Способ получения 2,3-бис-ароилметилен-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалинов

Авторы патента:

C07D241/42 - только с атомами водорода, углеводородными или замещенными углеводородными радикалами, непосредственно связанными с атомами углерода гетероциклического кольца

Использование: в медицине в качестве противомикробных средств. Сущность изобретения: продукты - 2-n-бромбензоилметилен-3-бензоилметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин. БФ C₂₄H₁₇BrN₂O₂; т. пл. 201 - 202С. 2-n-Нитробензоилметилен-3-бензоилметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин. БФ C₂₄H₁₇N₃O₄ т. пл. 220 - 221С. Реагент 1: 2-n-бромбензоилметилен-5-фенил-2,3-дигидро-3-фуранон или 2-n-нитробензоилметилен-5-фенил-2,3-дигидро-3-фуранон. Реагент 2: о-фенилендиамин. Условия реакции: органический растворитель, комнатная температура.

Изобретение относится к области органической химии, к классу гетероциклических соединений - производных 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина, а именно к новому способу получения неизвестных ранее соединений - 2,3-бис-ароилметилен- 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинов формулы (Iа, б) где R = Br(a), NO₂(б), которые могут найти применение в медицине в качестве лекарственных препаратов с противомикробным действием.

Известен способ получения представителей этого класса соединений на примере 2,3-бис-бензоилметилен-1,2,3,4-тетрагидро- хиноксалина (II), заключающийся во взаимодействии 2,3-диметилхиноксалина (III) с метилбензоатом в среде диметоксиэтана при температуре кипения раствора - 85^оС в течение 8 ч в присутствии гидрида натрия [1] по схеме

Соединение II, полученное с выходом 62% , судя по спектральным данным, существует в растворе в таутомерной форме 2,3-бис-бензоилметиленхиноксалина.

К недостаткам указанного способа относятся: невозможность получения 2,3-бис-ароилметилен-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалинов I с отличающимися заместителями в бензольных кольцах; длительное нагревание смеси реагентов (8 ч) при температуре 85^оС использование токсичного и опасного в обращении гидрида натрия как катализатора ацилирования, невысокий выход целевого хиноксалина II.

Целью изобретения является разработка простого по выполнению, свободного от вышеуказанных недостатков способа, позволяющего получать 2,3-бис-ароилметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалины формулы I. Ожидаемый от использования предлагаемого изобретения положительный эффект заключается в том, что лежащий в основе изобретения способ синтеза целевых соединений I является препаративным и может найти широкое применение в лабораторных и промышленных условиях синтеза биологически активных веществ, в том числе лекарственных препаратов с противомикробным действием.

Указанная цель достигается тем, что 2-ароилметилен-5-фенил-2,3- дигидро-3-фураноны (IV а, б) подвергают взаимодействию с о-фенидендиамином в среде органического растворителя при комнатной температуре по следующей схеме

где I, IV : R = Br(a), BO₂(б), и выделяют целевые продукты I а, б известными приемами.

Полученные соединения I а, б представляют собой оранжевые кристаллические вещества, растворимые в уксусной кислоте, диметилсульфоксиде, ацетоне, труднорастворимые в бензоле, хлороформе, этаноле и не растворимые в воде и гексане.

Такое протекание реакции, лежащей в основе заявляемого способа, является неожиданным, так как близкие к метиленфуранонам IV по структуре 5-арил-2-метоксикарбонилметилен-2,3-дигидро-3-фураноны взаимодействуют с о-фенилендиамином с образованием иных соединений - продуктов присоединения амина по 2-экзоэтиленовой связи реагентов - 3-(5-арил-2,3-дигидро-3-фуранон-2-ил) -1,2,3,4- тетрагидро-2-хиноксалонов.

Образование 2-ароилметилен-3-метоксикарбонил-1,2- дигидрохиноксалинов при взаимодействии 2-арил-2- метоксикарбонилметилен-2,3-дигидро-3-фуранона с о-фенилендиамином происходит лишь при нагревании в присутствии каталитического количества соляной кислоты.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

П р и м е р 1. 2-п-Бромбензоилметилен-3-бензоилметилен-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин (Iа).

К раствору 1,78 г (0,005 моль) 2-п-бромбензоилметилен-5-фенил- 2,3-дигидро-3-фуранона IVа в 150 мл этанола при комнатной температуре добавляют при перемешивании раствор 0,54 г (0,005 моль) о-фенилендиамина в 50 мл этанола. Растворитель испаряют, остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают 1,60 г (72% ) кристаллического соединения Iа с т. пл. 201-202^оС.

