Способ получения производных 2-аминоалкилтиометил-1,4- дигидропиридина или их энантиомеров

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности-к получению производных 2-аминоалкилтиометил-1,4-дигидропиридина формулы 1 Изобретение относится к области химии производных азотсодержащих гетероциклических соединений, конкретно, к способу получения новых производных 2аминоалкилтиометил-1 ,4-дигидропиридина общей формулы 1 R,y«yCOOCHjCH3 CH3 CH2S-CH2-CH(R3)-NCCH° н R 0lh .сно RI 1 соосн2сн3 СН1 AcH2S-CHfCH(R3VNC4 ы Кц (0)п где RI - метоксикарбонильный трет-бутоксикарбонильный , карбоксильный радикал, нитрогруппа, цианогруппа, ацетильная группа; R2 - 3-нитро, 2-нитро-5-метилтио- 2,3-дихлор-, 3-метилтио-. 3-хлор, 3-трифторметил-, 3-метокси, 3-ацетиламино, 3-сульфониламино-, 3-трифторацетиламинофения-, 5- или 6-бензодиоксанил-, 3-бенэофуразанил, Яз фенильный радикал или И; ПА - Н или 2-цианоэтильный радикал; п 0,1 или 2 или их энантиомеров, обладающих антигипертензивной активностью . Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут циклизацией соответствующего аминокротоната с соответствующим непредельным кетоном с последующим, если необходимо окислением или расщеплением на энантиомеры, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде энантиомеров. 1 табл. где RI представляет собой метоксикарбонильный , трет-бутокеикарбонильный, карбоксильный радикал, нитрогруппу, цианогруппу, ацетильную группу, R2 представляет собой 3-нитро-, 2-нитро-5-метилтио-, 2,3-дихлор-, 3-метилтиоили 3-хлорфенил, 5-или 6-бензодиоксанил, или 3-бензофуразинил, Нз - представляет собой фенильный радикал или атом водорода, Ё 00 д ON Ю 00 ГО СО

союз советских

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)5 С 07 0 211/90

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ° -.т .. (ЙМ,-

ОП И САН И Е И ЗОБ РЕ ТЕ Н ИЯ--К ПАТЕНТУ (21)4613190/04 (86) PCT/ЕР 87/00335 от

25.06,87 (22) 26.12.88 (31) 20965.А/86 (32) 2 7.06.86 (33) IT (46) 15.05.93. Бюл. М 18 (71) Борингер Биокемиа Робин С.П.А. (Щ (72) Кармело А. Гандольфи, Марко Фриджерио и Сильвано Спинелли (Щ (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. M,: Медицина, 1986, т. 1, с. 429.

F. Brady and РЯ. Ruby "Pyridines and its

derivatives", Part!, pages 355 — 533, А. Weiss

benger Intersctence, New ЗогК 1960. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВ ОДН ЫХ 2-А МИ Н ОАЛ КИЛТИОМЕТИЛ-1,4-ДИГИДРОПИРИДИНА WIN ИХ

ЗНАНтИОМЕРОВ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 2-аминоалкилтиометил-1,4-дигидропиридина формулы 1

Изобретение относится к области химии производных азотсодержащих гетероциклических соединений, конкретно, к способу получения новых производных 2а мин оал к илтис метил-1,4-дигидропиридина общей формулы 1

СООСН СН

1 I

CH3 С"25 Н;СНЯ3)-М.

R (o)„

„„5U „„1816282 А3

R2

СООСН>СН>

1! I,СНО

Сн СН $-СН -CH(R N

3 и 2 2 Ъ к

1 4 (0th где Я1 — метоксикарбонильный трет-бутоксикарбонильный, карбоксильный радикал, нитрогруппа, цианогруппа, ацетильная грунпа; Яз — З-нитро, 2-нитро-5-метилтио2,3-дихлор-, З-метилтио-, З-хлор, 3-трифторметил-, З-метокси, З-ацетиламино, З-сульфониламино-, 3-трифторацетиламинофенил-, 5- или б-бензодиоксанил-, 3-бенэофуразанил, Яз — фенильный радикал или Н; R4 — Н или 2-цианозтильный радикал; и = 0,1 или 2 или их энантиомеров, 3 обладающих антигипертензивной активностью. Цель — разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут циклизацией соответствующего аминок-: ротоната с соответствующим: Б непредельным кетоном с последующим, ес- I ли необходимо окислением или расщеплением на энантиомеры. с выделением . СО целевого продукта в свободном виде или в виде энантиомеров. 1 табл.

