Способ получения диамидов n, n-бис (алкоксиалкил)-пиридин-2, 4-дикарбоновой кислоты
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ CCCPj ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ CONH-®1 }-(ОР,2 }1 CONH-(R>>)-(0R2 }„ N (21) 4830947/04 (22) 1,9.07.90 (46) 23,08,93. Бюл. М 31 (31) P 3924093.2 (32) 20,07.89 (ЗЗ) ОЕ (71) Хехст АГ (DE) (72) Эккехард Баадер, Мартин Бикель и Фолькмар Гюнцлер-Пуккалль (ОЕ) (56) Патент ДЕ М А3703959, кл. С 07 0 213/81, 1987. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАМИДОВ N,N-БИС(АЛ КОКСИАЛ КИЛ)-ПИР ИДИ Н-2,4ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Использование: в качестве веществ, ингибирующих пролин- и лизингидроксилазу. Сущность изобретения; продукт: диамиды N, N-бис(ал коксиал к ил) и ириди н-2,4-ди карИзобретение относится к новым соединениям пиридинового ряда. а именно диамидам N,N-бис(алкоксиалкил)-пиридин-2,4-дикарбоновой кислоты общей формулы где Rq — линейный или разветвленный C>— С4-алкандиил, Rz — неразветвленный С>-С4-алкил или водород, и = 1 или 2, за исключением соединений, где R>-этил, Rz-метил или водород и и = 1. обладающих... Ы,, 1836350 АЗ боновой кислоты общей ф-лы 1,где R> — линейный или разветвленный C> — С4-алкандиил, Rg — Н или С1-С4-алкил, п=1 или 2, за исключением соединений с R>-этил, Rz-метил или Н и n = 1. Реагент 1: пиридин-2,4-дикарбоновая кислота. Реагент 2: два эквивалента галогенирующего средства. Реагент 3: два эквивалента алкоксиалкиламина общей ф-лы 2: Нгй-(Я1 (ORz)n, где R1, Rz и п-ñì. выше. Условия реакции: смешение реагентов 1 и 2 и растворение реагента 3 в растворителе. Затем оба раствора подвергают взаимодействию с последующим выделением диамида й, N-б ис(ал ко ксив л к ил) и и риди н-2,4-дика рбо-новой кислоты или превращением алкокси- в гидрокси-группу в указанном веществе. 2 табл, свойством ингибировать пролин- и лизингидроксил азу, Целью изобретения является разработка, на основе известных методов, способа получения новых соединений пиридинового ряда, обладающих по сравнению с известными соединениями того же ряда, как лучшим фармакологическим действием, так и лучшей энтеральной всасываемостью, Изобретение иллюстрируется следующимй примерами. Пример 1. Пиридин 2,4 — дикарбоновая кислота-бис-N,N-(метоксипропил)-амид, 3 г пиридин-2,4-дикарбоновой кислоты помещаются в 50 мл толуола и 1 мл ДМФ, и к раствору по каплям добавляются 2,7 мл тионилхлорида. Смесь нагревается до тех 1836350 пор, пока больше нельзя наблюдать выделение газа (около 2,5 ч)..Она здесь охлаждается, отгоня ются 5 мл толуола, и к раствору по каплям добавляются 4,6 мл 3-метоксипропиламина и 5 мл триэтиламина. После перемешивания раствора при комнатной температуре в течение 4 часов он упаривается, остаток вносится в воду и 4 раза экстрагируется метиленхлоридом. Объединенные органические фазы высушиваются над сульфатом в магния и упариваются. Сырой (неочищенный) продукт хроматографируется на. силикагеле (растворитель этилацетат), Выход 4,3. г масло Н-ЯМР (СДС1)з: д= 1,6 — 2,3 (4Н, м); 3,2 — 3,8 (14Н, м); 7,8-8,0 (1Н, м); 8,3-8,5 (1Н. м); 8,6 — 8,8 (1 Н, м). Пример 2, Пиридин-2,4-дикарбоновая кислота-бис-N,N-(этоксипропилл)-амид. Пропись смотрите в примере 1: аминокомпонента, этоксипропиламин; Выход: 4,5 температура плавления: 46— 48 С, Н вЂ” ЯМР(СДС!)з: д=.1,3(6Н); 1.7 — 21(4Н; м); 3,3 — 3,8 (12H. м); 7,8 — 8,0 (1H, м); 8,4-8,5 (1Н, м); 8,5 — 8,8 (1Н, м), Пример 3. Пиридин-2,4-дикарбоновая кислота-бис-N,N-(2-диметоксиэтил) амид. Пропись смотрите в примере 1. Амино-компонента: 2-диметоксиэтиламин; Выход: 1,6 г (из 3 г пиридин-2.4-дикарбоновой кислоты), масло. Н-ЯМР{СДС!з): д3 4(1 2 Н, з);3,7(4Н, м); 4,5 (2Н, м); 7,9-8,0 (1H, м); 8,4 — 8,5 (1Н, м); 8,7-8;8 (1Н, м). Пример 4. Пиридин-2,4-дикарбоновая кислота-бис-N,N-(2-метоксиизопропил)амид. Пропись в примере 1: Амино-компонента . 