Способ получения 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флоуренона дигидрохлорида

 

Сущность приготовления: продукт-2,7-бис/2-(диэтиламино)этокси/флуоренон дигидрохлорид, выход 50,6 - 56,2 проц. Реагент 1: флуоренон. Реагент 2: иод. Условия реакции: в среде уксусной кислоты в присутствии смеси серной кислоты (d-1,83-1,84) и азотной кислоты (d-1,4-1,52) при мольном соотношении флуоренон: иод: серная кислота: азотная кислота равном 1:1-1,1:2-5,6-1,2 при 20 - 70 град. C с последующим алкилированием полученного продукта в присутствии 18-краун-6-эфира в среде диметилформамида или диоксана при 70 - 100 град.C с последующим переводом основания в соответствующий дигидрохлорид. 1 з. п. ф-лы. 1 табл.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к новому пути синтеза 2,7-бис[2-Диэтиламино/этокси]флуоренона дигидрохлорида I, являющемуся индуктором эндогенного интерферона, обладающим противовирусным действием [1] Известен [2] способ получения 2,7-бис[2-(Диэтиламино)этокси]флуоренона дигидрохлорида [1] заключающийся в сульфировании флуорена (II) 10-ным олеумом до смеси, содержащей 86 27-дисульфокислоты флуорена (III) и 7 ^oC 12 2-сульфокислоты флуорена (IV), выделяемых в виде натриевых солей, с последующей очисткой сульфосмеси от монозамещенного перекристаллизацией из воды. Очищенную 2,7-дисульфокислоту флуорена (III) в виде динатриевой соли подвергают щелочному плавлению в присутствии смеси едкого натра и нитрата натрия, взятых в соотношении сульфосоль III:едкий натр:нитрат натрия равным 1:2,5:1 при 260 270^oС в результате которого, наряду с заменой сульфогрупп на оксигруппы, происходит также расщепление флуоренового цикла с образованием 4,4'-дигидрокси-2-карбоксибифенила (V). Соединение V сплавляют при 200^oC с хлористым цинком с образованием 2,7-дигидроксифлуоренона (VI), который затем алкилируют 2-диэтиламиноэтилхлоридом соляно-кислым, получаемым с выходом 50 при обработке 2-диэтиламиноэтанола в смеси хлористого тионила и толуола. Выход на стадии алкилирования 48 Суммарный выход целевого продукта I составляет 18,5 считая на флуорен (II). Схема синтеза приведена ниже.

Недостатками этого способа являются очень низкий выход целевого продукта, большое количество трудноутилизируемых стоков, многостадийный синтез, использование дорогостоящего и дефицитного хлористого цинка.

Известен также [3] способ получения 2,7-бис[2-(Диэтиламино)этокси]флуоренона дигидрохлорида I, заключающийся в том, что флуорен (II) ацетилируют хлористым ацетилом в присутствии хлористого алюминия по реакции Фриделя Крафтса с образованием с выходом 62 2,7-диацетилфлуорена (VII), который далее подвергают окислительной перегруппировке Байера Вилигера надхлорбензойной кислотой в среде хлороформа в присутствии каталитических количеств трифторуксусной кислоты при нагревании. Образующийся при этом с выходом 62 2,7-диацетоксифлуорен (VIII) окисляют при кипячении его в растворе ледяной уксусной кислоты бихроматом натрия, при этом получают с выходом 53 2,7-диацетоксифлуоренон (IX). Соединение IX алкилируют в условиях реакции межфазного катализа 2-диэтиламиноэтилхлоридом в присутствии едкого калия в смеси толуол вода в течение 24 ч. После окончания реакции с применением катализатора межфазного переноса бензилтриметиламмонийбромида, реакционную смесь охлаждают, толуольный слой отделяют, промывают дважды водой, затем насыщенным раствором хлористого натрия и далее осушают безводным сульфатом магния. Осушающий агент отфильтровывают, толуольный раствор выпаривают до суха. Маслообразный остаток растворяют в метаноле и насыщают газообразным хлористым водородом в сухом серном эфире. Получают после перекристаллизации из смеси изопропиловый спирт метанол равным 3:1 с выходом 50 2,7-бис[2-(Диэтиламино)этокси]флуоренон дигидрохлорид I. Суммарный выход соединения I, считая на флуорен, (II) по приведенной ниже схеме составляет 10 К недостаткам этого способа относятся очень низкий выход соединения I, многостадийность синтеза, трудоемкость его получения, большое количество трудноутилизируемых стоков из-за применения хлористого алюминия и практическая невозможность технологической реализации данного способа в промышленном масштабе из-за дорогостоящего и дефицитного хлористого алюминия, а главное из-за отсутствия промышленного оборудования для проведения реакции алкилирования, как в данном способе, выбранного нами в качестве прототипа.

