Производные пиридонбифенила и их соли

 

Использование: в медицине для лечения повышенного артериального давления и атеросклероза. Продукты: производные пиридонбифенила формулы I и их соли, где R₁ - COОH, C₁-C₈-алкоксикарбонил, R₂ - C₁-C₈-алкил, группа -CH₂-O-R₅, где R₅ - C₁-C₁₀-алкил, R₃ - водород, R₄ - водород, галоген, C₁-C₆-алкил, гидроксигруппа, C₁-C₈-алкоксигруппа, CF₃, CF₃O. Реагент 1: соединение формулы II, где R₁ и R₂ имеют указанные значения. Реагент 2: соединение формулы III, где R₃ и R₄ имеют указанные значения, R₆ - трифенилметил, тетразолил, E - хлор или бром. Условия реакции: в среде инертного растворителя, в присутствии основания и, в случае необходимости, катализатора.

Соединения I имеют специфическое антагонистическое действие в отношении ангиотензина II, они подавляют сосудосуживающие и стимулирующие секрецию альдостерона эффекты антиотензина II. Кроме того, они ингибируют пролиферацию гладких мышечных клеток. 10 табл.

Изобретение относится к новым химическим веществам, обладающим ценными свойствами, в частности к производным пиридонбифеила общей формулы (I) где R₁ - карбоксигруппа или алкоксикарбонил с 1 - 8 атомами углерода в алкоксильной части; R₂ - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода или группа -CH₂-O-R₅, в которой R₅ означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 10 атомами углерода; R₃ - водород; R₄ - водород, галоген, алкил с 1 - 6 атомами углерода, гидроксигруппа, алкоксигруппа с 1 - 8 атомами углерода, трифторметил или трифторметоксигруппа, если R₂ означает группу -CH₂-O-R₅, в которой R₅ имеет вышеуказанное значение, или, если R₂ означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, то R₃ и R₄ одинаковые или различные и означают водород, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, алкоксигруппу с 1 - 6 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный с 1 - 8 атомами углерода, трифторметил, трифторметоксигруппу, карбоксиамидогруппу, карбоксигруппу, алкоксикарбонил с 1 - 8 атомами углерода в алкоксильной части, или нитрогруппу при условии, что R₃ и R₄ одновременно не означают водород.

и их солям.

В общем можно назвать соли с органическими и неорганическими основаниями. В рамках настоящего изобретения предпочитаются физиологически переносимые соли. Физиологически переносимыми солями являются в общем соли металла или алюминия предлагаемых соединений. Особенно предпочтительными являются, например, литиевые, натриевые, калиевые, магниевые и кальциевые соли, а также аммониевые соли, на основе аммиака или органических аминов как, например, этиламина, диэтиламина, триэтиламина, диэтаноламина, триэтаноламина, дициклогексиламина, диметиламиноэтанола, аргинина, лизина или этилендиамина.

Предпочтительны соединения общей формулы I, в которой R₁ - карбоксигруппа или алкоксикарбонил с 1 - 6 атомами углерода в алкоксильной части, R₂ - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода или группа -CH₂-O-R₅, в которой R₅ означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, R₃ и R₄ - одинаковые или различные и означают водород, фтор, хлор, бром, цианогруппу, гидроксигруппу, алкоксигруппу с 1 - 4 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, трифторметил, трифторметоксигруппу, карбоксиамидогруппу, карбоксигруппу, алкоксикарбонил и 1 - 6 атомами углерода в алкоксильной части, или нитрогруппу при условии, что R₃ и R₄ одновременно не означают водород, или R₃ - водород, R₄ - водород, фтор, хлор, гидроксигруппа, алкил с 1 - 4 атомами углерода, метоксигруппа, трифторметил или трифторметоксигруппа, и их соли.

Особенно предпочтительны соединения общей формулы I, в которой R₁ - карбоксигруппа или алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части, R₂ - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 5 атомами углерода или группа -CH₂-O-R₅, в которой R₅ означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, R₃ и R₄ - одинаковые или различные и означают водород, фтор, хлор, цианогруппу, гидроксигруппу, алкоксигруппу с 1 - 3 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, трифторметил, трифторметоксигруппу, карбоксиамидогруппу, карбоксигруппу, алкоксикарбонил и 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части, или нитрогруппу при условии, что R₃ и R₄ одновременно не означают водород, или R₃ - водород, R₄ - водород, фтор, хлор, гидроксигруппа, алкил с 1 - 4 атомами углерода, метоксигруппа, трифторметил или трифторметоксигруппа, и их соли.

Чрезвычайно предпочтительны соединения общей формулы I, в которой R₁ - карбоксигруппа, метоксикарбонил или этоксикарбонил, R₂ - пропил, бутил или пентил, или группа -CH₂-O-R₅, в которой R₅ означает метил или этил, R₃ и R₄ - одинаковые или различные и означают водород, фтор, хлор, бром, цианогруппу, гидроксигруппу, метил, этил, метоксигруппу, этоксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу, карбоксиамидогруппу, карбоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, или нитрогруппу при условии, что R₃ и R₄ одновременно не означают водород, или R₃ - водород, R₄ - водород, фтор, хлор, гидроксигруппа, метил, трифторметил или трифторметоксигруппа, и их соли.

Пиридонфенилы общей формулы I получают, например, за счет того, что A пиридон общей формулы II

в которой
R₁ и R₂ имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы III

в которой
R₃ и R₄ имеют указанное значение;
R₆ - остаток формулы

E - атом хлора или брома,
в среде инертного растворителя, в присутствии основания и, в случае необходимости, в присутствии катализатора, с последующим отщеплением трифенилметила известными приемами,
или Б. соединение общей формулы IV

В которой
R₁ - R₄ имеют указанные значения,
L - типическая отщепляемая группа, например, атом брома или йода, метан-, толуол-, фтор- или трифторметансульфонилоксигруппа,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы V

в которой
T - водород или трифенилметил,
в среде инертного растворителя и в присутствии основания и металла в качестве катализатора, с последующим, при необходимости, отщеплением трифенилметила известными приемами, и полученный согласно А. или Б. целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

Вышеописанные способы А. и Б. можно пояснить на примере следующей схемы:






В качестве растворителя при осуществлении метода А. можно использовать обычные органические растворители, не изменяющиеся в условиях реакции. К ним относятся предпочтительно простые эфиры как, например, простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и диметоксиэтан, углеводороды как, например, бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан и нефтяные фракции, галогенированные углеводороды как, например, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтилен, трихлорэтилен и хлорбензол, или сложный этиловый эфир уксусной кислоты, диметилсульфоксид, диметилформамид, триамид гексаметилфосфорной кислоты, ацетонитрил, ацетон и нитрометан. Кроме того, можно также использовать смеси упомянутых растворителей. Особенно предпочтительно используют тетрагидрофуран, ацетон, диметилформамид и диметоксиэтан.

В качестве основания для осуществления метода А. можно использовать неорганические или органические основания как, например, гидроокиси щелочных металлов, например, гидроокись лития, натрия или калия, гидроокиси щелочноземельных металлов как, например, гидроокись бария, карбонаты щелочных металлов как, например, карбонат натрия или калия, карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов как, например, карбонат кальция или цезия, или алкоголяты или амиды щелочных или щелочноземельных металлов как, например, метанолат или этанолат натрия или калия, или трет.бутилат калия, или литийдиизопропиламид, или органические амины (триалкиламины с 1 - 6 атомами углерода в триалкильной части) как, например, триэтиламин, или гетероциклы как, например, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, пиридин, диаминопиридин, метилпиперидин или морфолин. Кроме того, в качестве основания можно использовать щелочные металлы как, например, натрий, или их гидриды как, например, гидрид натрия. Предпочтительно используют карбонат калия, гидрид натрия, трет.бутилат калия или карбонат цезия. В общем при осуществлении метода А. основание берут в количестве от 0,05 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 2 моль на моль соединения общей формулы III.

Метод А. обычно осуществляют при температуре от -100 до +100^oC, предпочтительно при температуре от 0 до 80^oC.

Оба метода обычно осуществляют при атмосферном давлении. Однако их можно также осуществлять при пониженном или повышенном давлении (например, при давлении от 0,5 до 5 бар).

В качестве растворителя при осуществлении метода Б. можно использовать обычные органические растворители, не изменяющиеся в условиях реакции. К ним относятся предпочтительно простые эфиры как, например простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и диметоксиэтан, углеводороды как, например, бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан и нефтяные фракции, галогенированные углеводороды как, например, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтилен, трихлорэтилен и хлорбензол, или сложный этиловый эфир уксусной кислоты, триэтиламин, пиридин, диметилсульфоксид, диметилформамид, триамид гексаметилфосфорной кислоты, ацетонитрил, ацетон и нитрометан. Кроме того, можно также использовать смеси упомянутых растворителей. Особенно предпочтительно используют тетрагидрофуран, ацетон, диметилформамид и диметоксиэтан. Также возможно использовать смеси указанных растворителей с водой.

