Способ получения сахаролозы

 

Использование: в качестве подслащивающего средства. Сущность изобретения: продукт сахаролоза, выход 94%. Реагент 1: 6-защищенное производное сахарозы. Реагент 2: тионилхлорид. Условия реакции: в присутствии основания пиридина или алкипиридина, в среде частично хлорированного этана при соотношении молярных эквивалентов тионилхлорида, основания и каждого молярного эквивалента свободных оксигрупп 6-защищенного производного сахарозы , равном 0,9-1,2:1-1,4:1 соответственно . 5 з.п.ф-лы, 1 табл.

союз соВетских

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)s С 07 Н 5/02

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР)

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ вЂ”

К ПАТЕНТУ (21) 4742019/04 (22) 15.09.89 (46) 23.08.93. Бюл. № 31 (31) 8821804.5; 8822673.3 (32) 16,09.88; 27.09,88 (33) GB (71) Тейт энд Лайл Паблик Лимитед Компани (ОВ) (72) Риаз Ахмед Хан, Джордж Генри Санки, Филип Джон Симпсон и Николас М,Вернон (GB) (56) Патент США ¹ 4380476, кл. С 07 H 5/02, 1983.

Патент Великобритании ¹ 2181734А, кл, С 07 Н 5/02, 1984.

Oarzens, Compt Rend. 1912, 154,1615, Изобретение относится к химии производных сахаров, конкретно, к усовершенствованному способу получения сахаролоэы (4,1,6 -трихлор-4, 1,6 -тридезоксигалактосахарозы), являющейся подслащивающим веществом.

Целью изобретения является упрощение процесса.

Установлено, что сахароза, защищенная в положении. 6, или сахароза сама по себе может взаимодействовать с тионилхлоридом и с таким основанием, как пиридин или алкилзамещенный пиридин, с хорошим выходом нужного хлорированного продукта при соблюдении определенных условий.

Во-первых, количества тионилхлорида и пиридина должны быть равны приблизительно 1 молекулярному эквиваленту (МЭ) на каждую свободную оксигруппу в молекуле сахара. Таким образом, для 6-эфира сахарозы, имеющего 7 свободных оксигрупп (из которых 3 нужно прохлорировать) нужно ис... Ж„„1836376 АЗ (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ САХАРОЛОЗЫ (57) Использование: в качестве подслащивающего средства. Сущность изобретения: продукт сахаролсза, выход 94,(,. Реагент 1:

6-защищенное производное сахарозы. Реагент 2; тионилхлорид. Условия реакции; в присутствии основания пиридина или алкипиридина, в среде частично хлорированного этана при соотношении малярных эквивалентов тионилхлорида, основания и каждоIo молярного эквивалента свободных оксигрупп 6-защищенного производного сахарозы, равном 0,9-1,2;1-1,4;1 соответственно, 5 з.п.ф-лы, 1 табл, пользовать приблизительно 7 МЭ тионилхлорида и 7 МЭ пиридина. Аналогичным образом для рафинозы, имеющей 11 свободных оксигрупп (из которых 4 нужно прохлорировать) необходимо использовать около 11 МЭ тионилхлорида и 11 МЭ пиридина.

На практике количества можно в некоторой степени варьировать. Как правило, для сахарозного производного, имеющего и свободных оксигрупп, желательно использовать 0,9-1,2 и МЭ тионилхлорида и 1-1,4 и

МЭ пиридина, преимущественно 1-1,1 п тионилхлорида и 1-1,3 п пиридина, Если использовать меньшие количества пириди на, то 6-защищен н ые и ромежуточные соединения сахарозы полностью не растворяются, что затрудняет первоначальное перемешивание смеси, и количество основания недостаточно для нейтрализации хлористого водорода, выделяющегося на первой стадии реакции. При использовании