Найдено, % : С 64,92; Н 3,60; Br 18,17; N 6,25.

С₂₄Н₁₇BrN₂O₂.

Мол. масса 445,31.

Вычислено, % : С 64,73; Н 3,85; Br 17,94; N 6,29.

ИК спектр,

, см^-1 (кристаллы): 1580-1595 (СО хелат. , Ar).

Спектр ПМР,

, м. д. , CDCl₃: 6,47c(IH, CH), 6,52 c (lH, CH), 7,20с (2Н, 2NH), 7,55-8,00м(I3H, С₆Н_5,2С₆Н₄). Масс-спектр, 95^оС, приведены пики ионов с 81Br, m/z : 446 M

⁺, 418 M-CO

⁺, 341 M-C₆H₅CO

⁺, 262 M-4-BrC₆H₄CO

⁺, 185 4-BrC₆H₄CO

⁺, 157 4-BrC₆H₄

⁺ или М-4-BrC₆HCO- C₆H₅CO

⁺ , 130

, IO5 C₆H₅CO

⁺, 77 C₆H₅

⁺.

Хиноксалины I не могут иметь структуру изомерных 2-ароил-ацетил-4-арил-IH-1,5-бензодиазепинов (А), так как в масс-спектре соединения Iа отсутствуют пики ионов бензонитрила (m/z 103) и п-бромбензонитрила (m/z 183), но имеются интенсивные пики бензоильного (m/z 105) и п-бромбензоильного (m/z 185) ионов.

При проведении реакции с теми же количествами реагентов, но:
П р и м е р 2. При использовании в качестве органического растворителя толуола - выход целевого продукта Ia составляет 1,50 г (67% ).

П р и м е р 3. При использовании в качестве растворителя хлороформа - выход соединения Iа составляет 1,70 г (76% ).

П р и м е р 4. 2-п-Нитробензоилметилен-3-бензоилметилен-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин (Iб).

К раствору 2,06 г (0,005 моль) 2-п-нитробензоилметилен-5-фенил- 2,3-дигидро-3-фуранона IVб в 200 мл этанола при комнатной температуре добавляют при перемешивании раствор 0,54 г (0,005 моль) о-фенилендиамина в 50 мл этанола. Растворитель испаряют, остаток перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 1,74 г (66% ) кристаллического соединения Iб с т. пл. 220-221^оС.

Найдено, % : С 70,19; Н 4,04; N 10,32.

С₂₄Н₁₇N₃O₄. М 411,41.

Вычислено, % : С 70,07; Н 4,16; N 10,21.

ИК-спектр,

, см^-1 (кристаллы): 1580-1593 (СО хелат. , Ar). Спектр ПМР,

, м. д. , DMCO-D₆ : 7,02с (IH, CH), 7,12c(IH, CH), 7,70-8,05 м (13Н, С₆Н₅, 2С₆Н₄), 8,43с(2Н, 2NН).

Спектральные данные согласуются со структурой соединений Iа, б.

Практическая значимость 2,3-бис-ароилметилен-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалинов Iа, б заключается в их противомикробной активности. Так, соединение Iа обладает выраженным бактериостатическим действием по отношению к эталонным штаммам золотистого стафилококка (грамположительные бактерии) и кишечной палочки (грамотрицательные бактерии), что выражается в задержке роста этих бактериальных культур при минимальной ингибирующей концентрации (МИК) вещества 1000 мкг/мл.

Предлагаемый способ получения 2,3-бис-ароилметилен-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалинов формулы Iа, б имеет следующие преимущества:
простой по выполнению, не требует для осуществления длительного нагревания реакционной смеси, целевые продукты образуются с высоким выходом;
исключает использование токсичных и опасных в обращении реагентов;
предоставляет возможность получения широкого ряда ранее не известных 2,3-бис-ароилметилен-1,2,3,4-тетрагидрохинокса- линов, в том числе с отличающимися заместителями в бензольных кольцах, которые невозможно получить известными способами.

Таким образом, способ получения 2,3-бис-ароилметилен-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалинов может найти применение как в лабораторных, так и промышленных условиях синтеза биологически активных веществ. (56) 1. Wolfe I. F. et al. "Synthetic and Mechanisfic Aspeets of the sodium Hydride promoted Acylation of Methylated Heteroaromatics", J. Org. Chem, 1974, v. 39, N 14, p. 2006-2010.