Метод Б. обычно осуществляют при температуре от -20 до +150^oC, предпочтительно при температуре от +40 до +100^oC.

В качестве катализатора можно взять комплексы металлов, например, никеля, палладия или платины, предпочтительно комплексы палладия (О) как, например тетракистрифенилфосфин-палладий. Также возможно использовать катализаторы перехода фаз как, например, бромид тетра-н-бутиламмония или краунэфир.

Катализатор берут в количестве от 0,005 до 0.2 моль, предпочтительно от 0,01 до 0,05 моль на моль соединения общей формулы IV.

В качестве основания в общем можно использовать органические третичные, не нуклеофильные основания как, например, триэтиламин или диизопропилэтиламин, или неорганические основания как, например, карбонаты или гидроокиси щелочных металлов, например, карбонат или гидроокись калия, натрия или таллия, или алкокиси этих щелочных металлов. Предпочтительно используют карбонат натрия или калия.

Обычно основание используют в количестве от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на моль соединения общей формулы IV.

В случае необходимости неорганические основания используют в виде водного раствора.

Отщепление трифенилметила осуществляют с использованием уксусной кислоты или трифторуксусной кислоты и воды, или в среде одного из вышеуказанных спиртов, или же с использованием водной соляной кислоты в присутствии ацетона или же с использованием спиртов, или раствором хлористого водорода в диоксане.

Отщепление обычно осуществляют при температуре от 0 до 150^oC, предпочтительно от 20 до 100^oC и при атмосферном давлении.

В качестве катализатора можно брать йодид калия или натрия, предпочтительно йодид натрия.

Соединения общей формулы II отчасти известны или их можно получать известными приемами.

Соединения общей формулы III отчасти известны или можно получать известными приемами.

Соединение общей формулы V, в которой T означает атом водорода, является новым, и его можно получать путем взаимодействия фенилтетразола в атмосфере защитного газа в среде инертного растворителя и в присутствии основания с последующим добавлением сложного триметилового эфира борной кислоты и гидролизом кислотами.

В качестве растворителя при этом можно использовать апротонные растворители как, например, простой эфир, например, тетрагидрофуран, простой диэтиловый эфир, толуол, гексан или бензол. Предпочтительно используют тетрагидрофуран.

В качестве основания можно взять первичный, вторичный или третичный бутиллитий или фениллитий, причем предпочтительно используют н-бутиллитий.

Основание берут в количестве от 2 до 5 моль, предпочтительно от 2 до 3 моль на моль фенилтетразола.

В качестве кислоты в общем можно использовать минеральные кислоты, например, соляную кислоту, карбоновую кислоту с 1 - 4 атомами углерода как, например, уксусную кислоту или фосфоновую кислоту. Предпочтительно используют соляную кислоту.

Кислоту обычно берут в количестве от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль.

Метод обычно осуществляют при температуре от -70 до +25^oC, предпочтительно от -10 до 0^oC.

Кроме того, указанный метод в общем осуществляют при атмосферном давлении. Однако, также возможно осуществлять его при повышенном или пониженном давлении, например при давлении от 0,5 до 5 бар.

Соединения общей формулы IV в большинстве новые, и их можно получать, например, путем взаимодействия соединения общей формулы VI

в которой
R₁ и R₂ имеют указанное значение,
с соединением общей формулы VII

в которой
R₃, R₄ и L имеют указанные значения;
V - атом галогена, предпочтительно атом брома,
в среде инертного растворителя и в присутствии основания и/или катализатора.

В качестве растворителя при осуществлении взаимодействия можно использовать обычные органические растворители, не изменяющиеся в условиях реакции. К ним относятся предпочтительно простые эфиры как, например, простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и простой гликольдиметиловый эфир, углеводороды как, например, бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, галогенированные углеводороды как, например, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтилен, трихлорэтилен и хлорбензол, или сложный этиловый эфир уксусной кислоты, диметилсульфоксид, диметилформамид, или диметоксиэтан, триамид гексаметилфосфорной кислоты, ацетонитрил, ацетон или нитрометан. Кроме того, можно также использовать смеси упомянутых растворителей. Особенно предпочтительно используют тетрагидрофуран, ацетон, диметилформамид, диметоксиэтан, спирты как, например, метанол, этанол или пропанол, и/или воду, толуол и смесь метанола и воды.

В качестве основания для осуществления взаимодействия можно использовать неорганические или органические основания как, например, гидроокиси щелочных металлов, например, гидроокись натрия или калия, гидроокиси щелочноземельных металлов как, например, гидроокись бария, карбонаты щелочных металлов как, например, карбонат натрия или калия, карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов как, например, карбонат кальция или цезия, или алкоголяты или амиды щелочных или щелочноземельных металлов как, например, метанолат или этанолат натрия или калия, или трет.бутилат калия, карбонат или гидроокись таллия, литийдиизопропиламид, или органические амины (триалкиламины с 1 - 6 атомами углерода в триалкильной части) как, например триэтиламин, или гетероциклы как, например 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, пиридин, диаминопиридин, метилпиперидин или морфолин. Кроме того, в качестве основания можно использовать щелочные металлы как, например, натрий, или их гидриды как, например, гидрид натрия. Предпочтительно используют карбонат калия, гидрид натрия, трет.бутилат калия или карбонат натрия.

Основание обычно используют в количестве от 0,05 моль до 10 моль, предпочтительно от 1 моль до 3 моль на моль соединения общей формулы (VII).

Реакцию обычно осуществляют в атмосфере защитного газа при температуре от -100^oC до +100^oC, предпочтительно от 0 до 80^oC.

В общем взаимодействие осуществляют при атмосферном давлении. Однако, также возможно его осуществление при повышенном или пониженном давлении, например при давлении от 0,5 до 5 бар.

В качестве катализатора можно использовать йодид калия или натрия, предпочтительно йодид натрия. Кроме того, возможно использование катализатора передачи фаз как, например, бромид тетра-н-бутиламмония или краун-эфир.

Катализатор берут в количестве от 0,1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 2 моль соединения общей формулы VII.

Описанные методы приведены лишь в качестве примеров. Получение предлагаемых соединений общей формулы I возможно и другими приемами.

Новые пиридонбифенилы общей формулы I обладают неожиданными ценными фармакологическими действиями.

Предлагаемые соединения имеют специфическое антагонистическое действие в отношении ангиотензина II, так как они тормозят связь ангиотензина II с соответствующими рецепторами, они подавляют сосудосуживающие и стимулирующие секрецию альдостерона эффекты ангиотензина II. Кроме того, они ингибируют пролиферацию гладких мышечных клеток.

Поэтому их можно использовать в лекарствах для лечения повышенного артериального давления и атеросклероза. Кроме того, их можно использовать для лечения коронарных заболеваний сердца, недостаточности сердца, нарушения мозговой деятельности, ишемических мозговых заболеваний, нарушения периферического кровообращения, нарушения функций почки и надпочечника, бронхоспазмических и васкулярно обусловленных заболеваний дыхательных путей, ретенции натрия и отеков.

Нижеследующие испытания подтверждают биологическую активность предлагаемых соединений.

Исследование торможения индуцируемого агонистами сокращения. Самок и самцов кроликов умерщвляли ударом в затылок и обескровливали, в некоторых случаях наркотизировали нембуталом (около 60 - 80 мг/кг внутривенно) и умерщвляли путем открытия грудной клетки. Грудную аорту вынимали, прилегающую к ней соединительную ткань удаляли, аорту подразделяли на кольцевые участки шириной 1,5 мм, каждый из которых при начальной нагрузке около 3,5 г подавали во 10 мл ванны, содержащей имеющий температуру 37^oC, аэрированный карбогеном питательный раствор Кребса/Хензелайта следующего состава: 119 ммоль/л NaCl; 2,5 ммоль CaCl₂·H₂O; 1,2 моль/л KH₂PO₄; 10 ммоль/л глюкозы; 4,8 ммоль/л KCl; 1,4 ммоль/л MgSO₄·7H₂O и 25 ммоль/л NaHCO₃.

Сокращение определяли изометрически при помощи ячеек марки Статама УС2 через мостиковые усилители, сигналы преобразовывали в цифровые величины при помощи аналогово-цифрового преобразователя (система 570 инофирмы Кейтлей, г. Мюнхен, DE) и оценивали. Кривые по дозам агониста и действию составляли ежечасно. При этом каждую кривую составляли на основании 3 - 4 отдельных концентраций исследуемого соединения, которые вводили в ванну в промежутках 4 мин. После окончания составления кривой и последующих циклов промывки (16 раз в течение около 5 с/мин вышеупомянутым питательным раствором) проводилась 28-минутная фаза покоя или инкубации, за которую, как правило, сокращения снова достигали исходного значения.