1836376 больших количеств пиридина нежелательные побочные реакции между тионилхлоридом и избытком пиридина приводят к образованию нежелательных побочных продуктов, которые трудно удалять, Во-вторых, реакцию нужно проводить в инертном растворителе, в котором хлорсульфит легко растворим, имеющем среднюю полярность. например имеющем диэлектрическую постоянную 5-15. Предпочтительны хлорированные углеводороды, такие как частично хлорированн ые этаны, причем особенно предпочтителен 1,1,2трихлорэтан, поскольку он прйводит к более короткому времени реакции (например, 2 ч или меньше при нагревании при 112 С. с обратным холодильником). 1,2-Дихлорэтан кипит при более низкой температуре (кипячение с обратным холодильником при 83 С, время реакции 9-12 ч) и поэтому менее предпочтителен, Реакция успешно проводится постепенным прибавлением раствора производного сахарозы в пиридине к раствору тионилхлорида в химически инертном растворителе, Реакция первоначально протекает при более низкой температуре, например при5 С и ниже, или, что более предпочтительно, при температуре, близкой к комнатной, затем следует период повышенной температуры, обычно при температуре кипения смеси с обратным холодильником, если реакцию проводят при атмосферном давлении (около

83 С для смеси 1,2-дихлорэтан/пиридин и

112 С для смеси, 1,1,2-трихлорэтан/пиридин).

Выше упоминалось использование в реакции пиридина или алкилзамещенных пиридинов,. Установлено, что важно использовать органическое основание, Основание необходимо для нейтрализации хлористого водорода, выделяющегося при первоначальной реакции тионилхлорида с оксигруппами, которая, как считается,.приводит к образованию первоначального хлорсульфита и хлористого водорода, При отсутствии основания хлористый водород вызывает разложение молекул 6-замещенной сахарозы, которые относительно чувстamentны к действию кислоты, Оказалось. что наиболее пригодно ароматическое азотное основание. Пиридин и алкилзамещенные пиридины особенно пригодны, поскольку они являются хорошими растворителями для производных сахаров. Наиболее пригодны алкилзамещенные пиридины, 3-пиколин и 4-пиколин и их смеси, На второй стадии реакции гидрохлорид основания действует как источник хлоридных ионов. замещающих первоначально образовавши50 трия (50 мл). Водный слой дополнительно экстрагируют бутаноном (50 мл). Соединенные органические фазы обеспечивают активированным углем (Norit GB2), деионизуют ионообменной смолой Duolute DMF (Н /OH) и концентрируют до сухого остатка. Анализ остатка с помощью ЖХВД (с использованием жидкостного хроматографа с детектором показателя преломления, снабженного 5микронной колонкой Sfeel Resolve С . при

18 элюировании смесью ацеTQII11Tp_#_л:вода еся сульфитные или хлорсульфитные группы, Таким образом, в соответствии с данным изобретением, предложен способ хло5 рирования сахарозы или ее производных, в частности 6-замещенных производных, та ких как 6-сложные или простые эфиры, например гликозильных производных, таких как рафиноза, включающий в себя реакцию с тионилхлоридом и азотным основанием при соотношении приблизительно 1 молярный эквивалент тионилхлорида и приблизительно 1 молярный эквивалент основания на каждый молярный эквивалент свободных оксигрупп в сахарозе или ее производном, проводимую в инертном, умеренно полярном растворителе, Способ по данному изобретению — это эффективный и селективный способ хлорирования 6-сложных эфиров сахарозы, используемых при получении сахаролозы. Термин "6-сложный эфир" включает . также сахарозные производные с 6-сложноэфирной группой, а также со сложноэфирными группами в других положениях, например 6, 4 — сложный эфир сахарозы.

Представленные ниже примеры иллюстрируют изобретение (Norit, Ambevlit, Rad

Rak Duolite u PREP-PAK являются торговыми названиями).

Пример 1. Хлорирование 6-ацетата сахарозы.

Раствор кристаллического 6-ацетата сахарозы (5 г, чистота 79,8%, см, ниже) в пиридине (7,89 мл, около 7 МЭ) по каплям, в течение 30 мин прибавляют к тионилхлориду (7,09 мл, около 7 МЭ, см, ниже) в 1,2-дихлорэтане (25 мл), поддерживая температуру ниже -5 С. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, затем кипятят 1 ч при 83 С с обратным холодильником. Полное растворение всего осадка происходит при 45 С, Раствор кипятят с обратным холодильником 12 ч, затем концентрируют до полного объема. Концентрат прибавляют к

45 холодной смеси 0.880 аммиака (20 мл) и метанола (20 мл) и нагревают 45 мин при 45 С.

Раствор концентрируют до сиропа, который экстрагируют смесью бутанола (50 мл) и насыщенного водного раствора хлорида на1836376

20

35 при 112 С в течение 1,5 ч. Продукт анализируют с помощью ЖХВД, как в примере 2.