2. Авторское свидетельство СССР N 1324261, кл. С 07 D 405/04, 1985.

3. Авторское свидетельство СССР N 1606509, кл. С 07 D 241/42, 1989.

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,3-БИС-АРОИЛМЕТИЛЕН-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОХИНОКСАЛИНОВ общей формулы

где R-Br, NO₂,
отличающийся тем, что соответствующие 2-ароилметилен-5-фенил-2,3-дигидро-3-фураноны подвергают взаимодействию с 0-фенилендиамином в среде органического растворителя при комнатной температуре.

@ -азидоциннамоилазины как светочувствительные компоненты фотополимеризующейся композиции // 1476856

Изобретение относится к п-азидо шшнамоилазинам общей ФОРМУЛЫ I О II 3 R-C-CH-CH-G гдеsЈ b & чу СН3 .(§ ахШ: ъг в качестве светочувствительных компонентов фотоиолимеризующейся композиции

Производные бис-о-фенилендиаминов как исходные продукты для получения теплостойких и растворимых в органических растворителях сополифенилхиноксалинобензо-бис- бензимидазолофенантролиндионов // 1116705

Способ получения 2-(4 @ -аминофенил)-хиноксалина // 887569

Способ получения 2,3-дигидро-1,4этанохиноксалинов или их солей // 749835

Способ получения производных 1,4-двуокиси хиноксалина // 612628

Способ получения 5-амино -2,3-диметилхиноксалина // 592823

Бис-(алюминофанилхиноксалины), как мономеры для получени полимеровполиимидофенилхиноксалинов и способ их получения // 540461

Способ получения 2,3-бис-ацетоксиметил-и 2-ацетоксиметил-3- метилхиноксалинов // 136379

Гетероциклические тетракарбонитрилы // 2185377

Изобретение относится к новым гетероциклическим тетракарбонитрилам общей формулы I где X = -связь, Соединения могут быть использованы для получения полигексазоцикланов - флуорофоров, бифлуорофоров, трифлуорофоров

Новые кетобензамиды // 2190599

Изобретение относится к новым кетобензамидам формулы (1), где R1 означает фенил, нафтил, хинолил, пиридил, хиназолил, хиноксалил, бензотиенил, изохинолин, тетрагидроизохинолин или тетрагидрохинолин, которые могут быть как незамещены, так и замещены, R2 означает водород или алкил, R3 означает алкил, который может нести фениловое кольцо, Х означает связь, -(СH2)m-, -(СН2)m-O-(CH2)0-, -(CH2)n-S-(CH2)m-, -CH= CH-, -CO-CH=CH-, -(CH2)m-NHCO-(CH2)0-, -(CH2)m-CONH-(CH2)0-, -(CH2)m-NHSO2-(CH2)0-, -(CH2)m-SO2NH-(CH2)0-; R4 означает группы OR6, NR7R8; n - число от 0 до 2

Ортозамещенные азотсодержащие бисарильные соединения для применения в качестве ингибиторов калиевого канала, а также содержащие их фармацевтические композиции // 2275360

Изобретение относится к новым биологически активным орто-замещенным азотсодержащим бисарильным соединениям

Ингибиторы катепсин-цистеинпротеазы // 2312861

Изобретение относится к соединениям, представленным формулой где значения заместителей указаны в описании, и их фармацевтически приемлемым солям, которые могут использоваться для лечения и/или профилактики катепсин-зависимых состояний или болезней млекопитающих, нуждающихся в этом

Способ получения 1,4-ди-n-окиси-2,3-ди(хлорметил)хиноксалина // 2357961

Имидазохиноксалины // 2092487

Изобретение относится к некоторым имидазохиноксалинам, которые избирательно связываются с ГАМК-рецепторами

Способ получения азетидинового производного или его фармацевтически приемлемой соли // 2048469

Изобретение относится к новым сериям тетрациклических соединений, обладающих двумя или тремя атомами азота, включенными в кольцо, которые обладают значительной антиаллергической и антиастматической активностями, содержит методики и композиции их использования, также как и технологии их получения

Новые лиганды ванилоидных рецепторов и их применение для изготовления лекарственных средств // 2498982

