Способ получения высоконенасыщеннь однокислотных и разнокислотных фосфатидилсеринов

 

I88506

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Соеетокил

Социалиотическил

Реолублик

Зависимое от авт. свидетельства №

Заявлено 14.VI I.1965 (№ 1017877/23-4) с присоединением заявки №

Приоритет

Опубликовано 01.Х1,1966. Бюллетень № 22

Дата опубликования описания 26.XI.1966

Кл. 12q, 6/01

МПК С 07с

УДК 547.466.07(088.8) Комитет ло делам изобретений и открытий лри Совете Миниотрое

СССР

Авторы изобретения В. И, Швец, М. К. Петрова, Г. А. Казенова и Н. A. Преобра ектттт — — — --— г „; 1

Заявитель Московский институт тонкой химической технологии „ им. М. В. Ломоносова

I 4

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВЫСОКОНЕНАСЪ|ЩЕННЬ

ОДНОКИСЛОТНЪ|Х И РАЗНОКИСЛОТНЫХ

ФОСФАТИДИЛСЕРИ НОВ

Пример 1. Бариевая соль а-глицерилфосфорил-N-фталоилсерина (I).

К 2,1 г а, Р-изопропилиденглицерина (т. кип, 92 — 94 С/20 мм, п о 1,4381) приливают при перемешивании 3 г хлорокиси фосфора и 2,41 л л хинолина при 0 С. Реакцию ведут 1 час при 25 С, после чего температуру понижают до 0 С и прибавляют к смеси 4,4 г N-фталоилсерина (т. пл. 149,5—

150,5 С) в 100 мл диметилформамида и 5 мл

Способ получения высоконенасыщенных однокислотных и разнокислотных фосфатидилсеринов, исходя из а,Р-пзопропилиденглицерина, сложный диэфир которого конденсируют с серином, защищенным по карбоксильным и аминным группам, известен.

С целью упрощения процесса и повышения выхода продукта, предлагается способ, состоящий в том, что а, Р-изопропилиденглицерин подвергают взаимодействию с хлорокисью фосфора в присутствии хинолина, полученный дихлорид без выделения обрабатывают

N-фталоилсерином в диметилформамиде в присутствии пиридина и образующийся продукт после кислотной обработки выделяют в виде бариевой соли, которую далее подвергают взаимодействию с хлорангидридами линолевой или олеиновой кислот в диметилформамиде в присутствии пиридина, пиридина. Реакционную массу оставляют при

18 — 20 С на 20 час, затем к ней прибавляют

1,5 лтл воды и перемешивают 1 час. Диметилформамид удаляют в вакууме (20 лж).Остаток растворяют в воде, отфильтровывают, подкисляют 3%-ной соляной кислотой до рН

1,5 — 2 и оставляют на 3,5 час при 18 — 20 С.

Примеси отделяют и водный раствор экстрагируют хлороформом (3 раза по 100 мл). Во10 ду отгоняют в вакууме (20 мм). Остаток растворяют в 100 мл метилового спирта, фильтруют, а растворитель удаляют. К получаемому веществу в 75 мл воды прибавляют насыщенный раствор гидроокиси бария до рН8 — 9.

Реакционную массу оставляют на 12 час при

18 — 20 С. Избыток ионов бария удаляют углекислым газом. Раствор фильтруют. Ионы хлора связывают обработкой и двухчасовым перемешиванием реакционного раствора с

8,7 г углекислого серебра. Осадок отфильтровывают. Через раствор пропускают сероводород. Сульфиды отделяют. Воду отгоняют в вакууме (20 лтм). Полученное вещество обрабатывают 150 мл метилового спирта. Осадок отфильтровывают. Растворитель упаривают.

Эту операцию повторяют трижды. Полученное вещество сушат 1,5 час при давлении

0,1 мм и 40 — 50 С. Выход 8,2 г (79,5%).

Ст4Нт40 оВаХР.

30 Найдено, %: Ва 26,0; N 2,74; P 6,16.

188506

Вы шслено, %.. Ва 26,14; N 2,67; P 5,91. а- (а, (3- Дилинолеоил) -глицерилфосфорил-Х-фталоилсерин (II) .

К 2 г вещества (I) «150 мл диметилформамида и 2,8 лtA пиридина прибавляют 12 г хлорангидрида линолевой кислоты (т. кип.

150 — 152-С/0,5 мм). Реакционную массу оставляют при 60 С на 48 час, затем выливают ее в 400 мл 5О/о-ной соляной кислоты и экстрагируют хлороформом (4 раза по 40 мл).

Хлороформный раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 раза по 20 л л) и сушат сернокислым натрием.

Хлороформ удаляют. Остаток (12 г) в 40 мл хлороформа хроматографируют на 120 г кремниевой кислоты. Конечный продукт элюмнруют 120 мл смеси хлороформа и метилового спирта (4: 1) . Растворители отгоняют, продукт сушат 2 час при 20 — 25 С и давлении

0,15 мм. Получают воскообразное вещество, хорошо растворимое в хлороформе, эфире, бензоле, метиловом спирте, образующее эмульсии с водой. Индивидуальность вещества подтверждает хроматографический анализ в тонком слое кремниевой кислоты в системах гептан — эфир (1: 1, вещество на старте) и днизобутилкетон — уксусная кислота — вода (40: 25: 5, Rf = 0,86). Выход 3,1 г (88,9 /о).