: 00

Ы где R> представляет собой метоксикарбонильный, трет-бутокаикарбонильный, карбоксильниа радикал, иитрогруппу, Га» цианогруппу, ацетильную группу, р

Вг представляет собой З-нитро-, 2-нитро-5-метилтио-, 2,3-дихлор-, 3-метилтиоили З-хлорфенил, 5-или 6-бензодиоксанил, или 3-бензофуразинил, Яз — представляет собой фенильный радикал или атом водорода, 1816282

R4 — представляет собой атом водорода или 2-цианоэтильный радикал, и -0,1 или 2, или их энантиомеров, обладающих антигипертензивной активностью, которые могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения новых производных пиридина об-. . щей формулы 1, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, где сокращения EtOH, ДМЕ, МЕОН, ТГФ, Е 20, АсОН относятся к этанолу, диметоксиэтану, метанолу, тетрагидрофурану, этиловому эфиру, этилацетату,.уксусной кислоте соответственно.

Приготовление 1.

Нагревают раствор 20 г цистеамин гидрохлорида в 20 мл формамида при перемешивании при 75 — 80 С в течение 2 часов.

После охлаждения до комнатной температуры отфильтровывают выпавший в осадок хлористый аммоний и промывают небольшим количеством формамида. Затем разбавляют раствор примерно 18 г

Й-формилцистеамина в формамиде 10 мл

EtOH, охлаждают до 0 С и в атмосфере азота обрабатывают при перемешивании 170 мл 20 -ного водного гидроксида натрия и раствором 28,4 н атил-4-хлор-3-оксобутаноата в 20 мл EtOH. После 30 минут смесь выливают в 2000 мл воды и экстрагируют 3 х 200 мл АсОЕ1, Объединенные экстракты промывают 3 х 50 мл насыщенного раствора NaHzPO<, 3 х 100 мл воды, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме, получают 40,5 г we-4-/2-формамилмиоэтилтио/-3-оксобутаноата в виде масла.

IH-HMP (СДС1з), 6 (ТМС): 1,10-1,30 (ЗН, т), 2,20-2,60 (4H, м), 3,40-4,10 (6Н, м), 6,60 (1H, м), 8,10 (IH, с), Работая по той же методике, используя метилт и метоксиэтил-4-хлор-3-оксобутаноаты, получают соответствующие метил- и метоксиэтил-4-(2-форм ил ам иноэтилтио)-3оксобутаноаты.

Приготовление 2.

Прибавляют уксусную кислоту к раствору 12;5 г атил-4-(2-формиламиноэтилтио)-3оксобутаноата в 120 мл МеОН. предварительно насыщенном аммиаком при 00С и охлажденного до 0 С, до установления рН 4-4,5. Смесь кипятят с обратным холодильником 2 часа и выпаривают избы. ток растворителя в вакууме, получают сироп. из которого выделяют твердый материал обработкой AcOEt, После фильтрации органическую фазу промывают 8 х 10 мл воды и 3 х 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получают 11,5 r атил-3-амино-4(2-формиламиноэтилтио) кротоната в виде желтого масла.

I H-ЯМР: (СДСIз) д (TCM): 1,10-1,20

10 (ЗН, т), 2,20-2,60 (4Н, м), 3,80-4,10 (4Н, м) 5,205,40 (2Н, м), 5,70 (IH, м), 6,60 (IH, м), 8,10 (IH, с).

Подобным образом получают метил- и метоксиэтил-3-а мино-4-(2-формал изми ноэ тилтио) KpoTOHBTbt.

Приготовление 3.

Кипятят с обратным холодильником в

20 устройстве Дина-Старка в течение 6 часов

10 r З-хлорбензальдегида, 16,7 г атил-4(2формиламиноэтилтио)-3-оксобутаноата, 2 мл АсОН и 0,6 мл пиперидина в 120 мл бензола, После охлаждения до комнатной

25 температуры смесь промывают 3 х 20 мл, воды, 3 х 10 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, 3 х 10 мл 2Н раствора серной кислоты и снова 3 х 30 мл воды.

Органическую фазу сушат над сульфатом

30 натрия и концентрируют в вакууме, получают 16 г атил-2-Z, Е-(3-хлорфенилметилен)-4(2-формиламиноэтилтио)-3-оксобутаноата в виде масла.

1Н-ЯМР (Сдаз), д (TMC), 1,1 1,2

35 (ЗН, т), 2,2, -2,4 (2Н,.т), 2,7 — 3,0 (2Н, м), 8,9 — 4,2 (4H, м), 6,8-7,9 (7Н, м).