2-метоксиизопропиламин. Выход: 3,3 г (из 3 r пиридин-2,4-дикарбоновой кислоты), масло. Н-ЯМР -(СДС1з): д= 1,3 (6Н, d); 3,2 (6Н, с); 3,5 (4Н, d); 4,4 (2Н, м); 7,9 — 8,0 (1H, м); 8,4 — 8,5 (1 Н, м); 8,7-8,8 (I H, м); Пример 5. Пиридин-2,4-дикарбоновая кислота-бис4,N-(2-этоксиэтил)амид. Пропись в примере 1. Амина-компонента: этоксиэтиламин. Выход 7,8 r (из 10 г пиридин-2,4-дикарбоновой кислоты). Температура плавления: 42-44ОС.. "Н-ЯМР (СДС1з): д 1,2 (ЗН, tr): 3,3 — 3,8 (12Н, qu и м); 7,9 (1H, м); 8,4-8,5 (1Н. м); 8,7-8,8 (1Н, м). Пример 6. Пиридин-2,4-дикарбоновая кислота-бис-N,N-(3-гидроксипропил)амид. 0,5 r пиридин-2,4-дикарбоновая кислота-бис-N,N-(3-метоксипропил)амида растворяются в 10 мл дихлорметана, и при -78 С по каплям добавляется трибромид бора (11 мл, 1-молярный раствор в дихлорметане). После окончания внесения трибромида бо10 ра раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры и в течение 3 ч перемешивают. Затем его вносят (вливают) в 100 мл насыщенного раствора бикарбона-. та и трижды экстрагируют этилацетатом. 15 Обьединенные органические фазы высушиваются над сульфатом магния и упарьваются. Неочищенный (сырой) продукт хроматографируется на силикагеле, Выход: 0.45 г масло, 20 Н-ЯМР (СДС!з): д= 1,5 — 2,2 (4Н, м); 3,4 (4Н, м); 3,6 (4H, м); 7,9-8,0 (1Н, м); 8,4 — 8,5 (1Н. м); 8,7-8,8 (1Н, м). Пример 7а. Дибензиловый эфир пиридин-2,4-дикарбоновой кислоты 30 г пиридин-2,4 дикарбоновой кислоты аналогично тому, как это описано в примере 1, в присутствии 30 мл тионилхлорида превращаются в хлорид кислоты и вступают в реакцию с 43,8 г бензилового спирта. Продукт перекристаллизовывается из диизопропилового эфира. Выход 42,1 г. Температура плавления, 63-65 С. Пример 7б. 4-Бензиловый эфир 35 пиридин-2,4-дикарбоновой кислоты,40 гдибензилового эфира пиридин-2,4-дикарбоновой кислоты из примера 7а вносятся в суспензию 27,8 г нитрата меди (1) в 700 мл метанола. Смесь втечение часа кипятится под 40 флегмой и после охлаждения отфильтровывается от комплекса меди. Комплекс суспендируется в диоксан, и добавляется сероуглерод. В ыпавший сул ьфид меди отфильтровывается, и органическая фаза упаривается. Продукт 45 перемешивается в петролейным эфиром. Выход: 25:3 r Температура плавления 113-115 С Пример 7с. 2-(3-Метоксипропил)амид-4-бензиловый эфир пиридин-2,450 дикарбоновой кислоты. 3,9 г 4-бензилового эфира пиридин-2,4дикарбоновой кислоты из примера 7б аналогично тому, как зто описано в примере 1, в присутствии 1,2 мл тионилхлорида пре55 вращаются в хлорид кислоты и вступают в реакцию с 3-метоксипропиламином с образованием амида, Продукт для очистки хроматографируется на силикагеле смесью циклогексан-этилацетат(1:1). 1836350 Выход: 4,3 г масло Пример 7д. 2-(3-Метоксипропил)амид пиридин-2,4-дикарбоновой кислоты. 4,3 r соединения из примера 7с растворяются в 100 мл диоксана и гидрируются с 5 500 мл палладий/ угле (10,) — катализатора при нормальном давлении в течение 4 часов, По окончании поглощения водорода смесь отсасывается от катализатора, и растворитель отгоняется. 10 Выход 3,5 r. Температура плавления, 124-126 С, Пример 7е. 2-(3-Метоксипропил)амид-4-(2-метоксиэтил)амид пиридин-2,4. дикарбоновой кислоты. 15 Согласно примеру 1, 1,8 г соединения .. из примера 7д в присутствии 0.6 мл тионилхлорида превращаются в хлорид кислоты и после этого вводятся в реакцию с 2-метоксиэтиламином. Продукт для очистки хрома- 20 тографируется на силикагеле смесью дихлорметан/метанол (20:1). Выход 1,0 r, масло Н-ЯМР (СДС!з): д= 1,9 — 2,0 (2Н, qui); 3,4 (6Н, s); 3,5 — 3,7 (8Н, м); 6,9 (1Н, s, br); 8,0 (1Н, 25 dd); 8,4 (1Н, s, br); 8;55 (1Н, s); 8,7(1Н, d). Пример 8. 