Получают 60 превращение рафинозы в 40

28:72) показывает превращение 6-ацетата сахарозы в сахаролоэу и 6-ацетат сахаролозы, вместе 72 .

Анализ 6-ацетата сахарозы и расчет необходимого S0Clz (cM. таблицу).

Пример 2. Хлорирование рафинозы.

Раствор рафинозы (10 r, безводная) в пиридине (17,6 мл, 11 МЭ) по каплям в течение 30 мин прибавляют к тионилхлориду (15,9 мл, 11 МЭ) в 1,2-дихлорэтане (50 мл) при -5 С. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, затем кипятят 1 ч при 83 С с обратным холодильником. После кипячения с обратным холодильником в течение 9 ч раствор концентрируют до половины объема. Концентрат прибавляют к холодной смеси 0,880 аммиака (50 мл) и метанола (50 мл) и нагревают 1 ч при 45 С, Раствор концентрируют до сиропа и эксграгируют смесью бутанона (75 мл) и насыщенного водного раствора хлорида натрия (75 мл). Водный слой дополнительно экстрагируют бутаноном (4х50 мл). Соединенные органические фазы обеспечивают активированным углем (Norit GB2), деионизуют ионообменной смолой Duolite DMF (Н+/OH-) и концентрируют до сухого остатка. Анализ остатка с помощью ЖХВД (с использованием жидкостного хроматографа с колонкой PREP-PAK 500/С18, элюируя смесью ацетонитрил:вода 20:80) показывает превращение рафинозы в тетрахлоррафинозу с выходом 58о . Пример .3. Хлорирование рафиноэы.

Изменяют условия примера 2, заменяя

1,2-дихлорэтан на 1,1-трихлорэтан и проводя кипячение с обратным холодильником тетрахлоррафинозу.

Пример 4. Получение пентаацетата сахаролозы (TOSPA).

6-Ацетат сахарозы (500 r, чистота около

80 ) растворяют в пиридине (920 мл, 8,2

МЭ) при 60 С, охлаждают до комнатнойтемпературы и прибавляют к перемешиваемому раствору тионилхлорид (730 мл, 7,2 МЭ) в 1,1,2-трихлорэтане (ТСЕ) (2000 мл) в течение 90 мин, поддерживая температуру ниже

20 С. После прибавления реакционный раствор нагревают 2 ч до кипения при 112 С с обратным холодильником и выдерживают при кипении 90 мин. Затем смесь охлаждают до температуры ниже 20 С и затем прибавляют раствор аммиака (уд. вес ОЯ80, 2000 мл) в воде (1000 мл) в течение 75 мин, поддерживая температуру ниже 30 С. 3атем смеси дают отстояться, отделяют нижнюю органическую фазу (около 3300 мл) и

55 водную фазу (2700 мл) снова,кстрагируH3t

ТСЕ (500 мл), Соединенные экстракты концентрируют до сиропа при 55 C. За гем прибавляют уксусный ангидрид (500 мл) и ацетат натрия (50 г) и смесь нагревают при

70 С 1 ч, после чего прибавляют толуол (2000 мл). Затем смесь охлаждают приблизительно до 30 С и прибавляют воду (1000 мл), Проводят кристаллизацию при 5ОС 2 ч и затем сырой TOSPA собирают, промывают толуолом (500 мл) и сушат (псеадоожиженный слой при комнатной температуре). Выход: сырой около 610 г; сухой около 420 r; молярный выход 56, Анализ: 82,4, с помощью ЖХВД, с использованием жидкостного хроматографа, снабженного колонкой

Rad Pak А (С18) 5 мкм, элюирование смесью ацетонитрил;метонол:вода 3:3:4.

Пример 5. Получение сахаролозы.

Образец TOSPA, полученный по примеру 4 (50 r), помещают в метанол (125 мл) и добавляют метилат натрия (0,5 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре

1,5 ч под вакуумом, Результирующий раствор нейтрализуют, перемешивая со смолой

Amberlit IRC50 (H ) (7,5 г), затем смолу удаляют фильтрованием и промывают метанолом (25 мл). Фильтрат и промывочную жидкость перемешивают с обесцвечивающим углем (2 г) и цеолитом (2 r) 15 мин, затем раствор делают прозрачным фильтрованием и концентрируют до пены под вакуумом.