Каждая третья кривая использовалась в качестве базовой величины для оценки каждого исследуемого в дальнейших циклах соединения, которое при составлении дальнейших кривых подавалось в ванны в повышающихся дозах, начиная с момента проведения фазы инкубации. При этом каждый кольцевой сегмент аорты стимулировался тем же агонистом (см. вывод в конце текста).

Для определения KT₅₀ (концентрации, при которой исследуемое соединение вызывает 50%-ное торможение) исходили из эффекта, получаемого при 3-ей, т.е. субмаксимальной, концентрации агониста.

Результаты опыта сведены в табл. А.

Взаимодействие предлагаемых соединений с рецептором ангиотензина II на мембранных фракциях коры надпочечника (крупного рогатого скота). Свежую кору надпочечника крупного рогатого скота тщательно очищали от мозгового вещества и оболочки, после чего в 0,32 М растворе сахарозы при помощи мешалки типа Ультра-турракс (фирмы Janke and Kunkel, г. Штауфен, DE) измельчали до крупного мембранного гомогената, который на двух стадиях центрифугирования очищали с получением мембранных фракций. Исследования по определению связывания с рецептором проводили на частично очищенных мембранных фракциях с применением радиоактивного ангиотензина II. Анализируемая среда объемом 0,25 мл содержала частично очищенные мембраны (50 - 80 мкг), ³H-ангиотензина II (3 - 5 нМ), буферный раствор (50 мМ Трис, pH 7,2), 5 мМ MgCl₂, а также исследуемые соединения. После 60-минутной инкубации при комнатной температуре несвязанную радиоактивность проб отделяли при помощи влажных стекловолокнистых фильтров, а связанную радиоактивность спектрофотометрически определяли в сцинтиляционной среде после промывки протеина холодным буферным раствором (50 мМ Трис/HCl, pH 7,4, 5% полиэтиленгликоля с молекулярным весом 6000). Данные обрабатывали при помощи компьютерных программ для получения значений K_i или KT₅₀ (K_i; исправленные для используемой радиоактивности значения KT₅₀; KT₅₀: концентрация, при которой исследуемое соединение вызывает 50%-ное торможение специфической связи радиолиганда).

Результаты опыта сведены в табл. Б.

Предлагаемые соединения относятся к категории нетоксичных/малотоксичных веществ.

Новое активное вещество можно переводить известными приемами в обычные препараты, такие, как, например, таблетки, драже, пилюли, грануляты, аэрозолы, сиропы, эмульсии, суспензии и растворы с использованием инертных, нетоксичных, фармацевтически пригодных носителей или растворителей. При этом активное соединение должно иметься в обычной концентрации, например, в концентрации около 0,5 - 90% от веса соответствующей композиции, то есть в количестве, достаточном для обеспечения указанной ниже дозировки.

Препараты получают, например, путем смешивания активного вещества с растворителями и/или носителями, в случае необходимости при использовании эмульгаторов и/или диспергаторов, причем, например, в случае использования воды в качестве разбавителя, органические растворители можно использовать в качестве вспомогательных растворителей.

Аппликацию осуществляют обычным образом, предпочтительно орально или парентерально, в частности чрезъязычно или внутривенно.

В случае парентерального применения можно использовать растворы активного вещества с применением пригодных жидких носителей.

Для достижения эффективных результатов при внутривенной аппликации целесообразно использовать активное вещество в количестве около 0,001-1 мг/кг, предпочтительно около 0,01 - 0,5 мг/кг веса тела, а при оральной аппликации - дозировка составляет около 0,01 - 20 мг/кг, предпочтительно 0,1 - 10 мк/кг веса тела.

Но в случае необходимости может быть целесообразным применением активного вещества и в других количествах, а именно в зависимости от веса тела или вида аппликации, от индивидуального поведения к лекарству, вида препарата, момента или промежутка, когда осуществляют его аппликацию. Так, например, в некоторых случаях может быть достаточным использование активного вещества в количестве, меньшем указанного минимального количества, в то время как в других случаях активное вещество следует использовать в количестве, большем указанного максимального количества. В случае аппликации большего количества рекомендуется распределять его по нескольким дневным дозам.

Получение исходных соединений поясняется нижеследующими примерами.

Пример. Амид N-(1-окси-2-метил-проп-2-ил)-2-метокси-бензойной кислоты

15,2 г (100 ммоль) 2-метокси-бензойной кислоты растворяют в 300 мл дихлорметана и при температуре 0^oC размешивают с 14,2 г (105 ммоль) гидрата триазола 1-окси-бензойной кислоты и 21,66 г (105 ммоль) N,N-дициклогексилкарбодиимида. Полученную таким образом суспензию размешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, вновь охлаждают до температуры 0^oC и добавляют раствор 9,89 г (III ммоль) 1-окси-2-метил-2-пропиламина и 12,65 г (125 ммоль) триэтиламина в 300 мл дихлорметана. Реакция заканчивается в течение часа. Реакционную смесь промывают 1М соляной кислотой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Сырой продукт размешивают с петролейным эфиром, отсасывают, дополнительно сушат над сульфатом натрия и сушат в высоком вакууме.

Пример II. 4,5-Дигидро-5,5-диметил-2-(2-метоксифенил)-оксазол

К 16,0 (71,7 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру I, при комнатной температуре добавляют 17,1 мл (283,4 ммоль) тионихлорида, и размешивают в течение 3 ч. Затем избыточную жидкость упаривают, остаток размешивают с 500 мл диэтилового эфира и отсасывают. Твердое вещество растворяют в воде, на полученный раствор наливают диэтиловый эфир и соответствующее основание получают добавлением 2М натрового щелока. Водную фазу трижды экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, затем объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, упаривают и в высоком вакууме удаляют остатки растворителя.

Пример III. 4,5-Дигидро-5,5-диметил-2-(3'-фтор-4'-метил-бифенил-2-ил)-оксазол

14,7 г (605,7 моль) магниевых стружек в атмосфере аргона подают в 50 мл чистого тетрагидрофуран и при размешивании добавляют 117,7 г (623 ммоль) 4-бром-2-фтор-толуола в 500 мл чистого тетрагидрофурана. При температуре 35 - 40^oC в течение 2 ч образуется в прозрачный раствор, к которому при комнатной температуре добавляют раствор 74,0 г (360,5 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру II, в 500 мл чистого тетрагидрофурана и размешивают при температуре примерно 25^oC в течение 16 ч, причем в начале немного охлаждают. Растворитель упаривают, и полученный сырой продукт при температуре 10^oC промывают в 600 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и 800 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Затем сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Для очистки поглощают 600 мл диэтилового эфира, возможно имеющийся твердый остаток отсасывают, и повторно экстрагируют 2М соляной кислотой, причем сырой продукт переходит в водную фазу. На последнюю наливают диэтиловый эфир и добавлением натрового щелока доводят до pH, равного 13. Трижды экстрагируют диэтиловым эфиром, затем сушат над сульфатом магния, упаривают и остаток растворителя удаляют в высоком вакууме.

Пример IV. 2-(3-Фтор-4-метилфенил)-бензонитрил

97,0 г (343 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру III, подают в 500 мл пиридина, и при температуре 0^oC при размешивании добавляют 31,3 мл (343 ммоль) хлорокиси фосфора. Полученную смесь медленно нагревают, затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Охлаждают до комнатной температуры, затем добавлением диэтилового эфира и 1М соляной кислоты водную фазу доводят до значения pH, равного 1,5. Органическую фазу трижды промывают 1М серной кислотой, сушат над сульфатом натрия, упаривают в ротационном испарителе и остаток растворителя упаривают в высоком вакууме.

Пример V. 5-(3'-Фтор-4'-метил-бифен-2-ил)-1H-тетразол

2,26 г (10,7 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру IV, с 3,48 г (53,6 ммоль) азида натрия и 7,37 г (53,6 ммоль) хлорида триэтиламмония в 30 мл чистого диметилформамида кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения распределяют между диэтиловым эфиром и 1М серной кислоты, органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель упаривают. Полученный сырой продукт размешивают с толуолом, отсасывают и сушат в вакууме, в результате получают продукт в количестве 1,89 г (7,2 ммоль). Маточный раствор упаривают в ротационном испарителе и снова очищают вышеописанным методом. Получают сырой продукт в количестве еще 0,43 г (1,7 ммоль).

Пример VI. 5-(3-Фтор-4-метил-бифен-2-ил)-N-трифенилметил-1H-тетразол

50,55 г (199,2 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру V, размешивают при комнатной температуре в течение 17 ч с 58,58 г (210,0 ммоль) трифенилхлорметана и 33,2 мл (239,0 ммоль) триэтиламина в 700 мл дихлорметана. Реакционную смесь промывают раз водой и раз 1М водной лимонной кислоты, сушат над сульфатом натрия, упаривают в ротационном испарителе и остаток растворителя удаляют в высоком вакууме.