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным пиридинамида общей формулы I, где n равно 1; R1 и R2 вместе означают остаток, выбранный из группы, состоящей из -CH=N-NH- и -CH=CH-N=CH-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре, или R2 и R3 вместе означают остаток, выбранный из группы, состоящей из -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -S-C(=S)-NH-; -S-CR29=N-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -N=N-NH-; -O-CH2-O-; -СН2-CH2-СН2-NH, -О-СН2-СН2-О-; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре, или R3 и R4 вместе означают остаток -CH=N-NH-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре, или R4 и R5 вместе означают остаток -CH=N-NH-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре, и остальные остатки R1, R2, R3, R4 и R5, взаимно независимо, в каждом случае означают Н; где R28 означает F; Cl; Вr или I; R29 и R30, взаимно независимо, в каждом случае означают -NH-C(=O)-R31; -NH2; -NH-S(=O)2-R32; -NH-C(=O)-O-R33; -S-R34; где R31, R32, R33 и R34, взаимно независимо, в каждом случае означают линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный алифатический С1-10 остаток; R6 означает Н или означает линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный алифатический С1-10 остаток; R7 означает водород или -ОН; R8 означает -СF3; или означает незамещенный трет-бутильный остаток; Т означает C-R35 и U означает C-R36, V означает N и W означает C-R38; где R35 и R36 означают Н; где R38 означает -NR40R41; -OR42 или -SR43; где R40, R41, R42 и R43, взаимно независимо, в каждом случае означают линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный алифатический C1-10 остаток; или означают насыщенный, незамещенный 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-членный циклоалифатический остаток, или где R40 и R41 в каждом случае вместе с атомом азота в качестве члена кольца, соединяющим их вместе, образуют насыщенный 6-членный гетероциклоалифатический остаток, необязательно замещенный с помощью 1 остатка R57; где R57 означает линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный алифатический C1-10 остаток; в каждом случае в виде соответствующих физиологически приемлемых солей. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы I, лекарственному средству на основе соединения формулы I и применению соединения формулы I. Технический результат: получены новые амидные производные пиридина, полезное для лечения заболеваний, опосредованных ванилоидными рецепторами 1 (VR1/TRPV1 рецепторами). 7 н. и 18 з.п. ф-лы, 1 табл., 18 пр.

Соединения, пригодные для лечения рака // 2567752

Изобретение относится к применению соединения формулы (I), где означает ароматическое кольцо, где V представляет собой С или N и, когда V представляет собой N, V находится в мета- или пара-положении к Z, R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С1-С3)фторалкильной группы, группы (С1-С3)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С1-С4)алкокси, группы фенокси и (С1-С3)алкильной группы, где указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой, R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (С1-С3)алкильную группу, n равно 1, 2 или 3, n′ равно 1 или 2, R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -NO2, группы -NR1R2, группы морфолинил, N-метилпиперазинильной группы, (С1-С3)фторалкильной группы и группы (С1-С4)алкокси, R″ представляет собой атом водорода, Z, Y, X, W, T, U независимо представляют собой N или С, и где максимум четыре из групп V, Т, U, Z, Y, X и W представляют собой N, и по меньшей мере одна из групп Т, U, Y, X и W представляет собой N, или любой из его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для предупреждения, ингибирования или лечения рака. Также изобретение относится к применению конкретных соединений, к новым производным хинолина и изохинолина, фармацевтической композиции на основе новых производных хинолина и изохинолина. Технический результат: получены новые производные хинолина и изохинолина, а также установлена новая биологическая активность известных соединений. 6 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 6 пр.

Соединения, пригодные для лечения спида // 2575845

Изобретение относится к применению соединения формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей, где означает ароматическое кольцо, где V представляет собой С или N, и, когда V представляет собой N, V находится в мета- или пара-положении к Z, R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С1-С3)фторалкильной группы, группы (С1-С3)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С1-С4)алкокси, группы фенокси и (С1-С3)алкильной группы, где указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой, R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (С1-С3)алкильную группу, n равно 1, 2 или 3, n′ равно 1 или 2, R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -NO2, группы -NR1R2, группы морфолинил, N-метилпиперазинильной группы, (С1-С3)фторалкильной группы и группы (С1-С4)алкокси, R″ представляет собой атом водорода, Z, Y, X, W, Т и U представляют собой N или С, и где максимум четыре из групп V, Т, U, Z, Y, X и W представляют собой N, и по меньшей мере одна из групп Т, U, Y, X и W представляет собой N, для изготовления лекарственного средства для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа. Также изобретение относится к применению конкретных соединений, к новым производным хинолина, фармацевтической композиции на основе новых производных хинолина. Технический результат: получены новые производные хинолина, а также установлена новая биологическая активность известных соединений. 9 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл., 11 пр.