Кристаллическую сахаролозу получают, помещая пену в атилацетат (100 мл), фильтруя, промывая этилацетатом (25 мл) и высушивая под вакуумом 12 ч при 40 С. Выход 23,1 г (9а ), Пример 6. Хлорирование 6-бензоата сахарозы тионилхлоридом и пиридином в

1,1,2-трихлорэтане.

Раствор 6-бензоата сахарозы (10,0 r, 1,00 МЭ) в пиридине (16,3 мл, 9,00 M3) по каплям прибавляют к перемешиваемому охлажденному раствору тионилхлорида (12,3 мл, 7,50 МЭ) в 1,1,2-трихлорэтане (80 мл) со скоростью, достаточной для поддержания температуры ниже 10 С. Образуется белый осадок. Прибавление занимает 20 мин, Суспензию осторожно нагревают 1 ч до кипения с обратным холодильником. При температуре около 40 С все твердые частицы растворяются и получается оранжевый растврр. Смесь кипятят 2 ч с обратным холодильником (112 С), контролируя с помощью ТСХ (см. ниже). Смесь охлаждают до комнатной температуры и раствор концентрированного гидроксида аммония (20 мл) в метаноле (20 мл) прибавляют медленно при охлаждении, Экэотермическая реакция по-

1836376 деляются, Органическую фазу кон центриру- .. 5

Система ТСХ

15

30

40

45 экстракции 2-бутэноном (30 мл) и водой (10 мл), 2-бутаноновую фазу концентрируют до 50

55 вышает температуру до 60 С, и смесь перемешивают при этой температуре 1 ч. Прибавляют воду (40 мл), и после перемешиваиия 20 мин при 60 С фазы разют до сухого остатка и получают 12,9 г

6-бензоата сахаролоэы в виде коричневого твердого соединения, которое прямо превращают в сахаролозу (пример 7).

Образец реакционной смеси (0,5 мл) прибавляют к 1,0 мл раствора, содержащего смесь кон центрированный гидроксид аммония:метанол 1:1, и смесь перемешивают 30 мин при 60 С, Образец(2 мл) наносят в виде пятна на силикэгелевую ТСХ-пластинку и подвергают хроматографированию смесью дихлорметан:метанол:уксусная кислота

20:5:0,2. Проявляют УФ-светом, опрыскиванием 5% этанольным раствором серной кислоты и обжигом.

Пример 7. Получение и выделение сахаролозы из сырого б-бензоата сахаролозы, Сырой 6-бензоат сахаролозы (12,9 r, из примера 6) перемешивают с мЬтанолам(100 мл), содержащим метилат натрия (0,40 г), при комнатной температуре. Через 1 ч образуется темно-коричневый прозрачный раствор, и через 2 ч реакция завершается по.данным СХГ (силикагель, элюент дихлорметан:метанол;уксусная кислота 20:5:0,2, рН доводят до 7,2 перемешивэнием с 5,0 г ионообменной смолы Amberlite IRC5CH, смолу отфильтровывают и промывают метанолом, Фильтрат обрабатывают порошком активированного угля (1,0 г), перемешивают

1 ч при комнатной температуре, фильтруют и промывают метанолом. Фильтрат концентрируют до коричневого масла (14,2 r) Масло подвергают 8-стэдийной противоточной жидкостной экстракции этилаце-. татом (150 мл) и водой (250 мл), Менее полярные примеси экстрагируются этилацетатом, а сахаролоэа и более полярные примеси — водной фазой. Водную фазу концентрируют под вакуумом до 25 мл подвергают 4-стадийной противоточной твердой сахаролозы, которую сушат под вакуумом. Выход 5,0 с г. Анализ; 92,4% сахаролоэы, менее 2% хлорированных углеводных примесей.

Методика ЖХВД-анализа, Образец сахаролоэы анализируют с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД). Компоненты образца разделяют на обращеннофаэовой, октадецилсилановой ЖХВД-колонке, с использованием смеси ацетонитрил/вода 12;88 в качестве подвижной фазы, с нарастанием градиента потока от 0,6 до 1,8 мл/мин, Детектор — дифференциальный рефрактометр. Образец анализируют против известного сахаролозного стандарта и стандартов

5 примесей для определения состава в мас.%.

