметизации и стерилизации. Процесс получения реэгента проводят в атмосфере сухого азота.

Трудоемкость и повышенная стоимость связаны с проведением процесса в атмосфере азота и с операцией заполнения азотом флаконов с реагентом в аппарате лиофильной сушки, требующим источника чистого азота и устройств, позволяющих его дозировать при одновременном стрэвливании вакуума в аппарат, (баллон с чистым азотом, вентиль тонкой регулировки, манометр, ресивер и др.), Целью настоящего изобретения является повышение диагностической эффективности рэдиофармп репа рата, приготовляемого из реэгента и упрощение

=пособа получения реагента.

Указанная цель достигается путем увеличения РХЧ рэдиофармпрепэратэ за счет использования раствора реагентэ в интервале рН = 4,5 — 5,3; при этом, содержание натриевых солей N- (2, 4, 6-триметил-3бромфенилкэрбамоилметил) иминодиуксусной кислоты и дигидрата двухлористого олова взяты в интервале 10-50 мг и 50500 мкг, соответственно, Клинико-диагностические показатели — клиренс крови—

3,8 мин, выведение мочевыделительной системы — менее 1 %.

Указанная цель достигается также тем, что в способе получения, включающем смешивание растворов натриевых солей N-(2, 4, 6-триметил-3-бромфенилкарбэмоилметил) иминодиуксусной кислоты и двуводного двухлористого олова, регулировку рН, фильтрование, расфасовку по флаконам, вакуумную лиофилизэцию, заполнение флаконов газовой средой, укупоривэние и стерилизацию, весь процесс ведется в атмосфере воздуха, а после проведения вакуумной лиофилизации в качестве газовой среды для заполнения флаконов используется сухой воздух с влажностью не более 0,1

MKM/мл, определенной по методу Фишера.

Нэ фиг. 1 приведена зависимость радиохимической чистоты (РХЧ) препарате-комплекса (TcLz) от концентрации лиганда—

2, 4, 6-триметил-3-бромфенилкэрбамоилме5 тилиминодиуксусной кислоты (L); нэ фиг. 2— зависимость РХЧ препарата от концентрации двухвэлентного олова; нэ фиг. 3 — зависимость РХЧ препарата от рН; на фиг. 4— электрофорегоамма препарата в сравнении

10 с Тс04-(1)-(" TcLz)- (2)- Тс04; (3)99МТсОг.

Предлагаемый реагент представляет собой лиофильно высушенный в медицинских флаконах раствор с рН = 4,5 — 5,3, содер15 жэщий в каждом флаконе 10 — 50 мг N- (2, 4, 6-триметил-3-бромфенилкэ рбамоилметил)иминодиуксусной кислоты и 0,05 — 0,5 мг дигидратэ двухлористого олова, Флаконы с реагентом заполнены сухим воздухом, гер20 метично укупорены и стерилизовэны. Препарат из реагента назван "Бромезидэ

99МТс".

Анализ РХЧ получаемого из реэгента препарата проводили методом электрофо25 реза в найденных нами условиях; тонкий слой эгарозного геля, трис-барбитурэтный буфер с рН 8,6; 10 — 15 мин при 500 В с последующей авторадиогрэфией на рентгеновских пленках и радиометрией выделен30 ных компонентов. При этом, в препарате обнаруживаются, как правило, три радиоактивных компонента; (1) — главный компонент — энионный комплекс ТсОг, содержание которого в

35 зависимости от условий приготовления может колебаться в пределах 80-99 %; (2) — радиохимическая примесь — анионное оседание технеция, предположительно, технетат-ион, ТсОг;

40 (3) — радиохимическая примесь — восстановленный гидролизованный технеций

ТсОг — полимерное соединение, остающееся при электрофорезе на старте.

Исходный пертехнетэт-ион, Тс04 в

99М

45 препарате практически отсутствует. его содержание по данным электрофореза находится нэ уровне фона.

Из приведенных нэ фиг. 1 — 4 данных видно, что РХЧ комплекса TcLz мало зэ50 висит от концентрации лигэнда и двухвэлентного олова в интервале 1,2 — 40мг/мл и

0,01-0,14 мгlмл, соответственно, и резко зависит от рН в интервале рН = 4,3 — 7,5.

Основываясь нэ полученных результэ55 тэх, состав и рН реэгента для приготовления технециевого гепатобилиарного РФП, мы выбрали таким образом, чтобы радиохимическая чистота препарата при добавлении к

99М реэгенту Тс пертехнетэтэ была не ниже

98 . Это условие выполняется при содер1787035 жании во флаконе: L — 10 — 50 мг, SnClz

2Н О вЂ” 0,05 — 0,5 мг и рН = 4,5 — 5,3.