Пример 1. Кипятят с обратным холо40 дильником в течение 4 ч раствор 5,3 г этил3-амино-4-/2-/формиламиноэтилтио/крото ната и 4,9 r 3-2, Е-/м-нитрофенилметилен/2,4-пентандиона/ из реакции конденсации

Новенагеля 3-нитробензальдегида и 2,445 пентандиона/ в 100 мл ЕОН, охлаждают до

0 С, и подкисляют(рН 1:2) несколькими каплями EtOH, насыщенного газообразным

НС1. Через 15 мин растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток рас50 творяют в 80 мл AcOEt, промывают 3 х 15 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, 3 х 30 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на 300 r оксида кремния

55 (элюент AcOEt 80/20/, получают 4,9 г 2-/2формиламиноэтилтио/метил-3-это кси ка рб онил-4-/ м-нитрофенил/-5-ацетил-6-метил1,4-дигидропиридина, т.пл. 140-142 С (Е ОН/.

1816282

Пример 2. Раствор этил-3-амино-4/2-формиламинозтилтио/кротоната /1 г/ и метил-2-Z, Е-/2-нитро-5-метилтиофенилметилен/-3-оксобутоноата /0,95 r, температура плавления 69-70 С, получен в результате конденсации по Клевенагелю метилацетоацетата и 2-нитро-5 метилтиобензальдегида/ s этаноле /10 мл/ нагревают при кийении с обратным холодильником в течение 24 ч, после чего отгоняют растворитель досуха. Остаток растворяют в диэтиловом эфире(30 мл) промывают 2н. соляной кислотой /3 х 5 мл/, водой /3 х 10 мл/, сушати концентрируют в вакууме. После хроматографирования на колонке с двуокисью кремния /30 г/ с использованием смеси дизтиловый эфир/ацетилацетат в качестве элюента, получают 1,1 г 2-/2-формиламиноэтилтио/метил-3-этоксикарбонил-5-метоК сикарбонил-4-/2- нитро-5-метилтиофенил/6-метил-1,4-дигидропиридина, температура плавления 148-150 С /диэтиловый эфир/.

С использованием описанной в примерах 1 или 2 методики получаю г.перечислен. ные ниже соединения:

2-/2-формилами н оэтилтио/метил-3-эт оксикарбонил-5-метоксикарбонил-4-/2,3дихлорфенил/-6-метил-1,4-дигидропирид ин, температура плавления 122 — 124ОС, 2-/2-форм ил ам иозтилтио/метил-3-это ксикарбонил-5-метоксикарбонил-4- /3-метилтиофенил/-6-.метил-1,4-дигидропириди н, температура плавления 80-110ОС, данные ЯМР: 8,1 /широкий сигнал, СНО/, 7,1

/мул ьтиплет, ароматический Н l, 6,6 /широкий сигнал, NH/, 5,55 /СН /, 3,55 /1,0CH3/, 2,5 /1, СНз/, 2,35 /синглет, ЯСНз/, 2-/2-формила миноэтилтио/метил.-3-зт оксикарбонил-5-метоксикарбонил- 4-/3хлорфенил/-6-метил-1,6-дигидропиридин, температура плавления 95 — 105 С, 2-/2-формиламиноэтилтио/метил-3-эт оксикарбонил-5-т- бутоксикарбонил-4-/3н итрофенил/-5-метил-1,4-дигидропиридин, температура плавления 146-148 С, 2-/2-формиламиноэтилтио/метил-3-зт оксикарбонил-5-метоксикарбонил- 4-/3: трифторметилфенил/-б-метил-1,4-дигидро пиридин, температура плавления 115116ОС, 2-/2-формила минозтилтио/метил-3-эт оксикарбонил-5-ка рбокси-4- /3-нитрофенил/-.6-метил-1.4-дигидропиридин, температура плавления 170-172 С, 2-/2-формиламинэтилтио/-метил-3-эт оксикарбонил-5-метоксикарбонил-4- /3-метоксифен ил/-6-метил-1,4-дигидропиридин, маслообразное вещество, данные ЯМР:

8,1 /СНО/, 6.9 /мультиплет, ароматический

Hl. 5,0 /СН/, 3,75 /1,OCH/, 3,65 /1, СООСН/, 2,35 /синглет, СН/, 2-/2-формиламиноэтилтио/метил-3-эт оксикарбонил-5-метоксикаp60нил-4 -/3-.

5 ацетиламинофенил/-б-метил-1,4-дигидро пиридин, температура плавления 75-77 С, 2-/2-формиламиноэтилтио/метил-3-эт оксикарбонил-5-метоксикарбонил- 4-/3сульфон илами нофенил/-6-метил-1,4-дигид

10 ропиридин, температура плавления 7380ОС, 2-/2-форм илами ноэтилтио/метил-3-эт оксикарбонил-5-метоксикарбонил- 4-/5бензоДиоксанил/-6-метил-1,4-дигидропир

15 идин, температура плавления 160 †1 С, 2-/2-формиламиноэтилтио/метил-3-эт оксикарбонил-5-метоксикарбонил- 4-/6бензодиоксанил/-6-метил-1,4-дигидропир идин,температура плавления 147- !53 С, 20 2-/2-формиламиноэтилтио/метил-3-эт оксикарбонил-5-т-бутоксикарбонил- 4-/6бензодиоксвнил/-6-метил-1,4-дигидропир идин, температура плавления 177-183ОС, 2-/2-формиламиноэтилтиоl метил-3-эт