Пример 8, Хлорировэние б-бензоата сахарозы тионилхлоридом и 3-пиколином в

1,1,2-трихлорэтане, Раствор 6-бензоата сахарозы (10,0 г, 1,00 МЭ) в 3-пиколине (17,6 мл, 8,0 МЭ) по каплям прибавляют к перемешиваемому охлажденному раствору тионилхлорида (12,3 мл, 7,50 МЭ) в 1,1,2-трихлорэтане (40 Mn) со скоростью, достаточной для поддержания температуры 20+2 С, Получают бледножелтый мутный раствор, Смесь медленно нагревают до температуры кипения (110 С) в течение 1 ч и еще 1 ч кипятят с обратным холодильником, Реакцию контролируют с помощью ТСХ (см. методику в примере 5).

Смесь (около 70 мл) охлаждают до 30 С, 5 переносят в капельную воронку и по каплям при перемешивании прибавляют к насыщенному водному раствору аммиака (40 мл) при охлаждении, Прибавляют 10 мин, поддерживая температуру ниже 30 С. Смесь нагревают 20 мин до 60 С, после чего фазы разделяют. Органическую фазу концентри. руют до сухого остатка под вакуумом, получая 12,6 г сырого продукта, который, по данным ЭХВД, содержит 57,4% 6-бензоата сахаролозы (выход 63,3%), Методика ЭХВД-анализа, Образцы 6-бензоата сэхаролоэы анализируют с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД).

Компоненты образца разделяют на обращеннофэзовой, октадецилсилановой

ЖХВД-колонке, с градиентным злюированием от 24% метанола (76% буфера 0,01 М

К2НР04 с рН 7,5) до 69,5% метанола (40,5% буфера). Детектирование по поглощению

УФ-света при 254 нт. Образцы анализируют против стандартного 6-бензоата сахаролозы известного состава и чистоты для определения массового процентного состава.

Хроматографическую чистоту рассчитывают также иэ общего хроматографического профиля пиков.

Профиль реакции.

Изучен профиль реакции при ЗОС!2ТСК-пиколиновом хлорировании б-бензоата сахарозы, Реакцию проводят с использованием 50,0 г (1,0 МЭ) б-бензоата сахароэы, 88,0мл (8,0МЭ) З-пиколина, 60,6 мл (7,5 МЭ)

$0О2 и 200 мл ТСЕ в соответствии с основными принципами описанной выше методи1836376

10 ки. Аликвоты реакционной смеси отбирают через определенные интервалы и анализируют с помощью ЖХВД на хлордезоксисахарозные производные. Было обнаружено, что образование 6-бензоата сахаролозы ("тосбена") достигает максимума через 1 ч кипячения с обратным холодильником при периоде повышения температуры 1 ч. Продолжение нагрева приводит к потере 6-бензоата сахаролозы и образованию других хлорированных продуктов.

Пример 9. Хлорирование 6-бензоата сахарозы тионилхлоридом и пиридином в

1,1,2-трихлорэтане: выделение 50 г кристаллического 6-бензоата сахаролоэы.

6-Бензоат сахарозы (50;0 r, 1,00 M3) растворяют в пиридине (72,5 мл, 8,00 M3) при нагреве. Раствор охлаждают до комнатной температуры и по каплям, при перемешивании и охлаждении ледяной водой, прибавляют в раствор тионилхлорида (60,6 мл, 7,50

МЗ) в 1.1,2-трихлорэтане (200 мл) со скоростью, достаточной для поддержания температуры 30 С, Прибавление занимает 17 мин.

Результирующий оранжевый раствор линейно нагревают до 109 С в течение 40 мин, с выделением газа при 90 С. Смесь кипятят

70 мин с обратным холодильником и затем охлаждают до 40 С.

Смесь хлорирования (около 325-мл) переносят в капельную воронку и по каплям прибавляют к концентрированному водному аммиаку (190 мл), поддерживая температуру ниже 30 С охлаждением льдом; прибавление занимает 40 мин. Двухфазную систему нагревают при 60 С 1 ч при энер-. гичном перемешивании. Фазы разделяют и водную фазу промывают 1,1,2-трихлорэтаном (25 мл). Соединенные органические фазы фильтруют для удаления суспендированных твердых частиц и концентрируют под вакуумом до пены. Выход

55;6 г, 58,3%, с корректировкой на 6-бензоат сахарозы. Анализ: 57,8% 6-бензоата сахаролозы, 5,8 jo дихлорированного 6-бензоата сахарозы и 16,37; тетрахлорированного 6бензоата сахарозы.