Указанные недостатки устраняются предлагаемым способом получения 2,7-бис[2-(Диэтиламино)этокси] флуоренона дигидрохлорида I, заключающийся в том, что в качестве исходного соединения для получения целевого продукта используют флуоренон (Х), который растворяют в ледяной уксусной кислоте, затем обрабатывают при нагревании иодом в присутствии смеси серной (d 1,83 1,84) кислоты и азотной (d 1,4 1,52) кислоты, взятых в соотношении флуоренон (Х): иод:серная кислота:азотная кислота равном 1:1,0 ^oC 1,1:2 ^oC 5:0,6 ^oC 1,2 при 20 70^oC. Получают с выходом 71,3 78 2,7-дииодфлуоренон (XI) который далее алкилиpуют 2 ^oC 2,1 моль калиевой соли 2-диэтиламиноэтанола в присутствии 18-краун-6 эфира, взятых в соотношении соединение XI: 2-диэтиламиноэтилат калия: 18-краун-6 эфир, равном 1:2,1:2,0. Реакцию ведут в диметилформамиде или диоксане при 70 100^oC. Выход на стадии алкилирования до перевода основания 2,7-бис[2-(Диэтиламино)этокси] флуоренона (XII) составляет в дигидрохлорид составляет 80 ^oC 82 Схема синтеза целевого продукта I приведена ниже.

Дигидрохлорид 1 получают в отличи от ранее описанных способов его получения, обработкой основания XII 20 ^oC 25-ным раствором соляной кислоты с выходом 90 Суммарный выход 2,7-бис[2-(Диэтиламино)этокси]флуоренона дигидрохлорида составляет 50,6 56,2 считая на флуоренон (Х) и около 48 считая на флуорен (II).

Использование меньших соотношений реагентов, как на стадии иодирования, так и на стадии алкилирования приводит к существенному снижению выхода продуктов реакции, а увеличение соотношения компонентов существенно не влияет на выход продуктов на всех стадиях процесса получения целевого продукта, а только приводит к удорожанию стоимости данного способа получения.

Что касается параметров процессов иодирования и алкилирования, то они также выбраны оптимальными, исходя из целей настоящего изобретения, т.е. изменение их в ту или иную сторону не приводит к достижению поставленной цели.

Отличительными признаками изобретения являются: 1. Использование в качестве исходного соединения флуоренона (Х); 2. Принципиально новая схема синтеза 2,7-бис[2-(Диэтиламино)этокси]флуоренона дигидрохлорида, основанная на других, чем ранее описанных, реакциях его получения; 3. Нахождение параметров процесса, позволяющих достигнуть целей изобретения не только за счет сокращения количества стадий процесса, но и на каждой стадии; 4. Получение дигидрохлорида I из основания путем проведения реакции солеобразования действием на основание 20 ^oC 25 раствором соляной кислоты, вместо применяемой для этой цели реакции, приводимой в сухом эфире путем пропускания газообразного хлористого водорода через раствор продукта в серном эфире.

Пример 1. 2,7-Дииодфлуоренон (XI).

К раствору 18,0 г (0,1 г-моль) флуоренона (Х) в 200 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют 25,4 г (0,1 г-моль) иода в 200 мл уксусной кислоты, перемешивают 30 мин и прибавляют смесь, состоящую из 2 мл (0,05 г-моль) азотной (d 1,52) и 10,6 мл (0,2 г-моль) серной (d 1,83) кислот. Реакционную смесь перемешивают при 20 25^oC один час и выливают на лед. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из ледяной уксусной кислоты. Получают 32,4 г (75) 2,7-дииодфлуоренона (XI) с т.пл. 200 200,5^oC. Лит. [4] т.пл. 199 200^oC.

Примеры 2 11.

Примеры 2 4, концентрация HNO₃ 1,52; пример 5 1, 5; пример 6 1,48; пример 7 1,44; примеры 8 11 концентрация 1,4; пример 11 выполнен как в ссылке 4; пример 12 1,48. Во всех примерах концентрация серной кислоты равна 1,84.

Пример 13. 2,7-бис-[2-(Диэтиламино)этокси]флуоренон дигидрохлорид I.