Пример VII. 5-(4'-Бромметил-3'-фтор-бифен-2-ил)-N-трифенилметил-1H-тетразол

К 82,90 г (173,2 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру VI, добавляют 30,84 г (173,2 ммоль) N-бромсукцинимида и 0,87 г (5,3 ммоль) азобисизобутиронитрила в качестве инициатора образования радикалов. В 1 л тетрахлорметана кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч, затем охлаждают, осадившийся в сукцинимид отсасывают и промывают тетрахлорметаном. Фильтрат упаривают и сушат в высоком вакууме.

Пример VIII. 6-Бутил-4-метоксикарбонил-2-оксо-1,2-дигидропиридин

К суспензии 29,25 г (0,15 моль) 6-бутил-2-оксо-1,2-дигидро-изоникотиновой кислоты в 200 мл метанола при охлаждении льдом каплями добавляют 12,5 мл (0,17 моль) тионилхлорида и размешивают при комнатной температуре в течение ночи. Сгущают досуха и остаток подвергают хроматографии на 450 г силикагеля величиной частиц, составляющей 230 - 400 меш, с использованием в качестве элюента дихлорметана до смеси дихлорметана и метанола в соотношении 10: 1. Из дихлорметана, диэтилового эфира и петролейного эфира выкристаллизовываются бесцветные кристаллы с точкой плавления 106^oC.

Пример IX. 6-Бутил-4-метоксикарбонил-2-оксо-1-[[3-фтор-2'- (N-трифенилметилтетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}-1,2-дигидропирид

К раствору 31,4 г (0,15 моль) соединения, получаемого согласно примеру VIII, в 600 мл диметоксиэтана прибавляют 61,1 г (0,188 моль) карбоната цезия и размешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляют 104 г (0,18 моль) соединения, получаемого согласно примеру VII, размешивают при комнатной температуре в течение ночи, а затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь распределяют между 800 мл воды и 800 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и органическую фазу промывают насыщенным раствором поваренной соли. Затем сушат над сульфатом натрия и сгущают. Полученный остаток подвергают хроматографии на 2 кг силикагеля величиной частиц, составляющей 230 - 400 меш, с использованием в качестве элюента смеси петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 5 :1 до 1:1.

Пример X. 2-(Тетразол-5-ил)фенилбороновая кислота.

Раствор 2,9 г (20 ммоль) 5-фенилтетразола в 50 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона при температуре -5^oC размешивают с 17,6 мл (44 ммоль) раствора н-бутиллития в н-гексане. Продолжают перемешивать при температуре от -5 до 0^oC в течение 30 мин, и при указанной температуре добавляют 10 мл (88 ммоль) сложного триметилового эфира борной кислоты. Затем охлаждающую ванну удаляют, и к полученному раствору при комнатной температуре добавляют 10 мл полуконцентрированной соляной кислоты. По истечении часа экстрагируют 100 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты, органическую фазу отделяют, и водную фазу дважды промывают, каждый раз используя 20 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, сгущают и остаток очищают путем хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси толуола, ледяной уксусной кислоты и метанола в соотношении 38 : 0,1 : 2.

Выход: 2,65 г (70% теории)
Значение R_f: 0,26 (смесь толуола, метанола и ледяной уксусной кислоты в соотношении 32 : 8 : 1)
¹³C-ЯМР: δ = 156,7; 137,9; 133,5; 129,8; 128,9; 127,7; 126,9 частей на миллион.

Пример XI. 4-Бром-3-метилбензиловый спирт

К раствору 10 г (46,5 ммоль) 4-бром-3-метил-бензойной кислоты в 100 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона при температуре 0^oC каплями добавляют 93 мл 1М раствора комплекса борана и тетрагидрофурана в тетрагидрофуране. Нагревают до температуры 20^oC, затем реакционную смесь размешивают при этой температуре в течение 16 ч. Затем избыточный комплекс борана разлагают осторожным добавлением воды (конец выделения водорода), дважды экстрагируют, каждый раз используя 250 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты, объединенные органические фазы дважды промывают с использованием 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Полученное соединение без очистки используют для дальнейшего взаимодействия.

Выход: 8 г (сырой продукт, 86% теории)
Значение R_f: 0,5 (смесь петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 2 : 1)
Пример XII. 4-Бром-2-метилбензиловый спирт

Целевое соединение получают аналогично примеру XI из 10 г (46,5 ммоль) 4-бром-2-метилбензойной кислоты.

Выход: 10 г (сырой продукт, 107% теории)
Значение R_f: 0,73 (смесь петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 2 : 1).

Пример XIII. 4-Бром-3-метилбензилбромид

Целевое соединение получают аналогично примеру XLIX из 8 г (39,8 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру XI.

Выход: 6,4 г (61% теории)
Значение R_f: 0,75 (смесь петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 10 : 1)
Пример XIV. 4-Бром-2-метилбензилбромид

Целевое соединение получают аналогично примеру XLIX из 10 г (49,7 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру XII.

Выход: 10,9 г (83% теории)
Значение R_f: 0,8 (смесь петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 10 : 1)
Пример XV. 3-Амино-6-метилбензонитрил

Суспензию 8,11 г (50 ммоль) 6-метил-3-нитро-бензонитрила и 0,81 г 10%-ного палладия на угле в 50 мл этанола и 50 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты подвергают гидрированию при давлении 2,9 бар в течение 1 ч. Катализатор удаляют фильтрацией, фильтрат сгущают и выкристаллизовывают из смеси диэтилового эфира и петролейного эфира.

Выход: 59,6% теории
Точка плавления: 88^oC
Пример XVI. 3-Бром-6-метил-бензонитрил

К 160 мл концентрированной серной кислоты нагревают 15,2 г (0,22 ммоль) нитрита натрия до температуры 70^oC, и полученный раствор при температуре от 20 до 40^oC каплями добавляют к раствору 26,4 г (0,2 моль) соединения, получаемого согласно примеру XV, в 400 мл ледяной уксусной кислоты. К полученному раствору при температуре от 10 до 20^oC каплями добавляют раствор 63,1 г (0,44 моль) бромида меди (I) в 400 мл концентрированной бромистоводородной кислоты. Размешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в 1 л воды, осадок отсасывают, промывают водой, суспендируют в дихлорметане и отсасывают от нерастворимого вещества. Фильтрат промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают, в результате чего получают 19,2 г целевого соединения.

Выход: 44,5% теории.

Значение R_f: 0,31 (смесь петролейного эфира и дихлорметана в соотношении 1 : 2).

Пример XVII. 3-Бром-6-бромметил-бензонитрил

Суспензию 19,1 г (97,4 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру XVI, 17,3 г (97,4 ммоль) N-бромсукцинимида и 0,2 г нитрила азобисизомасляной кислоты в 100 мл тетрахлористого углерода размешивают с обратным холодильником в течение 1 ч. Фильтруют, фильтрат сгущают досуха и перекристаллизовывают из метанола с получением 7,7 г целевого соединения.

Выход: 28,7% теории
Точка плавления: 81^oC.

Пример XVIII. 6-Бутил-4- метоксикарбонил-2-оксо-1-(2-фтор-4- йод-фенилметил)-1,2-дигидро-пиридин

Раствор 2,09 г ( 10 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру VIII, 3,14 г (10 ммоль) 2-фтор-4-йодбензилбромида и 2,11 г (11 ммоль) карбоната цезия в 40 мл диметоксиэтана размешивают в атмосфере аргона при температуре 20^oC в течение 16 ч. Затем растворитель удаляют в вакууме, остаток поглощают в смеси дихлорметана и воды, водную фазу экстрагируют дихлорметаном, объединенные фазы сушат над сульфатом натрия и сгущают. Остаток очищают путем хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смесей петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношениях 5 : 1 и 3 : 1.

Выход: 1,1 г (25% теории)
Значение R_f: 0,44 (смесь петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 3 : 1)
Аналогично примеру XVIII получают соединения, приведенные в табл. 1.

Пример XXXI. 3-Хлор-4-йод-толуол

На 166 г льда подают 250 мл концентрированной соляной кислоты и 75 г (0,53 моль) 4-амино-3-хлор-толуола, затем при температуре 0^oC каплями добавляют раствор 40,3 г (0,583 моль) нитрита натрия в 170 мл воды. Размешивают в течение 15 мин, затем в раствор пропускают через стеклянный войлок. Аналогично получают реакционную смесь с использование 0,30 моль 4-амино-3-хлор-толуола. Первый раствор охлаждают до температуры -2^oC, и вместе со вторым раствором его каплями добавляют к раствору 455 г (2,74 моль) йодида калия в 1 л воды, имеющему комнатную температуру. Размешивают в течение ночи, затем реакционную смесь трижды экстрагируют простым диметиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывают дважды разбавленным натровым щелоком, дважды разбавленным раствором бисульфита натрия и водой. Затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и сгущают. Полученный остаток перегоняют с использованием колонны Вигрье при давлении 1 мм рт. ст. Полученная при температуре от 70 до 85^oC фракция представляет собой 149 г желтого масла [7% теории, значение R_f=0,57 (смесь гексана и этилацетата в соотношении 9:1)].