25 оксикарбонил-5-т-бутоксикарбонил- 4-/5бензодиоксанил/-6-метил-1,4-дигидропир идин, температура плавления 190-195ОС, 2-/2-формиламиноэтилтио/метил-3-зт оксикарбонил-5-метоксикарбонил- 4-/330 бензофуразинил/-6-метил-1,4-дигидропир идин, температура плавления 106 — 108ОС, 2-/2-формиЛаминозтилтио/ метил-3это ксикарбонил-5-метоксикарбонил-4-/3трифторацетил- аминофенил/-6-метил-1,435 дигидропиридин, температура плавления

90-95 С, 2-/2-формиламино-2-фенилэтилтио/ метил-3-этоксикарбонил-5- метоксикарбонил-4-/3-нитрофенил/-6-метил-1,4-ди гиду

40 опиридин, температура плавления 67-70 С, 2-/2-формиламино-2-фен илэтилтио/м етил-3-этоксика рбонил-5- нитро-4-/3-нитрофенил/-6-метил-1,4-дигидропиридин, температура плавления 147-157ОС, 45 2-/2-N-2-цианоэтил-й-формиламиноэт илтио/метил-3-этоксикарбонил- 5-метоксикарбонил-4-/3-нитрофенил/-б-метил-1,4-д игидропиридин, температура плавления

110-112 С, 50 2-/2-формиламиноэтилтио/метил-3-эт оксикарбонил-5-циано-4- /3-нитрофенил/6-метил-1,4-дигидропиридин, температура плавления 150-152 С, 2-/2-/N-2-вианоэтил-й-формиламиноэ

55 тилтио/метил-3-этоксикарбонид- 5-циано4-/3-нитрофенил/+метил-1,4-дигидропи ридин. температура плавления 110-112 С.

Пример 3. Кипятят с обратным холодильником раствор 7 r атил-3-амино-4-l2формиламинозтилтио/кротоната и 6 г 2-Е, 1816282

Z-/3-нитрофенилметилен/-3-оксобутаноата в 70 мл EtOH в течение 18 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в

100 мл AcOEt, промывают 3 х 30 мл 2н.соляной кислоты, 3 х 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на колонке с

300 г оксида кремния /элюент AcOEt-гексан

90 /10/, получают 8 г 2-/2-формиламиноэтилтио/-метил-3-этоксикарбонил-5- метоксикарбонил-4-/М-нитрофенил/-6-метил-1, 4-дигидропиридина. т. пл. 109-110 С.

Пример 4. Кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч раствор 4 г атил-2-Z, Е-/3-хлорфенилметилен/-4-/2формиламино- этилтио/-3-оксобутаноата и

1,2 г метил-2-аминокротоната в 40 мл EtOH, смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляютдо рН 1:2 несколькими каплями EtOH, насыщенного газообразным

HCI, и через 20 мин выпаривают досуха, растворяют остаток в 60 мл AcOEt и промывают его 3 х 10 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, 3 х 20 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. После хроматографии на 150 г силикагеля /элюент AcOHt/ получают в виде пены 4,3 r 2-/2-формиламио- этилтио/ метил-3-этоксикарбонил-4-/3-хлорфенил/-5метокси- карбонил-6-метил-1,4-дигидропиридина.

1Н-ЯМР /СДОз/: д /ТМС/ = 1,10 — t,25 /ЗН; т/, 2,20 -2,80 /SH, м/, 3,20 — 3,70

/5Н, м/- 3,80-4,20 /4Н, м/, 5,00 /IH, с/, 6,50/ /1Н, м/, 7,00-7,20 /5Н, м/, 8,10

/IH, с/.

Пример 5. В атмосфере азота перемешивают смесь 5 r 2-меркаптометил-3этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-4-/мнитрофенил/-6-метил-1,4-дигидропириди на, 2 г К2СОз и 3 г /3/-2-формиламино-2-фенилэтанолметансульфаната /из $ /+/-Nформилфенилглицина в 50 мл ДМФА и нагревают 12 ч при 50 С. Охлажденную смесь выливают в 500 мл воды со льдом.и экстрагируют 3 х 30 мл AcOEt. После обычной Обработки объединенные органические экстракты выпаривают досуха, получают смесь диастереоизомеров

4/$/2 /$/4/К/2/ IS/-2-/2 -формиламино2 - фенилэтилтио/метил-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-4/м-нитрофенил/-6-метил-1,4-дигидропири динов, которые разделяют высокоэффективной жидкостной громатографией íà or: сиде кремния /элюент АсОЕс//гексан/.