К раствору 4,32 г (0,01 г/мол) 2,7-дииодфулоренона (XI) в 30 мл ДМФА прибавляют 2,1 г (0,2 г-моль) 2-диэтиламиноэтанола в 50 мл диметилформамида (ДМФА), 1,2 г едкого калия (0,02 г-моль) и 5,26 г (0,02 г-моль) 18-краун-6 эфира. Реакционную смесь нагревают до 70^oC и выдерживают при этой температуре 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и выливают на лед. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают до нейтральной реакции и переводят в дигидрохлорид I суспендированием в 30 мл воды с последующим добавлением 50 мл 20-ной соляной кислоты. Темно-красный осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодной воды и сушат. Получают 3,65 г (71,3) 2,7-бис[2-(Диэтиламино)этокси] флуоренона дигидрохлорида (I) в виде оранжевого с розоватым оттенком порошка с т.пл. 234 235^oC. Лит. [2] т.пл. 234 - 235^oC.

Пример 14. Те же условия, что и в примере 13, только взят 20-ный избыток 2-диэтаноламина. Выход 72
Пример 15. К раствору 4,32 г (0,01 г-моль) 2,7-дииодфлуоренона (XI) в 40 мл сухого диметилформамида прибавляют 3,2 г (0,021 г-моль) 2-диэтиламиноэтилата калия, 5,26 г (0,02 г-моль) 18-краун-6 эфира в 50 мл сухого диметилформамида. Реакционную смесь нагревают до 70^oC, выдерживают при этой температуре 3 ч и выливают на лед. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и сушат. Продукт суспендируют в 30 мл воды и прибавляют 50 мл 20 -ной соляной кислоты. Осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и сушат. Получают 3,68 г (71,8) соединения I, идентичного по т.пл. и ИК-спектру соединению, описанному в примере 13.

Пример 16. К раствору 43,2 г (0,1 г-моль) 2,7-дииодфлуоренона (XI) в 350 мл сухого диметилформамида прибавляют 32 г (0,21 г-моль) 2-диэтиаминоэтилата калия, 5,26 г (0,20 г-моль) 18-краун-6 эфира в 400 мл сухого диметилформамида. Реакционную смесь нагревают до 100^oC, выдерживают при этой температуре 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и выливают на лед. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и пасту основания суспендируют в 300 мл воды, к которой прибавляют 350 мл 25-ной соляной кислоты. Осадок перемешивают, затем отфильтровывают, промывают водой до рН 7 и сушат. Получают 37 г (72) 2,7-бис[2-(Диэтиламино)этокси]флуоренона дигидрохлорида I, идентичного образцам из предыдущих опытов.

Пример 17. К раствору 43,2 г (0,1 г-моль) 2,7-дииодфлуоренона (XI) в 300 мл сухого диоксана прибавляет 32 г (0,21 г-моль) 2-диэтиламиноэтилата калия, 5,26 г (0,2 г-моль) 18-краун-6 эфира в 300 мл сухого диоксана. Реакционную смесь нагревают до 70^oC, выдерживают при этой температуре 2 ч, охлаждают и выливают на лед. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и суспендируют в 300 мл воды. К суспензии основания прибавляют 350 мл 20-ной соляной кислоты. Осадок отфильтровывают, промывают до нейтральной реакции и сушат. Получают 37,2 г (72) соединения I, идентичного по т.пл. и ИК-спектру соединению I, полученному в примере 13.

Таким образом, предлагаемый способ получения 2,7-бис[2-(Диэтиламино)этокси]флуоренона дигидрохлорида I позволяет более чем в 2 раза увеличить выход целевого продукта, сократить количество стадий, общее время проведения процесса его получения и снизить количество трудноутилизируемых стоков.

Формула изобретения

1. Способ получения 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуоренона дигидрохлорида с использованием реакции алкилирования производного флуоренона, отличающийся тем, что флуоренон иодируют иодом в среде уксусной кислоты в присутствии смеси серной кислоты (d 1,83 1,84) и азотной кислоты (d 1,4 1,52) при мольном соотношении флуоренон йод серная кислота азотная кислота, равном 1 1 1,1 2 5 0,6 1,2 при температуре 20 70^oС с последующим алкилированием полученного 2,7-дииодфлуоренона 2-диэтиламиноэтилатом калия в присутствии 18-краун-6-эфира в среде диметилформамида или диоксана при соотношении 2,7-дииодфлуоренон 2-диэтиламиноэтилат калия 18-краун-6-эфир, равном 1 2,1 2,0 при температуре 70 100^oС с последующим переводом основания 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуоренона в соответствующий дигидрохлорид.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что для перевода в дигидрохлорид используют 20 25%-ный водный раствор соляной кислоты.

РИСУНКИ

Рисунок 1

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 18.01.2002

Номер и год публикации бюллетеня: 19-2003

Извещение опубликовано: 10.07.2003        

---