Пример XXXII. 3-Хлор-4-йод-бензилбромид

Суспензию 40,4 г (160 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру XXXI, в 400 мл тетрахлорметана, 31,3 г (176 ммоль) N-бромсукцинимида и 2,63 г (16 ммоль) азоизобутиронитрила нагревают с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения осадок отсасывают и промывают тетрахлорметаном. Объединенные фильтраты сгущают и в сыром виде используют для дальнейшего взаимодействия.

Пример XXXIII. Сложный метиловый эфир 3-хлор-4-трифторметилсульфонилоксибензойной кислоты

К раствору 5,49 г (29,4 ммоль) сложного метилового эфира 3-хлор-4-окси-бензойной кислоты в 15 мл пиридина при температуре 0^oC каплями медленно добавляют 5,5 мл (33 ммоль) ангидрида трифторметансульфокислоты. Размешивают при температуре 0^oC в течение 5 мин и при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего реакционную смесь распределяют между водой и диэтиловым эфиром. Органическую фазу последовательно промывают водой, разбавленной соляной кислотой, водой и насыщенным раствором поваренной соли. Затем сушат над сульфатом натрия, сгущают и подвергают хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента метиленхлорида.

Выход: 8,93 г (95,2% теории) светло-желтого жидкого масла
Значение R_f: 0,63 (смесь гексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 3:1)
Пример XXXIV. 5-(2'-Хлор-4'-метоксикарбонил-бифен-2-ил)-2-трифенилметил-1H-тетразол

Через раствор 1,00 г (3,14 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру XXXIII, в 50 мл толуола пропускают аргон. Добавляют 168 мг (0,146 ммоль) (Pd(C₆H₅)₃)₄, 6 мл метанола, 1,63 г (3,77 ммоль) 2-(N-трифенилметил-тетразол-5-ил)-фенилбороновой кислоты и раствор 333 мг (3,14 ммоль) карбоната натрия в 4 мл дегазированной воды, после чего полученную эмульсию размешивают при температуре 100^oC в течение ночи. Добавляют то же количество катализатора, затем реакцию завершают путем размешивания при температуре 100^oC в течение 2,5 ч. Реакционную смесь распределяют между водой и сложным эфиром уксусной кислоты, органическую фазу промывают разбавленным раствором карбоната натрия и насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия, сгущают и подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 1:1.

Выход: 10,1 г (57,9% теории) светло-желтого твердого вещества.

Значение R_f: 0,46 (смесь гексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 3:1).

Пример XXXV. 5-(2'-Хлор-4'-оксиметил-бифен-2-ил)- трифенилметил-1H-тетразол

К раствору 22,0 г (39,6 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру XXXIV, в 180 мл тетрагидрофурана добавляют 1,27 г (39,6 ммоль) метанола и 1,29 г (59,4 ммоль) боргидрида лития, после чего размешивают при температуре 100^oC в течение 30 мин и с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакцию завершают добавление еще 0,63 г (0,20 ммоль) метанола с последующим размешиванием с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь сушат, полученный остаток поглощают в 200 мл метиленхлорида и в сильном потоке аргона с ледяной ванной медленно добавляют 100 мл 1N раствора бисульфата калия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом. Затем объединенные органические фазы промывают ненасыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и сгущают.

Выход: 20,5 г (98,19% теории) белых кристаллов. Точка плавления: 186 - 187^oC (разложение)
Значение R_f: 0,15 (смесь гексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 3:1)
Пример XXXVI. 5-(4'-Бромметил-2'-хлор-бифен-2-ил)-2-трифенилметил-1H-тетразол

К раствору 11,2 г (42,5 ммоль) трифенилфосфина в 100 мл метиленхлорида в ледяной ванне в атмосфере аргона каплями добавляют сперва 6,79 г (42,5 ммоль) брома, затем 20,4 г соединения, получаемого согласно примеру XXXV, в 300 мл метиленхлорида. Размешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь подвергают хроматографии на силикагеле с использованием элюента метиленхлорида. Фильтрат сгущают и остаток дигидрируют в среде гексана.

Выход: 15,8 г (68,9%теории) белых кристаллов
Точка плавления: 15 - 60^oC
Значение R_f: 0,40 (смесь гексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 3:1)
Пример XXXVII. 2-Окси-5-метоксикарбонил-бензальдегидроксим

К раствору 80,5 г (0,45 моль) 2-окси-5-метоксикарбонилбензальдегида в 300 мл метанола каплями добавляют раствор 68,0 г (0,83 моль) ацетата натрия и 68,0 г (0,98 моль) гидрохлорида гидроксиламина в 300 мл воды и размешивают при температуре 25^oC в течение 2 ч. Осадивший продукт отсасывают, промывают водой и сушат в вакууме на полупятиокиси фосфора, в результате чего получают 70,4 г целевого соединения.

Выход: 80,7% теории
Точка плавления: 155^oC
Пример XXXVIII. 2-Ацетокси-5-метоксикарбонил-бензонитрил

70,3 г ( 0,36 моль) соединения, получаемого согласно примеру XXXVII, в 0,5 л ангидрида уксусной кислоты размешивают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Сгущают досуха, растворяют в дихлорметане и выкристаллизовывают из петролейного эфира.

Выход: 89,7% теории
Точка плавления: 98^oC
Пример XXXIX. 2-Окси-5-метоксикарбонил-бензонитрил

Суспензию 70,6 г (0,32 моль) соединения, получаемого согласно примеру XXXVIII, и 3,48 г (0,06 моль) метилата натрия в 0,5 л метанола нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч и при температуре 25^oC добавлением 1N соляной кислоты доводят до значения pH, равного 6,5. Затем сгущают в вакууме, остаток поглощают в дихлорметане и промывают ненасыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, сгущают и выкристаллизовывают из смесей простого диэтилового эфира и петролейного эфира.

Выход: 98% теории
Точка плавления: 193^oC
Пример XL. Сложный метиловый эфир 3-циано-4-трифторметилсульфонилоксибензойной кислоты

Из 55,8 г (0,32 моль) соединения, получаемого согласно примеру XXXIX, аналогично этому примеру, получают 98,2 г целевого соединения.

Выход: 100% теории
Значение R_f: 0,63 (смесь петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 2:1)
Пример XLI. 5-(2'-Циано-4'-метоксикарбонил-бифен-2-ил)-2-трифенил-1Н-тетразол

Из 3,0 г (10 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру XL, аналогично примеру XXXIV получают 1,4 г целевого соединения.

Выход: 26,0% теории
Точка плавления: 220 - 240^oC (разложение)
Пример XLII. 5-(2'-Циано-4'-оксиметил-бифен-2-ил)-2-трифенилметил-1Н-тетразол

Из 410 мг соединения, получаемого согласно примеру XLI, аналогично примеру XXXV получают 254 мг целевого соединения.

Выход: 64,4% теории
Точка плавления: 208^oC
Пример XLIII. 5-(4'-Бромметил-2'-циано-бифен-2-ил)-2-трифенилметил-1Н-тетразол

Из 577 мг (2,2 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру XLII, аналогично примеру XXXVI получают 588 мг целевого соединения.

Выход: 50,5% теории
Точка плавления: 194^oC
Пример XLIV. Сложный 4-формил-3-метоксифениловый эфир трифторметансульфокислоты

Из 15,2 г (0,1 моль) 2-метокси-4-окси-бензальдегида и 31 г (0,11 моль) ангидрида трифторметансульфокислоты аналогично примеру XXXIII получают целевое соединение.

Выход: 15,8 г (59% теории)
Значение R_f: 0,38 (смесь петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 20 : 1)
Пример XLV. Сложный 2-метокси-4-метилфениловый эфир трифторметансульфокислоты

Целевое соединение получают аналогично примеру XXXIII из 13,8 г (0,1 моль) 2-метокси-4-метилфенола и 31 г (0,11 моль) ангидрида трифторметансульфокислоты.

Выход: 26,5 г (98% теории)
Значение R_f: 0,76 (смесь пертолейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 3 : 1)
Пример XLVI. N-трифенилметил-5-[2-(4'-формил-3'-метоксибифенил)]тетразол

Целевое соединение получают аналогично примеру XXXIV из 2,46 г (10 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру XLIV.

Выход: 3,1 г (56% теории)
Значение R_f: 0,44 (смесь пертолейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 5 : 1)
Пример XLVII. N-трифенилметил-5-[2-(2'-метокси-4'-метилбифенил)]тетразол

Целевое соединение получают аналогично примеру XXXIV из 2,0 г (7,4 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру XLV.