Пример 1 Краствору5,5гй-(2,4, 6-триметил-3-бромфенилкарбамоилметил) иминодиуксусной кислоты в 300 мл воды для инъекций вводят 17, 5 мл 1 М раствора

NaOH, затем прибавляют 52,4 мгдигидрата двухлористого олова в 2 мл 0,1 м раствора

HCI. Приводят раствор к рН = 4,5, доводят водой до объема 440 мл, фильтруют и расфасовывают по медицинским флаконам порциями по 0,8 мл. Содержимое флаконов замораживают и лиофилизуют. По окончании лиофилизации к аппарату подсоединяют осушительный патрон с обезвоженным силикагелем или CaCIz и, стравливая вакуум, впускают через него в аппарат сухой воздух, Флаконы с реагентом укупоривают и стерилизуют. Получают стерильный, лиофилизованный реагент с содержанием компонентов во флаконе: — N-(2, 4, 6-триметил-3-бромфенилкарбамоилметил) иминодиуксусной кислоты, натриевой соли — 10 мг

2 — олова двухвалентного (Sn +) — 0,05 мг.

Пример 2. К раствору 27, 5 r N-(2, 4, 6-триметил-3-бромфен ил карбамоил метил) иминодиуксусной кислоты в 300 мл воды для инъекций вводят 87 мл 1 M раствора NaOH, затем, прибавляют 52,4 мг дигидрота двухлористого олова в 2 мл 0,1 М раствора HCI, Приводят раствор к рН = 4,8, доводят водой до объема 440 мл, фильтруют и расфасовывают раствор по медицинским флаконам по

0,8 мл. Содержимое флаконов замораживают и лиофилизуют. Далее, все процедуры как в примере 1. Получают стерильный лиофилизованный реагент с содержанием KQMпонентов во флаконе: — N-(2, 4, 6-триметил-3-бромфенилкарбамоилметил) иминодиуксусной кислоты, натриевой соли — 50 мг — олова двухвалентного (Sn +) — 0,05 мг.

Пример 3. К раствору 27,5 r N (2, 4, 6-триметил-З-6 ромефенилкарбамоилметил) иминодиуксусной кислоты в 300 мл воды для инъекций вводят 87 мл 1 М раствора NaOH, затем, прибавляют 524 мг дигидрата двухлористого олова в 20 мл 0,1 М растворе HCI.

Приводят раствор к рН = 5,3; доводят водой до объема 440 мл, фильтруют и расфасовывают раствор по 0,8 мл, Содержимое флаконов замораживают и лиофилизуют, Далее

50 все процедуры как в примере 1. Получают стерильный, лиофилизованный реэгент с содержанием компонентов во флаконе: — N-(2, 4, 6-триметил-3-бромфенилкарбамоилметил) иминодиуксусной кислоты, натриевой соли — 50 мг — олова двухвалентного ($п ) — 0,5 мг, Пример 4. К раствору 21,2 г N-(2, 4.

6-три метил-3-6 ром фен ил ка рба моил метил) иминодиуксусной кислоты в 300 мл воды для инъекций вводят 67 мл 1 М раствора NaOH, затем прибавляют 410 мг дигидрата двухлористого олова в 20 мл 0,1 М раствора HCI.

Приводят раствор к рН = 5,2; доводят водой до объема 425 мл, фильтруют и расфасовывают раствор по 0,8 мл. Содержимое флаконов замораживают и лиофилизуют, Далее, все процедуры как в примере 1, Получают стерильный лиофилизованный реагент с содержанием компонентов во флаконе: — N-(2, 4, 6-триметил-3-бромфенилкарбамоилметил) иминодиуксусной кислоты. натриевой соли — 40 мг — олова двухвалентного (Sn ) — 0,4 мг.

Формула изобретения

1. Реагент для приготовления радиофармпрепарата, содержащий моно- и динатриевые соли N-(2, 4, 6-триметил-3бромфенилкарбамоилметил) иминодиуксусной кислоты и дигидрат двухлористого олова, о тл и ч а ю щи и с я тем, что, с целью повышения радиохимической частоты радиофармпрепарата, компоненты берут при следующем соотношении, кг: моно- и динатриевые соли N-(2, 4, 6-триметил-3-бромфенил ка рбамоил метил) им инодиуксусной кислоты — 10 — 50 мг; дигидрат двухлористого олова — 0,050,5 мг, рН 4,5 — 5,3, 2. Способ получения реагента для приготовления радиофармпрепарата путем смешения раствора моно- и динатриевых солей N (2, 4, 6-триметил-3-бромфенилкарбамоилметил) иминодиуксусной кислоты и дигидрата двухлористого олова, регулировки рН, фильтрования, фасовки, лиофилизации, заполнения флаконов газовой средой, укупорки и стерилизации, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью упрощения процесса, все операции проводят в атмосфере воздуха, а в качестве газовой среды используют сухой воздух с влажностью не более

0,1 мкгlмл.

РХЧ

ЮО

ЮУ

Я

У7

Ж

У4

О

Ю2

Р

Г5 ЗЮ Ь .wz/мл

РХЧ, %

Юб

Я

Ю7

Я

И

Ю4

О

УГ

У!

Ю

И

88

45 50 55 60 65 70 p8

Рог.3

Составитель M.Äoøêèíà

Редактор С. Кулакова Техред М,Моргентал Корректор Л.Ливринц

Заказ 261 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101