С.-o Н, oOI N P.

Найдено, /о. N 1,41; Р 3,18.

Вычислено, о/о. N 1,53; P 3,39. сс -(а, Р- Дилинолеонил) глицерилфосфорилсерин (III) .

К 3 г соединения (II) в 150 лил метилового спирта добавляют 0,25 мл гидразингидрата при 20 С. Температуру реакционной массы повышают до 60 С в течение 2,5 час. Горячий раствор фильтруют, подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,5 мл) . Раствор охлаждают до 5 "С, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в 15 мл хлороформа, охлаждают до 5 С и отделяют примеси. Растворитель удаляют. Остаток (2,1 г) в 20 мл хлороформа хроматографируют на 30 г кремниевой кислоты, а затем фосфатидилсерин смывают

60 мл смеси хлороформа и метилового спирта (4: 1) . Растворители отгоняют. Получают воскообразное вещество, хорошо растворимое в бензоле, хлороформе, эфире, метиловом спирте, дающее с водой устойчивые эмульсии.

Индивидуальность вещества подтверждает тонкослойная хроматография на кремниевой кислоте в системе диизобутилкетон — уксусная кислота — вода (40: 25: 5, Rf = 0,8). Выход 0,97 г (69,2% ) .

C4gHygOypNP.

Найдено, /о. N 1,94; P 3,81.

Вычислено, о/о . .N 1,79; P 3,96.

Пример 2. а-(а -олеоил) глицерилфосфорилфталоилсерин (IV).

Получают, исходя из 1 г бариевой соли (I) в 100 мл диметилформамида, 0,7 мл пиридина и 3 г хлорангидрида олеиновой кислоты (т. кип. 148 — 150 С/0,3мм) при 18 — 20 С, маслообразное вещество, хорошо растворимое в

50 бензоле, хлороформе, эфире, метиловом cIIHpте, образующее с водой прочные эмульсии.

Индивидуальность вещества определяют тонкослойной хроматографией на кремниевой кислоте в системах гептан — эфир (1: 1, вещество на старте) и диизобутилкетон — уксусная кислота — вода (40: 25; 5, К1 = 0,6). Выход

1,15 г (92 7о/о)

CggH4gOggNP.

Найдено, о/о: N 2,07; P 4,53.

Вычислено, /о. N 2,14; P 4,75. а-(а - Олеоил Р- линолеоил) глицерилфосфорил-N-фталоилсерин (Ч).

К 1 г соединения (IV) в 40 мл метилового спирта добавляют насыщенный раствор гидроокиси бария в метиловом спирте до рН

8 — 9. Избыток ионов бария удаляют углекислым газом, раствор фильтруют, удаляют метиловый спирт, а остаток сушат 1,5 час при

18 — 20 С/0,23 мм. К полученному веществу в

150 лил диметилформамида и 1,5 мл пиридина прибавляют 3 г хлорангидрида линолевой кислоты и проводят реакцию, как описано для вещества (II) . Получают маслообразпое ьещество, хорошо растворимое в бензоле, хлороформе, эфире, метиловом спирте, дающее с водой устойчивые эмульсии. Индивидуальность вещества определяют тонкослойной хроматографией на кремниевой кислоте в системах гептан — эфир (1: 1, вещество на старте) и диизобутилкетон — уксусная кислота — вода (40: 25: 5, Rf = 0,86). Выход 0,92 г (65,7 " /О ) .

С-oHSSOi2NP.

Найдено, /о .. N 1,46; P 3,22.

Вычислено, /о. N 1,51; P 3,37. и- (а -Олеоил-Р- линолеоил) глицерилфосфорнлсерин (VI).

Получают в условиях, описанных для вещества (III), из 0,72 г соединения (П) в

90 мл метилового спирта и 0,07 мл гидразингидрата маслообразное вещество, хорошо растворимое в бензоле, хлороформе, эфире, метиловом спирте, дающее с водой устойчивые эмульсии. Индивидуальность вещества подтверждается тонкослойной хроматографией на кремниевой кислоте, закрепленной гипсом, в системе диизобутилкетон — уксусная кислота— вода (40: 25: 5, Rf — 0,8) . Выход 0,25 г (40,7%).

С42Н; 01ОИР.

Найдено, /о. N 2,01; P 4,02.

Вычислено, о/о . .N 1,79; P 3,95.

Предмет изобретения

Способ получения высоконенасыщенных однокислотных и разнокислотных фосфатидилсеринов на основе а, Р-изопропилиденглицерина, отличающийся тем, что, с целью yIIpoщения процесса и повышения выхода, п, р-изопропилиденглицерин последовательно подвергают взаимодействию с хлорокисью фосфора в присутствии хинолина, N-фталоилсерином в диметилформамиде в присутствии пиридина, 188506

Составитель Н. Пивницкая

Редактор Л. А. Ильина Техред Л. Я. Бриккер Корректоры: Т, Н. Костикова и Л. Е. Марисич

Заказ 3743 5 Тира>к 575 Формат бум. 60У90 /а Объем 0,24 изд. л. Подписное

ЦНИИГ1И Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Центр, пр. Серова, д. 4

Типография, пр. Сапунова, 2 кислотой, гидроокисью бария и хлорангидридами линолевой или олеиновой кислот и диметилформам11де в присутствии пиридина при

1!11 ГР Е 111!111!11.