2-(2-Метоксиэтил)амид-4(3-метоксипропил)амид пиридин-2,4-дикарбоновой кислоты. Аналогично примерам 7 а-е; согласно 30 примеру 8 получается соединение в результате того, что на этапе примера 7с используется 2-метоусиэтиламин, а на этапе примера 7е используется 3-метоксипропиламин. 35 Температура плавления, 69-72 С. Н-ЯМР (СДС!з): д= 1,9-2,0 — (2Н, gui), 3,4 (ЗН, s); 3,45 (ЗН, s), 3,6 — 3,7 (8 Н, м); 7,4 (1 Н, br); 7,9 (1Н, dd); 8,3 (1Н, dr); 8,4 (1Н,d); 8,7 (1Н, d). 40 Исследования фармакологической активности. а) Энтеральная всасываемость, Женским особям крыс, масса которых 45 сос гавлял около 150 г через пищевод (интрагастрально), посредством глотательного зонда, вводится подлежащее испытанию вещество в количестве 50 мг/кг, Через 5, 10, 1.5, 30, 60, 120, 180, 240 минут 4 крысы усып- 50 ° ляются, и из вены у них берется кровь, Кровь тотчас же центрифугируется, и введенное соединение экстрагируется из сыворотки эфиром. После упаривания эфира остаток вносится в 100 мл жидкости (текучего сред- 55 ства), Жидкость состоит из 0,05 М фосфорной кислоты и ацетонитрила (4:1). Из этой пробы 50 мкл впрыскиваются на HPLC колонку. Определение проводится при УФ 200 нм и времени удерживания 2,2 минуты. Результаты приведены в табл, 1. В табл, 1: 1 — время (мин) 2 — вещество из примера 1 3 — вещество из примера 2 4 — вещество из примера 3 х — среднее значение из 4 измерений SD — стандартное отклонение < NWG ниже предела обнаружения. б) Фармакологическая эффективность. Для доказательства эффективного торможения пролин- и лизин-гидроксилазы посредством соединений 1 измерялись концентрации гидроксипролина в печени концентрации 7s — (IV) — коллагена в сыворотке. а) крыс, не подвергшихся обработке (контрольные); б) крыс, которым вводился четыреххлористый углерод (СС!д — контроль); с) крыс., которым вводился прежде всего СС!4, а затем вводилось предлагаемое по изобретению соединение. Действующая сила соединений определялась как процентное торможение синтеза гидроксипролина в печени и синтеза 7s(И) — коллагена в сыворотке, после введения их (соединений) через рот, по сравнению с контрольными животными, которым вводился только четыреххлористый углерод (CCI4-контроль). Результаты приводятся в табл. 2. B.òàáë. 2 представлены также, как вещества сравнения, соединения из примеров 2 и 3 заявки ФРГ ДЕ-А 3703959 N,N1-бис(2-метоксиэтил)-диамид пиридин-2,4-дикарбоновой кислоты и N, N-бис(3-изоп ропоксип ропил)-диамидпиридин-2,4-дикарбоновой кислоты. Неожиданно, соединения I показывают лучшую эффективность уже даже при оральном (через рот) вводе, чем соединение из примера 2 заявки ФРГ ДЕ-А 3703059, вводимое подкожно, Формула изобретения Способ получения диамидов М,Nбис(алкоксиалкил)-пиридин-2,4-дикарбоновой кислоты общей формулы где R> — линейный или разветвленный Ci— С4 длкандиил Rz — неразветвленный С -С -алкил или водород, п = f или 2, 1836350 Таблица 1 Сывороточные показатели соединений из примеров 1-3 после приема дозы 50 мг/кг (ввод-оральный) Таблица 2 Составитель И.бочарова Редактор Т.Иванова Техред ММоргентал Корректор H.Mèëþêîâà Заказ 3004 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул,Гагарина. 101 за исключением соединений, где Rl — атил, Rp — метил или водород и и 1, о т л и.ч а ю шийся тем, что пиридин-2,4дикарбоновую кислоту смещивают с по крайней мере двумя эквивалентами галогенирующего средства, а по крайней мере два эквивалента алкоксиалкиламина общей формулы н2И, (.1) (ОЯ2)п, где R1, R2 и n — имеют укаэанные значения, растворяют в растворителе и оба раствора вводят в реакцию взаимодействия, пол5 ученный диамил N,N -бис(алкоксиалкил)пиридин-2.4-дикарбоновой кислоты выделяют или переводят в диамид N,N -бис1 (гидроксиалкил)пиридин-2,4-дикарбоновой кислоты., 10.