Более полярный диастереоизомер /1,7 r/ является пеной, менее полярный получают в виде кристаллического соединения /2.2 г, т.пл. 66-70 С. СпНгдйзОтЗ. 2/ЗЕ 20/.

Пример 5. В атмосфере азота перемешивают смесь 5 r 2-меркаптометил-3это кси ка рбо н ил-5-мето кси к ар 6 он ил -4-/мнитрофенил/-б-метил-1,4-дигидропириди5 на, 2 r. К СОз и 3 r /S/-2-формиламино-2-фенилэтанолметансульфоната /из $/+ / — Nформилфенилглицина/ в 50 мл ДМАФ и нагревают 12 ч при 50 С. Охлажденную смесь выливают в 500 мл воды со льдом и

10 экстрагируют 3 х 30 мл AcOEt. После обычной обработки объединенные органические экстракты выпаривают досуха, получают смесь диастереоизомеров 4/S/2 /$/ и

4/К/2 /$/-2-/2 -формиламино- 2 -фенилэ15 тилтио/метил-3-этоксикарбонил-5-метокси карбонил- 4-/м-нитрофенил/-б-метил-1,4дигидропиридинов, которые разделяют высокоэффективной жидкостной громатографией на оксиде кремния /элю20 ент AcOEt /гексан/. Более полярный диастереоизомер /1,7 r/ является пеной, менее полярный получают в виде кристаллического соединения /2,2 r, т. пл. 66 — 70 С, С27Нюйз07$. 2/3 EGO/.

Используя описанную выше методику получают 2-/2-формиламиноэтилтио/метил-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил4-/м-нитрофенил /-6-метил-1,4-ди гидро пи ридин, т. пл. 109-111 С.

Пример 6. Раствор 2,1 г 2-хлорметил3-этоксикарбонил-4 -/о-метилтиофенил/-5метоксикарбонил-6-метил-1,4-дигидропири дина в 10 мл FtOH прибавляют по каплям при 0 С к раствору 1,2 r N-н-бутил-N-12-ацетилтиоэтил/формамида и 1,2 г NaOH в виде

20 -ного водного раствора. После 3 ч при

0 С реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают 30 минут, затем концентрируют в вакууме. После обычной обработки и колоночной хроматографии на 80 г оксида кремния/элюент

AcOEt/Е 20 70/90/ получают 1,8 г 2-/2-/

N-формил-N-бутиламино/этилтио/ метил-3этоксикарбонил-4-/О-метилтиофенил/-5-м етоксикарбонил- б-метил-1,4-дигидропиридина в виде пены.

I H-ЯМР /СДС1з/: д /ТМС/ 0,1-1,3

/6Н, м/, 1,5-2,0 /4Н, м/, 2,1-3,0 /10Н/, м/. 3,20 — 4,20 /8Н, м/, 5, 10 /! Н, с/, 6,8 /1Н, м/, 6,9 — 7,4 /6H, м/, 8,1

/IH, с/.

Используя описанную выше процедуру, получают 2-/2-формила миноэтилтио/метил-3-этоксикарбонил-5-мета ксика рбонил4-/м- нитрофенил/-6-метил-1,4-дигидропиридин, т. пл. 109-111ОС.

Пример 7. Раствор 2-/2-аминоэтилтио/метил-3-этокси карбонил-5-метоксикарбон ил-4-/2-хлорфенил/-6-метил-1,4дигидропиридина /4,4 г/ в 44 мл ТГФ при1816282

5

f0

8)

5G

55 бавляют к перемешиваемому раствору Nформилимидазола, приготовленному "In

situ" из 0.6 мл муравьиной кислоты и 2,5 г N, N-карбонилдиимидазола при 00С в 25 мл

ТГФ/.

Через 30 мин реакционную смесь выливают в 500 мл смеси 2/1 воды со льдом, экстрагируют 3 х 50 мл AcOEt, объединенные экстракты промывают 3 х 10 мл насы щенного раствора NaHzP04, 3 х 10 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, а затем 3 х 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууМе.

Получают из Ет20 3,7 г 2-/2-формиламиноэтилтио/метил-3-этоксикарбонил-5- карбометокси-4-/2-хлор/-6-метил-1,4-дигидро пиридина.

Il р и м е р 8. Раствор 5,8 г 2-(2-(N-(2-цианоэтил)аминоэтил)тио) метил-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-4-/м-нитрофен ил/-6-метил- 1,4-дигидропирид 1на в 100 мл

N, N-диметилформамида и 100 мл муравьиной кислоты нагревают при 100 С в течение

6 ч, затем выливают в 500 мл смеси воды со льдом, экстрагируют 3 х 50 мл EGO, объединенныее органические экстракты промывают . 3 х 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, 3 х 20 мл воды, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток кристаллизуют из Et0H, получают 4,15 г.