Выход: 1,75 г (47% теории)
Значение R_f: 0,48 (смесь пертолейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 5 : 1)
Пример XLVIII. N-трифенилметил-5-[2-(4'-оксиметил-3'-метоксибифенил)]тетразол

К 9,14 мл (9,14 ммоль) 1М раствора алюмогидрида лития в тетрагидрофуране в атмосфере аргона при температуре 0^oC каплями добавляют раствор 15,9 г (30,5 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру XLVI, в 450 мл сухого тетрагидрофурана. Затем охлаждающую ванну удаляют, размешивают при температуре 20^oC в течение 30 мин, добавляют 50 мл воды и 30 мл 15%-ного натрового щелока, после чего растворитель удаляют в вакууме. Остаток поглощают в смеси дихлорметана и воды и водную фазу дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы дважды промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Остаток очищают путем хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смесей петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношениях 10 : 1,5 : 1,3 : 1 и 1 : 1.

Выход: 11,5 г (72% теории)
Значение R_f: 0,2 (смесь петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 3 : 1)
Пример XLIX. N-трифенилметил-5-[2-(4'-бромметил-3'-метоксибифенил)]тетразол

К раствору 11,5 г (21,8 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру XLVIII, в 42 мл диэтилового эфира при температуре 0^oC каплями добавляют 6,2 г (23 ммоль) трибромида фосфора и размешивают при температуре 0^oC в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду, трижды экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, объединенные органические фазы дважды промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Полученный остаток используют для дальнейшего взаимодействия без дополнительной очистки.

Выход: 8 г (сырого продукта, 62% теории)
Значение R_f: 0,56 (смесь петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 5 : 1)
Пример L. N-трифенилметил-5-[2-(4'-бромметил-2'-метоксибифенил)]тетразол

Целевое соединение получают аналогично примеру VII из 7,73 г (15,2 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру XLVII.

Выход: 6,57 г (74% теории)
Значение R_f: 0,41 (смесь петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 10 : 1)
Пример LI. 6-Бутил-4-метоксикарбонил-2-оксо-1-{[2-хлор-2'(N- трифенилметил-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-метил}-1,2- дигидропиридин

Аналогично примеру IX из 6,11 г (29,2 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру VIII, и 15,7 г (26,5 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру XXXVI, получают 6,60 г целевого соединения.

Выход: 34,6% теории
Значение R_f: 0,35 (смесь гексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 3 : 1)
Аналогично примеру IX получают еще приведенные в табл. 2 соединения.

Пример LV. 6-Бутил-4-метоксикарбонил-2-оксо-1-{ [3-хлор-2'-(N- трифенилметилтетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-метил}-1,2-дигидропиридин

Через суспензию 5,3 г (12 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру XXIII, 5,0 г (12 ммоль) 2-(N-трифенилметил-тетразол-5-ил)-фенилбороновой кислоты и 1,22 г (11,5 ммоль) карбоната натрия в 14 мл воды, 14 мл метанола и 110 мл толуола пропускают аргон, а затем добавляют 0,70 г (0,61 ммоль) тетракистрифенил-фосфин-палладия(O). Реакционную смесь нагревают при температуре 90^oC в течение ночи, затем при комнатной температуре разбавляют водой и экстрагируют сложным диметиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу промывают насыщенным раствором поваренной соли и сушат над сульфатом натрия, после чего сгущают. В результате хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и петролейного эфира в соотношении 1:3 получают 3,44 г (41% теории) целевого соединения.

Значение R_f: 0,23 (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и петролейного эфира в соотношении 1 : 3)
Аналогично примеру LV получают еще приведенные в табл. 3 соединения.

Пример LIX. Сложный метиловый эфир 2,4-диоксо-5-метокси-пентановой кислоты

К раствору 59,4 г (1,1 моль) метилата натрия в 200 мл метанола при нагревании с обратным холодильником в течение 30 мин каплями добавляют раствор 88,1 г (1 моль) метоксиацетона и 118,1 г (1 моль) сложного этилового эфира оксалевой кислоты в 150 мл метанола. Продолжают нагревать с обратным холодильником в течение еще 2 ч. Охлажденную реакционную смесь выливают в 800 мл ледяной воды, добавлением концентрированной серной кислоты доводят до значения pH, равного 1,5, и трижды промывают, каждый раз используя 500 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промывают с использованием 500 мл 1%-ного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и перегоняют.

Точка кипения: 125^oC при 20 мбар
Пример LX. 3-Циано-4-метоксикарбонил-6-метоксиметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин

18,9 г (0,224 моль) цианоацетамида, 31 г (0,224 моль) карбоната калия и 34,6 г (0,244 моль) соединения, получаемого согласно примеру LIX, в 200 мл ацетона нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь растворяют в 500 мл воды, дважды промывают, каждый раз используя 250 мл диэтилового эфира, водную фазу добавлением концентрированной соляной кислоты доводят до значения pH, равного 1,5, и осадок отсасывают.

Точка плавления: 200 - 203^oC (разложение)
Пример LXI. 4-Карбокси-6-метоксиметил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин

10,41 г (46,8 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру LX, в 20 мл воды и 16,7 мл концентрированной серной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь выливают в 700 мл ледяной воды, добавлением 5N натрового щелока доводят до значения pH, равного 2, и полученный раствор насыщают хлоридом натрия. Образуется слизистый осадок, который отсасывают. Затем сушат вымораживанием.

Пример LXII. 4-Метоксикарбонил-6-метоксиметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин

К суспензии 8,95 (48,9 ммоль) соединения, полученного согласно примеру LXI, в 100 мл метанола каплями добавляют 4 мл (55,4 ммоль) тионилхлорида, и размешивают при температуре 50^oC в течение 18 ч. Реакционную смесь сгущают досуха и подвергают хроматографии на 100 г силикагеля марки 60 с использованием в качестве элюента смесей дихлорметана и метанола в соотношениях от 20 : 1 до 7 : 1.

Точка плавления: 165^oC
Пример LXIII. 4-Метоксикарбонил-6-метоксиметил-2-оксо-1{ [3-фтор- 2'-(N-трифенилметил-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-метил}-1,2- дигидропиридин

Суспензию 1,99 г (10,1 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру LXII, и 3,29 г (10,1 ммоль) карбоната цезия в 20 мл диметоксиэтана размешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляют раствор 5,84 г (10,1 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру VII, в 20 мл диметоксиэтана. Размешивают при комнатной температуре в течение 20 ч., затем нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляют 100 мл воды, после чего реакционный раствор экстрагируют трижды, каждый раз используя 100 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты. Сушат и сгущают и в результате хроматографии органических фаз на силикагеле с использованием в качестве элюента смесей петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношениях от 5 : 1 до 1 : 1 получают целевое соединение в виде бесцветной пены.

Пример LXIV. 4-Метоксикарбонил-6-метоксиметил-2-оксо-1-(2-оксо- 1-(2-фтор-4-йодфенилметил)-1,2-дигидропиридин

Раствор 2 г (10,14 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру LXII, 4,12 г (13,1 ммоль) 2-фтор-4-йодбензилбромида и 4,89 г (15 ммоль) карбоната цезия в 20 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона размешивают при температуре 20^oC в течение 16 ч. Затем растворитель удаляют в вакууме, остаток поглощают в смеси дихлорметана и воды, водную фазу экстрагируют дихлорметаном и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и сгущают. Остаток очищают путем хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смесей петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношениях 5 : 1 и 3 : 1.

Выход: 1,3 г (30% теории)
Значение R_f: 0,16 (смесь петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 3 : 1)
Пример LXV. 4-Метоксикарбонил-6-метоксиметил-2-оксо-1-(2-хлор- 4-йод-фенилметил)-1,2-дигидропирид

Целевое соединение получают аналогично примеру LXIV.

Пример LXVI. 4-Метоксикарбонил-6-метоксиметил-2-оксо-1-{ [2-хлор- 2'-(N-трифенилметил-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-метил}- 1,2-дигидропиридин

Аналогично примеру LXIII из 0,46 г (2,33 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру LXII, и 1,38 г (2,33 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру XXXVI, получают 0,17 г (10% теории) целевого соединения.

Значение R_f: 0,31 (смесь гексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 1 : 1)
Нижеследующие примеры поясняют получение предлагаемых производных пиридонбифенила общей формулы I.

Пример 1. 6-Бутил-4-метоксикарбонил-2-оксо-1-[(3-фтор-2'- тетразол-5-ил-бифенил-4-ил)-метил]-1,2-дигидропиридин

Раствор 3,0 г (4,2 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру IX, в 40 мл ацетона вместе с 0,4 мл 37%-ной соляной кислоты размешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем в течение одной минуты нагревают в водяной ванне. Добавляют еще 0,4 моль 37%-ной соляной кислоты и еще раз нагревают в водяной ванне в течение 1 мин. Сгущают досуха и остаток подвергают хроматографии на 90 г силикагеля величиной зерен 230 - 400 меш с использованием в качестве элюента смесей дихлорметана и метанола в соотношениях от 50 : 1 до 20 : 1.