Часть сырого продукта (25,0 r) растворяют в дихлорметане (100 мл) и при кипячении с обратным холодильником 30 мин обрабатывают активированным углем, Раствор фильтруют через слой цеолита, который промывают рихлорметаном (50 мл). Фильтрат концентрируют приблизительно до 80 мл и выпаривают 2 дня при комнатной температуре, Результирующие реэиноподобные кристаллы суспендируют в холодном дихлорметане (40 мл), фильтруют, промывают дихлорметаном (20 мл) и сушат. Выход:

8,62 r. Анализ: 89,5)(, 6-бензоата сахаролозы, 5,7 дихлорированных 6-бензоатов саха розы.

Пример 10, Хлорирование 6-бензоата

5 сахарозы тионилхлоридом и пиридином в

1,2-дихлорэтэне.

Раствор низкокачественного 6-бензоата сахарозы (20,0 г, 1,00 МЭ, анализ: 80,5

; 6-бензоата сахарозы, 18,5ф, сахарозы) в пи.10 ридине(30,8 мл, 8,50 МЭ) по каплям прибав-: ляют к охлажденному перемешиваемому раствору тионилхлорида (24,6 мл, 7,50 МЭ) s

1,2-дихлорэтане (80 мл) в течение 20 мин, поддерживая температуру ниже 15 C. Пол15 учают густую белую пасту. которую оставляют íà 15 мин нагреваться до комнатной температуры, и затем осторожно нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. Кипячение с обратным хо20 лодильником продолжают 13 ч, контролируя ход реакции методом ТСХ (см. методику в примере 5).

Реакционную смесь охлаждают до 10 С и прибавляют 80 мл смеси концентрирован25 ный водный аммиак;метанол 1:1, поддерживая температуру ниже 30 С. Смесь нагревают при 50 С 1 ч и затем прибавляют воду(40 мл), Фазы разделяют и водную фазу зкстрагируют 1,2-дихлорэтаном при 50 С.

30 Объединенные органические фазы экстрагируют водой (40 мл) и концентрируют до масла (31,0 г) под вакуумом.

Масло превращают в сахаролозу деацилированием в метанольном метилате на35 трия по стандартной методике и получают коричневую пену, содержащую 8,25 г сахаролозы с выходом 57,7, из 6-бензоата саха розы, Пример 11. Хлорирование сахарозы

40 тионилхлоридом и пиридином в 1,1,2-трихлорэтане, Гетерогенную смесь сахарозы (1 г) и пиридина (2,3 мл, 10 МЭ) обрабатывают тионилхлоридом (1,7 мл, 8 МЭ) в

45 1,1,2-.трихлорэтане (4 мл) при 0 С. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и затем нагревают 16 ч при 95ОС. Раствор нейтрализуют метанольным аммиаком, концентрируют до сиропа и

50 ацилируют уксусным ангидридом и пиридином 6 ч при комнатйой температуре, Раствор концентрируют, помещают в эфир, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до сиропа (1,5 г).

55 ГЖХ-анализ показывает, что это смесь параце"гатов 4,6,1,6 -тетрахлор-4, 6.1, б .тетрадеэоксигалактосахарозы (26.47. ), 4. 6,6 =трихлор-4,6,6 -тридеэо кси r а л а к тосахароэы (8,3 ) и 6,6 -дихлор-6,6 -дицезоксисахарозы (17,0Я

1836376

Пример 12. Хлорирование 6-ацетата сахарозы.

6-Ацетат сахарозы (500 г, чистота около "