2-(2-N-/2-цианоэтил/-N-формиламино этилтио)метил-3-этокси- карбонил-5-метоксикарбонил-4-/м-нитрофенил/-4-/м-нитро фенил/ -б-метил-1,4-дигидропиридина, т. пл. 110 — 112 С.

Пример 9. Раствор 1,3 г /1 мол. экв./ м-хлорпербензойной кислоты .в 15 мл 1,2-дихлорэтана добавляет при -10 С к раствору 3,5 г 2-/2-формиламиноэтилтио/метил-3-этоксикарбонил-5- метоксикарбонил-4-/м-нитрофенил/-6-метил-1,4-ди гидропиридина в 30 мл 1,2-дихлорэтана.

Спустя 30 мин раствор фильтруют, промывают NazS20a /5 -ный раствор в воде, 3 к 5 мл/, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия /3 х 10 мл/, водой

/3 х 10 мл/, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель в вакууме, получая

3,4 г 2-/2-формиламиноэтилсульфенил/метил-3-этоксикарбонил-5-метокси- карбонил4-/м-нитрофенил /-6-метил-1,4-дигидропи ридина в виде пенообразной массы. Спектр

SIMP-HI: /дейтерохлороформ, д, ТМС/:

1,00-1,2 /3, триплет/, 2,1 /ЗН, триплет/, 2,80-3,70 /4H, мультиплет/, 3,90-4,30 /4Н, Мультиплет/, 5, 10 /IH, мультиплет/- 6-50

/tH, мультиплет/, 7,10-8,20 /6H, мультиплет/.

С использованием описанной выше методики получают перечисленные ниже производные 2-/2-формиламиноэтилсульфонил/-6-метил-1,4- дигидропиридинов:

-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбони л-4-/3-нитрофенил/, температура плавления 105 †1 С.

-3-этоксикарбойил-5-карбокси-4-/3-ни трофенил/, температура плавления 209210 С.

П р и ме р 10. Раствор 3,8 г/i мол. экв./ м-хлорпербензойной кислоты в 30 мл метанола добавляют при 10 С к раствору 5 r

2-/2-формиламиноэтилтио/ метил-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбо- нил-4-/м-нитрофенил/-6-метил-1,4-дигидропиридина в

100 мЛ метанола. Реакционную смесь нагревают до 15 — 20 С и перемешивают в течение

30 минут. Растворитель отгоняют в вакууме, а остаток перераспределяют между 80 мл хлористого метилена и 30 мл воды, органическую фазу промывают тиофосфатом натрия /5 -ный водный раствор/, после чего обрабатывают в соответствии с описанной в примере 8 методикой, получая 4,8 г 2-/2формиламиноэтилсульфонил/ -метил-3этоксикарбонил-5-метокси карбонил-4-/мнитрофенил/-6/метил- 1,4-дигидропиридина в виде аморфного твердого продукта.

Спектр ЯМР-Я1 /дейтерохлороформ, д

TMC/: 1,00 — 1,2 /ЗН, три плет/, 2,1 /3H, триплет/, 3,0 — 3,7 /4H, мультиплет/, 4,10—

4,30/4Н, мультиплет/, 5,1 /IH, мультиплет/, 6,8 /IH, мультиплет/,7,10-8,20 /6Н, мультиплет/.

Пример 11. В результате фракционной кристаллизации соли /+/2-/2-аммонийметилтио/метил-3-это кси кар бан ил-5-меток сикарбонил-4- /м-нитрофенил/-6-ме ил1,4-дигидропиридина с /+/ и / †/-камфор10-сульфокислотами из зтанола получают 2 оптических изомера: /+/ — свободное основание (а )o =+ 1,8 /метанол, с = 10;ь / в виде соли /+/-эмифумарата, температура плавления 105-107 С, (а )o =+3,6 /метанол, с

= 9,7 g / и / — /-свободное основание (а )o

=. -1,8/метанол, с =19,87/ в виде соли /+/эмифумарата, температура плавления 106 i 08 Ñ, (а )o = 3,4 / метанол, c= 9,4 $.

Исходя из чистых анантиомеров в качестве свободных кислот и используя описанные в примерах 7 и 8 методики, получают перечисленные ниже знантиомерные 2-/2формиламинометилтио/ метил-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-4-/м-нитрофе нил/- б-метил-1,4-дигидропиридины в виде аморфных твердых продуктов:

/+/-изомер й-формиламино-и роизводного Cz>HssNaOyS . 1/2

1816282

50 ентитипертенэиеное ектиеностьто прп ни

Н О (а )o -+13,6 (a )o -+22,2 /метанол, с "2,14/, I-/-изомер N-формиламино-производного С21Нз5йз07$1/2 Н20 (а )D --13,7 (а ) до=-22,3/метанол, с -2 07/.