Выход: 1,6 г (81% теории)
Значение R_f: 0,49 (смесь толуола, сложного этилового эфира уксусной кислоты и ледяной уксусной кислоты в соотношении 10 : 30 : 1)
Пример 2. 6-Бутил-4-метоксикарбонил-2-оксо-1-{[3-метокси-2'- (тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]метил}-1,2-дигидропиридин

Целевое соединение получают аналогично примеру 1 из 435 мг (0,61 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру LIII.

Выход: 162 мг (56 % теории)
Значение R_f: 0,33 (смесь толуола, сложного этилового эфира уксусной кислоты и ледяной уксусной кислоты в соотношении 20:20:1)
Пример 3. 6-Бутил-4-метоксикарбонил-2-оксо-1-{(2-метокси-2'- (тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-метил}-1,2-дигидропиридин

Целевое соединение получают аналогично примеру 1 из 740 мг (1,03 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру LIV.

Выход: 455 мг (93% теории)
Значение R_f: 0,28 (смесь толуола, сложного этилового эфира уксусной кислоты и ледяной уксусной кислоты в соотношении 20:20:1)
Пример 4. 6-Бутил-4-метоксикарбонил-2-оксо-1-{[2-метил-2'- (тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-метил}-1,2-дигидропиридин

Целевое соединение получают аналогично примеру 1 из 1,0 г (1,42 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру LVIII.

Выход: 513 мг (79% теории)
Значение R_f: 0,11 (смесь толуола, сложного этилового эфира уксусной кислоты и ледяной уксусной кислоты в соотношении 30:20:1)
Пример 5. 6-Бутил-4-метоксикарбонил-2-оксо-1-{[2'-(тетразол-5- ил)-бифенил-4-ил]-метил}-1,2-дигидропиридин

Целевое соединение получают аналогично примеру 1 из 1,0 (1,13 ммоль) соединения, получаемого согласно LII.

Выход: 679 мг (91,1 % теории)
Точка плавления: 210 - 215^oC (разложение)
Пример 6. 6-Бутил-4-метоксикарбонил-2-оксо-1-{[3-хлор-2'- (тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-метил}-1,2-дигидропиридин

Целевое соединение получают аналогично примеру 1 из 3,4 г (4,7 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру LV.

Выход: 1,7 г (75% теории)
Значение R_f: 0,25 (смесь дихлорметана и метанола в соотношении 10:1)
Пример 7. 6-Бутил-4-метоксикарбонил-2-оксо-1-{[2-хлор-2'- (тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-метил}-1,2-дигидропиридин

Целевое соединение получают аналогично примеру 1 из 394 мг (0,55 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру LI.

Выход: 115 мг (44% теории)
Значение R_f: 0,29 (смесь дихлорметана и метанола в соотношении 20:1)
Пример 8. 6-Бутил-4-метоксикарбонил-2-оксо-1-{[3-нитро-2'- (тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-метил}-1,2-дигидропиридин

Целевое соединение получают аналогично примеру 1 из 390 мг (0,53 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру LVI.

Выход: 135 мг (52% теории)
Значение R_f: 0,28 (смесь дихлорметана и метанола в соотношении 10:1)
Пример 9. 6-Бутил-4-метоксикарбонил-2-оксо-1-{[2-нитро-2'- (тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-метил}-1,2-дигидропиридин

Целевое соединение получают аналогично примеру 1 из 790 мг (1,1 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру LVII.

Выход: 296 мг (56% теории)
Значение R_f: 0,29 (смесь дихлорметана и метанола в соотношении 10:1)
Аналогично примеру 1 получают еще соединения, приведенные в нижеследующей табл. 4.

Пример 28. 6-Бутил-4-карбокси-2-оксо-1-[(3'-фтор-2'-тетразол- 5-ил-бифенил-4-ил)-метил]-1,2-дигидропиридин

К раствору 1 г (2,25 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру XVIII, в 20 мл диметоксиэтана последовательно добавляют 260 мг (10 моль%) тетракистрифенилфосфинпалладия(O), 6,75 мл (13,5 ммоль) 2M раствора карбоната натрия, 513 мг (2,7 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру X, и 1,5 мл этанола. Нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения реакционную смесь фильтруют на кизельгуре, дополнительно промывают метанолом, растворитель удаляют и очищают путем хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смесей толуола, сложного этилового эфира уксусной кислоты и ледяной уксусной кислоты в соотношениях 35: 5:1 и 30:10:1.

Выход: 219 мг (22% теории)
Значение R_f: 0,16 (смесь толуола, сложного этилового эфира уксусной кислоты и ледяной уксусной кислоты в соотношении 10:30:1)
Аналогично примеру 28 получают соединения, приведенные в табл. 5.

Пример 33. 6-Бутил-4-метоксикарбонил-2-оксо-1-[(2- метоксикарбонил-2'-тетразол-5-ил-бифенил-4-ил)-метил]-1,2- дигидропиридин

К раствору 166 мг (0,35 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру 50, в 5 мл метанола добавляют 204 мл тионилхлорида и нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Сгущают досуха и подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 20:1.

Выход: 131 мг (74,6% теории)
Значение R_f: 0,54 (смесь дихлорметана и метанола в соотношении 5:1)
Аналогично примеру 33 получают еще приведенные в табл. 6 соединения.

Пример 39
Калиевая соль
6-Бутил-4-метоксикарбонил-2-оксо-1-[(2-аминокарбонил-2'-тетразол-5-ил- бифенил-4-ил)-метил]-1,2-дигидропиридина

Раствор 400 мг (0,82 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру 48, размешивают вместе с 1644 мл (0,82 ммоль) 0,5N раствора бикарбоната калия. Разбавляют добавлением 10 мл воды, тетрагидрофуран отгоняют в вакууме и водный раствор, содержащий целевой продукт, сушат вымораживанием.

Выход: 39 мг (92,5% теории)
Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами) 487 (М+Н) 525 (М+К+Н)
Аналогично примеру 39 получают также соединения, приведенные в табл. 7.

Пример 48. 6-Бутил-4-метоксикарбонил-2-оксо-1-[(2-аминокарбонил-2'-тетразол-5-ил -бифенил-4-ил)-метил]-1,2-дигидропиридин

Суспензию 708 г (1,5 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру 5, в 20 мл метанола насыщают газообразным хлористым водородом. Получают прозрачный раствор, который размешивают при температуре 20^oC в течение 48 ч. Сгущают досуха и подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смесей сложного этилового эфира уксусной кислоты, метанола и воды в соотношении от 20: 1:0 до 100:15:5.

Выход: 586 мг (79,7% теории)
Значение R_f: 0,2 (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты, метанола и воды в соотношении 100:15:5)
Пример 49. Ди-калиевая соль 6-бутил-4-карбокси-2-оксо-1-[(2- аминокарбонил-2'-тетразол-5-ил-бифенил-4-ил)-метил ]-1,2-дигидропиридина

Раствор 100 г (0,3 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру 48, в 7 мл тетрагидрофурана и 421 мл (0,421 ммоль) 1N раствора гидроокиси калия размешивают при температуре 20^oC в течение 4 ч. Затем разбавляют добавлением 10 мл воды, тетрагидрофуран отгоняют в вакууме и водный раствор сушат вымораживанием.

Выход: 103 мг (91,1% теории)
Значение R_f: 0,15 (смесь дихлорметана, метанола и уксусной кислоты в соотношении 100:10:3)
Пример 50. 6-Бутил-4-карбокси-2-оксо-1[(2-карбонкси-2'- тетразол-5-ил-бифенил-4-ил)-метил]-1,2-дигидропиридин

Раствор 708 мг (1,5 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру 40, в 3 мл 5N натрового щелока размешивают с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем разбавляют добавлением 200 мл воды и 10 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и добавлением соляной кислоты доводят до значения pH, равного 1. Органическую фазу отделяют и водную фазу сушат над сульфатом натрия, сгущают и подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смесей дихлорметана, метанола и уксусной кислоты в соотношении от 100:5:0,5 до 100:15:5.

Выход: 204 мг (37,4% теории)
Значение R_f: 0,10 (смесь дихлорметана, метанола и уксусной кислоты в соотношении 100:10:5)
Пример 51. 6-Бутил-4-карбокси-2-оксо-1[{2-аминокарбонил-2'-тетразол-5-ил- бифенил-4-ил)-метил]-1,2-дигидропиридин

Пример 52. 6-Бутил-4-карбокси-2-оксо-1-([3-метокси-2'-(тетразол-5-ил) -бифенил-4-ил]-метил)-1,2-дигидропиридин

Целевое соединение получают аналогично примеру 50 из 135 мг (0,28 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру 2.