80 ) растворяют в пиридине (950 мл) и раствор добавляют в перемешиваемый раствор тионилхлорида (730 мл) в 1,1,2-трихлорэтане (ТСЕ, 2000 мл) в течение 90 мин, поддерживая температуру ниже 20 С. Затем реакционную смесь нагревают до кипения 2 ч и кипятят 90 мин с обратным холодильником (112 С). Смесь затем охлаждают приблизительно до 10 С и в течение 30 мин прибавляют воду (1000 мл), поддерживая температуру ниже 20 С, Затем в течение 60 мин прибавляют аммиак (уд, вес 0,880, 1700 мл) и воду (500 мл), поддерживая температуру ниже 30 С. Затем смеси дают отстояться, органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют смесью ТСЕ и пиридина (4:1, 500 мл). Соединенные органические экс- 20 тракты концентрируют при 55 С приблизительно до отбора 1,5 л дистиллята и охлаждают приблизительно до 20 С, Затем прибавляют уксусный ангидрид (500 мл) и смесь нагревают до 60 С. Затем дополни- 25 тельно отгоняют растворитель (1000 мл), прибавляют ксилол (2000 мл) и отгонку продолжак т до удаления еще 1000 мл дистиллята, Прибавляют еще 1000 мл ксилола, смесь охлаждают приблизительно до 250С и 30 прибавляют воду (1000 мл), Смеси дают отстояться и охлаждают ее до 5 С 2 ч. Продукт собирают, промывают ксилолом (500 мл) и сушат (псевдоожиженный слой при 40 С).

Выход 570 r (влажный); 524 г (сухой); моляр- 35 ный выход 65 . Анализ: 78,5 (методом

ЖХВД по примеру 4) с 13% кристаллизационного ксилола, Пример 13 (а), Получение 4, 6-ди-0ацетилсахарозы. 40

К раствору 6-ацетата сахарозы (10 г) в пиридине (65 мл) прибавляют изопропенилацетат (30 мл) и липазу P Amano (20 г) и реакционную смесь выдерживают 6 дней при 60 С. ТСХ показывает смесь 1;1 6-0-аце- 45 тилсахарозы и 4, 6-ди-0-ацетилсахарозы и более подвижного компонента, предположительно триацетата сахарозы. Фермент отфильтровывают и фильтрат концентрируют до половины объема. Прибавляют све- 50 жий фермент (15 r) и пиридин (20 мл) и реакционную смесь нагревают 24 ч при

60 С, TCX (этилацетат:ацетон;вода 8:6:1) показывает выход около 80 4,6-ди-О-ацетилсахарозы с небольшими количествами 55

6-0-ацетилсахарозы и двух более неподвижных компонентов, Фермент отфильтровывают, фильтрат концентрируют до сиропа совместной отгонкой с толуолом, элюируют из колонки с силикагелем ацетоном и затем ацетоном с 1% воды и получают 4 .6-ди-0ацетилсахарозу(5,2 г, 47 ).

Пример 13. (b) Превращение 6,4 -диацетата сахарозы в сахаролозу.

Раствор 6,4 -диацетата сахарозы (100 мг) в пиридине (0,5 мл) обрабатывают тионилхлоридом (0,2 мл) в 1,1,2-трихлорэтане (1,5 мл) сначала 0,5 ч при 0 С, затем 4 ч при

95 С. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом (20 мл), промывают холодным водным раствором карбоната натрия и затем водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия, концентрируют совместной отгонкой с толуолом и затем обрабатывают 1М раствором метилата натрия в метаноле (рН 10,0) 4 ч при комнатной температуре. TCX-анализ (этилацетат:ацетон:вода 8:6:1) выявляет сахаролозу как основной продукт, который очищают хроматографированием и силикагеле и охарактеризовывают 1Н-RMP-спектроскопией, Сравнительный пример 1.

Хлорирование 6-ацетата сахарозы тионилхлоридом и пиридином в 1,2-дихлорэтане с использованием 9 МЭ тионилхлорида и 5

МЭ пиридина на ÌÝ-6-ацетата сахарозы.

6-Ацетат сахарозы (5 г, чистота около

80 ) помещают в пиридин (5,6 мл, 5 МЭ) и по каплям в течение 30 мин прибавляют в перемешиваемый раствор тионилхлорида (9,1 мл, 9 МЭ) в 1,2-дихлорэтане (25 мл); поддерживая температуру -5 С. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и за 1 ч нагревают до кипения с обратным холодильником (83 С). Раствор кипятят 20 ч с обратным холодильником и затем концентрируют до половины объема.

Концентрат прибавляют к холодной смеси аммиака (уд, вес 0,880, 20 мл) и метанола (20 мл) и нагревают 45 мин при 450С. Затем раствор концентрируют до сиропа и экстрагируют смесью бутанона (50 мл) и насыщенного водного хлорида аммония (50 мл).