Пример 12. В результате элюирования хиральных продуктов и хроматографической колонки, исходя из рацемических сме. сей, получают перечисленные ниже чистые энантиомеры;

2-/2-фо рмиламиноэтилтио/метил-3-эт оксикарбонил-5- метоксикарбонил-4-/3нитрофенил/-6-метил-1,4-дигидропиридин, /-/-энантиомер: температура плавления

104-106 С, (а )0--12,1/с-1, метанол/, /+/-энантиомер: температура плавления 93-103 С,(а )о-12,5/с=1,метанол/, 2-/2-формиламино-2-фенилэтилтио/м етил-3-этоксикарбонил-5- метоксикарбонил-4-/3-нитрофенил/-6-метил-1,4-дигидропиридин, /-/-энантиомер: температура плавления 67 — 70 С,(а )0=-10,5/с=4,28,хлористый метилен/, /+/-энантиомер: температура плавления 64-67 С, (а )о = 10,8 /с = 4,03, хлористый метилен/, 2-/2-формиламино-2-фенилэтилтио/м етил-3-этоксикарбонил-5- нитро-4-/3-нитрофенил/-6-метил-1,4-дигидропиридин, /-/-энантиомер: температура плавленияя 152-157 С, (а )о = -5,7 /с = 2,1, диметилформамид/, /+/-энантиомер: температура плавления 147 — 151 С, (а )р =+6,2 /с - 2,1, диметилформамидl, 2-./2-формиламиноэтилтио/метил-3-эт оксикарбонил-5-циано-4-/3-нитрофенил/б-метил-1,4-дигидропиридин, /-/-энантиомер: температура плавления 151-153 С, (а )и =-163 /с =0,9, метанол/, /+/-энантиомер: температура плавления 150 — 152 С, (а )р = +165 /с - 1,4, метанол/, /+/-энантиомер; температура плавления 150-152 С, (а )о -+165 (с - 1,4, метанол I.

Некоторые формиламиноалкилтиометильные производные 1, например, 2-формиламиноэтилтио-4-/и-нитрофенил/-3-кар боксиэтил-5- карбометокси-б-метил-1,4-дигидропиридин, обладают необычными свойствами, такими как низкая оральная острая токсичность и высокая переносимость у некоторых чувствительных экспериментальных животных, например, собак, в сочетании с явно выраженной и длительной

40 очень низких дозах /например, 0,2 мг/кг

oS/, При оральном испытании íà consols находящихся в сознании SH крысах один раз ежедневно.

Антигипертензивный эффект определяют в отношении исследованного интервала доз, например, от 0,05 до 0,8 мг/кг. Максимальный гипотензивный эффект, пропорциональный введенный дозе, наступает через

5-7 ч после введения, а кровяное давление поддерживается на пониженном уровне в течение еще по крайней мере 4 — 5 ч.

Постепенное развитие антигипертензивного действия не представляется связанным с рефлексом тахикардии, который часто наблюдается при лечении другими антигипертензивными средствами, такими как например, гидроалазин и многие дигидропиридины, на некоторых экспериментальных моделях.

Напротив, не наблюдают существенных модификаций среднего кровяного давления

/B.P/ и скорости сердца после одного дня орального введения некоторых соединенй нормально чувствительным находящимся в сознании крысам в определенном интервале дозировок.

После двух недель лечения, заключающегося в ежедневном оральном введении и использованием доз от 0.1 до 0,8 мг/кг, наблюдается постепенное снижение среднего .

В.Р, также в зависимости от дозы, у обработанных находящихся в сознании $Н-крыс.

Такие дозы, как 0,2 — 0,4 мг/кг, являются достаточными для стабилизации постепенно среднего кровяного давления до более низкого уровня в течение 24-часового периода. Понижение от фармакологической обработки не объединяется с острым гипертензивным действием, но в последующие 2-3 дня среднее кровяное давление постепенно повышается до первоначальных величин.

2-Формиламиноалкилтиометил-1,4-дигидропиридины не только показывают длительное антигипертензивное действие и низкую острую токсичность /например; 2формиламиноэтилтиометил-4-/M íèòðo- фенил/-3-карбоэтокси-5-карбоэтокси-4-м-нит рофенил-6-метил-1,4- дигидропиридин показывает Лдщ на мышах 200 и 150 мг/кг орально и т, и. соответственно/, но хорошо переносимы собаками. Мужские и женские особи гончих собак, которым орально вводят указанное соединение в таких высоких дозах как 5-12,5 кг/кг /день/введение большой пилюдей/ не умерли через две недели после обработки.

Кроме того, способность соединения 1 гибировать "in vitro", сокращающую ак13

1816282

При оральном введении соединения 1 могут быть использованы в твердых или жидких рецептурах, таких как капсулы, пилюли, таблетки, порошки, растворы. суспен5 зии или эмульсии.