Выход: 59 мг (45% теории)
Значение R_f: 0,17 (смесь толуола, сложного этилового эфира уксусной кислоты и ледяной уксусной кислоты в соотношении 20:20:1)
Пример 53. 6-Бутил-4-карбокси-2-оксо-1-{[2-метокси-2'-(тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]- метил}-1,2-дигидропиридин

Целевое соединение получают аналогично примеру 50 из 393 мг (0,83 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру 3.

Выход: 59 мг (45% теории)
Значение R_f: 0,11 (смесь толуола, сложного этилового эфира уксусной кислоты и ледяной уксусной кислоты в соотношении 10:30:1)
Пример 54. 6-Бутил-4-карбокси-2-оксо-1-{[3-метил-2'-(тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]- метил}-1,2-дигидропиридин

Целевое соединение получают аналогично примеру 50 из 475 мг (1,04 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру 4.

Выход: 386 мг (84% теории)
Значение R_f: 0,17 (смесь толуола, сложного этилового эфира уксусной кислоты и ледяной уксусной кислоты в соотношении 10:30:1)
Пример 55. 6-Бутил-4-карбокси-2-оксо-1-([2-циано-2'-(тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]- метил}-1,2-дигидропиридин

Аналогично примеру 50 получают целевое соединение из 234 мг (0,5 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру 5.

Выход: 221 мг (97,2% теории)
Значение R_f: 0,22 (смесь дихлорметана, метанола и ледяной уксусной кислоты в соотношении 100:10:3)
Пример 56. 6-Бутил-4-карбокси-2-окса-1-{[3-карбоксиметил-2'-(тетразол-5-ил)- бифенил-4-ил]-метил}-1,2-дигидропиридин
Аналогично примеру 50 получают целевое соединение из 89 мг (0,18 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру 35.

Выход: 57 мг (66% теории)
Значение R_f: 0,26 (смесь дихлорметана, метанола и ледяной уксусной кислоты в соотношении 100:10:3)
Пример 57. 6-бутил-4-карбокси-2-оксо-1-{[3-циано-2'-(тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил}- -1,2-дигидропиридин

Аналогично примеру 50 получают целевое соединение из 1,5 мг (3,2 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру 36.

Выход: 1,4 мг (100% теории)
Значение R_f: 0,23 (смесь дихлорметана, метанола и ледяной уксусной кислоты в соотношении 100:10:3)
Пример 58. Динатриевая соль 6-Бутил-4-карбокси-2-оксо-1-{[3- аминокарбонил-2'-(тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-метил}-1,2-дигидропиридина

Раствор 134 мг (0,28 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру 59, и 541 мкл (0,54 ммоль) 1N раствора натрового щелока в 4 мл тетрагидрофурана размешивают при температуре 20^oC в течение 1 ч, затем разбавляют добавлением 10 мл воды, сгущают и оставшийся водный раствор сушат вымораживанием.

Выход: 142 мг (99,6 % теории)
Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами)495 (М+Na), 517 (M+2Na^-H), 539 (M+3Na-2H)
Пример 59. 6-Бутил-4-метоксикарбонил-2-оксо-1-{ [3-аминокарбонил-2'-(тетразол-5-ил)- бифенил-4-ил]-метил}-1,2-дигидропиридин

Раствор 937 мг (2 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру 36, в 20 мл метанола насыщают газовым хлористым водородом и размешивают при температуре 20^oC в течение 48 ч. Затем сгущают досуха, поглощают в 100 мл воды, трижды промывают, каждый раз используя 30 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты, а объединенные органические фазы промывают трижды, каждый раз используя 30 мл раствор бикарбоната натрия. Водные фазы доводят дол значения pH, равного 1, трижды промывают, каждый раз используя 30 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, сгущают и подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смесей сложного этилового эфира уксусной кислоты, метанола и воды в соотношении от 20:2:0 до 100:28:8.

Выход: 472 мг (47% теории)
Значение R_f: 0,55 (смесь дихлорметана, метанола и ледяной уксусной кислоты в соотношении 100:10:3).

Пример 60. 6-бутил-4-карбокси-2-оксо-1-{[3-аминокарбонил-2'-(тетразол-5-ил)- бифенил-4-ил]-метил}-1,2-дигидропиридин

Раствор 937 мг (2 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру 36, в 4 мл 5N раствора натрового щелока нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. При температуре 20^oC разбавляют добавлением 30 мл воды и 10 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты, доводят до значения pH, равного 1, трижды промывают, каждый раз используя 10 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, сгущают и подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смесей сложного этилового эфира уксусной кислоты, метанола и воды в соотношении от 100:6:1 до 100:15:5.

Выход: 425 мг (44,9% теории)
Значение R_f: 0,11 (смесь дихлорметана, метанола и ледяной уксусной кислоты в соотношении 100:10:3)
Пример 61. 4-Метоксикарбонил-6-метоксиметил-2-оксо-1-[3-фтор-2'-тетразол -5-ил-бифенил-4-ил)-метил]-1,2-дигидропиридин

3,19 г (461 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру LXIII, растворяют в 30 мл метанола и 1,53 мл (18,4 ммоль) 12N соляной кислоты. По истечении часа суспензию охлаждают и осадок отсасывают.

Пример 62. Динатриевая соль 4-карбокси-6-метоксиметил-2-оксо-1-[(3-фтор-2'-тетразол -5-ил-бифенил-4-ил)-метил]1,2-дигидропиридина

1,04 (2,4 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру 61, размешивают в 5 мл метанола, 5 мл тетрагидрофурана и 4,8 мл 1N натрового щелока при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель отгоняют и водный остаток сушат вымораживанием.

Пример 63. 4-Карбокси-6-метоксиметил-2-оксо-1-[(3-фтор-2'-тетразол -5-ил-бифенил-4-ил)-метил]-1,2-дигидропиридина

К раствору 1,2 г (2,78 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру LXIV, в 20 мл диметоксиэтана последовательно добавляют 321 мг тетракистрифенилфосфинпалладия (0), 8,34 мл (16,7 ммоль) 2М раствора карбоната натрия, 634 мг (3,34 ммоль) соединения, получаемого согласно примеры Х, и 1,5 мл этанола, и нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения реакционную смесь фильтруют на кизельгуре, дополнительно промывают метанолом, растворитель удаляют и очищают путем хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смесей толуола, сложного этилового уксусной кислоты и ледяной уксусной кислоты в соотношениях 30:10:1 и 20:20:1.

Выход: 285 мг (24% теории)
Значение R_f: 0,11 (смесь толуола, сложного этилового эфира уксусной кислоты и ледяной уксусной кислоты в соотношении 10:30: 1)
Аналогично примерам 61 - 63 получают соединения, приведенные в табл. 8.

Формула изобретения

Производные пиридонбифенила общей формулы I

где R₁ - карбоксигруппа или алкоксикарбонил с 1-8 атомами углерода в алкоксильной части;
R₂ - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода или группа -CH₂-O-R₅, в которой R₅ означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 10 атомами углерода;
R₃ - водород;
R₄ - водород, галоген, алкил с 1 - 6 атомами углерода, гидроксигруппа, алкоксигруппа с 1 - 8 атомами углерода, трифторметил или трифторметоксигруппа, если R₂ означает группу -CH₂-O-R₅, в которой R₅ имеет указанное значение, или, если R₂ означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, то R₃ и R₄ - одинаковые или различные и означают водород, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, алкоксигруппу с 1 - 6 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, трифторметил, трифторметоксигруппу, карбоксиамидогруппу, карбоксигруппу, алкоксикарбонил с 1 - 8 атомами углерода в алкоксильной части или нитрогруппу, при условии, что R₃ и R₄ одновременно не означают водород,
и их соли.

Приоритет по признакам:
23.10.92 согласно заявке N P 4235933.5. устанавливается по следующим признакам: R₁ - карбоксигруппа или алкоксикарбонил с 1 - 8 атомами углерода в алкоксильной части, R₂ - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, R₃ и R₄ - одинаковые или различные и означают галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу с 1 - 6 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, трифторметил, трифторметокси;
23.10.92 согласно заявке N P 4235943.0. устанавливается по следующим признакам: R₂ - группа -CH₂-O-R₅, в которой R₅ означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 10 атомами углерода; R₃ - водород; R₄ - водород, галоген, алкил с 1 - 6 атомами углерода, гидроксигруппа, алкоксигруппа с 1 - 8 атомами углерода, трифторметил или трифторметоксигруппа, если R₂ означает группу -CH₂-O-R₅, в которой R₅ имеет указанное значение;
08.06.93 согласно заявке N P 4319041.3. устанавливается по следующим признакам: R₃ и R₄ - одинаковые или различные и означают цианогруппу, карбоксамидогруппу, карбоксигруппу, алкоксикарбонил с 1 - 8 атомами углерода в алкоксильной части и нитрогруппу, при условии, что R₃ и R₄ одновременно не означают водород.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11