Водный слой дополнительно экстрагируют бутаноном (50 мл), органические фазы обьединяют, обеспечивают ионообменной смолой Duotlte DMF (Н /ОН7 и концентрируют до сухого остатка. ЖХВД-анализ остатка по методике примера 1 показывает превращение 6-ацетата сахарозы в сахаролозу и 6ацетат сахаролозы, вместе около 5%.

Сравнительный пример 2.

Хлорирование 6-бензоата сахарозы 1,07 МЭ тионилхлорида и 0,1 МЭ 3-пиколина на МЭ оксигрупп в 1.1,2-трихлорэтане.

6-Бензоат сахарозы (2,50 г, 0,10 МЭ) растворяют в 3-пиколине (4,40 мл, 0,.8 МЭ) и по каплям в течение 5 мин при 15 С прибавляют в раствор тионилхлорида (30,3. мл, 7.50

M3) в 1,1,2-трихлорэтане (100 мл). Затем к

1836376

Формула изобретения

1. Способ получения сахаролозы, включающий взаимодействие 6-защищенного производного сахарозы с хлорирующим агентом в присутствии азотного основания в среде хлорированного углеводорода с последующим удалением 6-заместителя, о тл и ч а ю шийся тем, что, с целью упрощеСоставитель H. Нарышкова

Техред М, Моргентал Корректор Н. Король

Редактор Г. Бельская

Заказ 3005 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва. Ж-35, Раушская наб.. 4!5

Производственно-издательский комбинат "Патент". г. Ужгород, ул. Гагарина, 101 раствору в течение 30 мин при 15 С частями прибавляют твердый 6-бензоат сахарозы (22,5 г, 0,90 МЭ, т.е.еее в сумме 1,0 МЭ гептаоксисоединения). Повышение температуры не наблюдается. 6-Бензоат сахарозы растворяется легко с образованием прозрачного бледно-голубого раствора с обильным выделением газа. Смесь нагревают с обратным холодильником до кипения (110 С) 50 мин и кипятят с обратным холодильником 7,2 ч, контролируя ход реакции с помощью TCX (cM. методику по примеру 4).

Наблюдается значительное разложение, и из-за этого реакция прекращается через 7,2 ч.

Смесь хлорирования охлаждают до

20 С и по каплям в течение 1 ч прибавляют концентрированный водный раствор аммиака (200 мл),. охлаждая смесь до 30 С. После перемешивания 4 ч при комнатной температуре прибавляют воду (100 мл) и разделяют фазы, Органическую фазу концентрируют под вакуумом до черного масла (11,1 r), содержащего 22,2% 6-бензоата сахаролозы, а в качестве остальной части — остаточный пиколин и различные продукты разложения, Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить сахаролозу более.простым способом с высоким выходом. ния процесса, в качестве хлорирующего агента используют тионилхлорид, в качестве хлорированного углеводорода частично хлорированный этап, в качестве азотного

5 основания пиридин или алкилпиридин и процесс проводят при отношении молярных эквивалентов тионилхлорида к свободным оксигруппам 6-защищенного производного

"сахарозы 0,9:1 — 1,2; I, и отношении молярного эквивалента основания к каждому малярному эквиваленту свободных групп 1:1—

1,4:1.

2, Спосрб по и. 1, отличающийся тем, что отношение молярных эквивалентов

15 тионйлхлорида к каждому молярному эквиваленту свободных оксигрупп равно 1:1—

1,1:1.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а ю. щ и й. с я тем, что отношение молярных

20 эквивалентов основания к каждому молярному эквиваленту свободных оксигрупп равно 1:1 1,3:1, 4. Способ по пп. 1-3, о т л и ч а ю щ и йс я теМ, что вкачестве частично хлорирован25 ного этана используют 1,1,2-трихлорэтан, 5. Способ по пп. 1-4, о т л и ч а ю щ и и.с я тем, что в качестве 6-защищенного производного сахарозы используют 6-сложный эфир, 6- простой эфир или 6,4-диэфир саха30 розы, 6; Способ по пп.1-6, о тл и ч а ю щи йс я тем, что в качестве 6-защищенной сахаразы используют 6-ацетат, 6-бензоат сахарозы или рафинозу.

35 Приори,тет по признакам:

16,09.88 — хлорирование 6-защищенных производных сахарозы.

27.09.88- получение 4,6-дизфиров сахарозы.