При парантеральном введении соединения 1 могут быть введены в рецептурах для инъекций, растворенных или суспендированных в физиологически приемлемых

10 разбавителях, с экципиентом, который Может быть стерильной жидкостью, такой как вода или масло, с добавкой или без добавки других экципиентов.

Соединения 1 также могут быть введены

15 ректальным путем, в виде суппозиториев, смешанными с традиционными носителями.

Предпочтительными путем введения соединений изобретения является оральный

20 путь.

Формула изобретения

Способ получения производных 2-аминоалкилтиометил-1,4-дигидропиридина общей формулы

30 где Rl — метоксикарбонильный, трет-бутоксикарбонильный, карбоксильный радикал, нитрогруппа, цианогруппа, ацетильная

35 группа;

Rz — 3-нитро, 2-нитро, 5-метилтио-, 2,3дихлор,3-метилтио- или 3-хлорфенил, 5- или

6-бензодиоксанил, 3-бензофуразинил;

Яз — фенильный радикал или водород;

40 R4 — водород или 2-цианоэтильный радикал; и =О, 1 или 2, или их энантиомеров, о тл и ч а ю шийся тем, что проводят циклизацию аминокротоната

45 общей формулы

50 где значения Яз и Й4 имеют указанные значения Яз

55;с соединением общей фоРмулы

Р, 1 Н тивность, индуцированную повышением концентрации ионов кальция в К+-деполяризованных полосах аорты крыс, исследуют в соответствии с методикой Т. Godfralnd et

al. (Arch. Jnt. Pharmacodyn, 172, 235, 1968).

Типичные результаты этих исследований приведены в таблице.

Приведенные результаты показывают, что лучшие ингибирующие активности

/ИДцо в интервале от 10 до 10 / наблюдаются после больших времен инкубации препаратов исследуемых тканей, чем после коротких времен инкубации /ИДво в интервале от 10 до 10 /, тогда как поведение стандартного соединения нифедипина не зависит от времени инкубации.

Длительное действие соединений 1 в сочетании с относительно низкой токсичностью и с повышенной переносимостью собаками, обеспечивают доказательство того, что соединения 1 являются полезными при лечении людей и животных для лечения гипертензивных ситуаций и профилактики сердечно-сосудистых и коронарных заболеваний. 2

Для достижения желаемых эффектов при лечении людей и животных соединения изобретения могут быть введены парентерально, например, внутривенно, подкожно или внутримышечной инъекцией, инфузией, ректально или орально. Соединения могут быть введены в чистом виде или в виде фармацевтических композиций.

Рецептура подходящих фармацевтических композиций может быть приготовлена в соответствии с общеприятыми методиками.

При использовании соединений изобретения в качестве ачтигипертензивных лекарств, дозировка будет меняться в зависимости от серьезности гипертензии и от пути введения.

Количество вводимого активного начала может меняться между 1 мкг/кг день и 1 мгlкг/день, предпочтительно между 5 мкг/день и 0,1 мг/кг/день, при оральном введении, и от 0,1 мкг/кг/день до 0,5 мг/кг/день, предпочтительно от 0,5 мкг/кг/день до 0,2 мг/кгlдень, при парентеральном введении.

Дозировка для орального введения может содержать, например, между 50 мкг и 10 мг активного начала.

Сбединения 1 могут быть введены даже один раз в день, однако более обширные и/или повторные введения могут быть по крайней мере в некоторых случаях, более пригодными и могут меняться в зависимости от состояния пациента и пути введения или дозировки. 2

q, соосн,сн, снО сн сн,а-сн;сн->

Н g) CH-COOCH CH

СНО н,н сн,ьсн,сн-н. 3

1816282

15 где значения Rg u Rz имеют указанные значения, с последующим, еслй необходимо, окислением и, если необходимо в том случае, когда

R3 Отличен от атома водорода, расщеплением на энантиомеры с выделением целевого flpoдукта в свободном виде или в виде знантиоме ров.

2-Формиламиноэтил-тиометил-3-зток- Ингибирование сокращающего ответа на К -десикарбонил-5-метоксикарбонил-4-м-нит- поляризованных полосках аорты к ысы при уверофенил-1,4-дигидропиридин личении концентрации Са . ИД50

/концентрация лекарства/ после различного в емени инк ба ии

2-5 мин

2-3 часа

2,7 10

2,7 10

Нифедипин

Составитель Н. Нарышкина

Техред М.Моргентал Корректор M. Ткач

Редактор С. Кулакова

Заказ 1649 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва. Ж-35, Раушская нэб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Рацемат

/+/ антипод

/-/ антипод

1,62 10

10 1Ов

1,07 10а

8.06 10

53 10

7 10