Производные янтарной кислоты, способ их получения, промежуточные соединения для их синтеза и способ получения промежуточных соединений

 

Производные янтарной кислоты формулы 1, где А - группа OR1, NR2R3 или замещенный низший алкил, В - группа C(O)OR4, фенил, замещенный ацетиламиногруппой, низший алкил, замещенный никотиноиламиногруппой, остаток диалкилглиоксима, замещенный по атомам кислорода нитроксиэтоксисукцинилгруппировкой, группа C(O)R5, группа C(O)NНCH2CH2ONO2, где R1 - R5 представлены в материалах заявки. Предложены также способ получения указанных соединений, промежуточные соединения формулы 2 для их синтеза, способ получения промежуточных соединений. Производные янтарной кислоты формулы 1 обладают коронародилатоторным эффектом, кроме того, их можно использовать в качестве компонентов взрывчатых составов и порохов. 4 с.п.ф-лы.

AC(O)CH2CH2B (1) AC(O)CH2CH2COOH (2)

Изобретение относится к производным янтарной кислоты, которые являются физиологически активными веществами, обладающими коронародилатоторным эффектом, кроме того, они могут быть использованы в качестве компонентов взрывчатых составов и порохов. Конкретно, настоящее изобретение относится к производным янтарной кислоты формулы (1) AC(O)CH2CH2B где A - группа OR1, где R1 - прямой или разветвленный низший алкил, замещенный одной или более группами -ONO2; или разветвленный низший алкил, замещенный группой -ONO2 и нитроксиэтилсукцинатной группой; или разветвленный низший алкил, замещенный группой -ONO2 и амидосукцинатной группой; или разветвленный низший алкил, замещенный группой -ONO2 и остатком N-(амидометилфенил)- или N-(амидофенил)-, или N-(карбоксиметилфенил)-, или N-(карбоксифенил)сукцинаминовой кислоты, или A - группа NR2R3, где R2=R3 - каждый низший алкил или R2 - низший алкил, замещенный одной или более группами -ONO2, R3 - водород; или R2 - фенил, замещенный амидометильной или амидной группой, R3 - водород, B - группа C(O)OR4, где R4 - прямой или разветвленный низший алкил, замещенный одной или более группами -ONO2; или фенил, замещенный ацетиламиногруппой; или низший алкил, замещенный никотиноиламиногруппой; или остаток диалкилглиоксима, замещенный по атомам кислорода нитроксиэтоксисукцинилгруппировкой; или B - группа C(O)R5, где R5 - аминогруппа, которая может быть замещена амидометилфенильным- или амидофенильным-, или карбоксиметилфенильным-, или карбоксифенильным-, или 2-нитроксиэтиламидофенильным-, или пиридильным радикалом, или B - группа CONHCH2CH2ONO2, а также к способу их получения.

Известно, что янтарная кислота широко используется на практике в лечебных и профилактических целях (Б.И. Сребродольский. Янтарь. - М.: Наука, 1984; Краткая химическая энциклопедия. - М.: Советская энциклопедия, 1965, т. 5. с. 355; Журнал "Будь здоров", 1995, N 10, с. 61; Журнал "Будь здоров", 1996, N 1, с. 66).

Наиболее близкой по химическому строению к предлагаемым соединениям является натриевая соль сукцината левомицетина, которая применяется в медицине для лечения брюшного тифа, дизентерии, бруцеллеза (М.Д. Машковский. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1994, т. 2, с. 302).

Известна высокая кардиологическая активность нитроглицерина (Cardiac glycosides. The positive and negotive aspects of application. Ginevich A.I., Corehalova N.A., Euv. J. Chem. Pharmacol., 1989, 31, 247), который, относясь к полиатомным спиртам, широко используется на практике для разгрузки сердца и улучшения коронарного кровообращения. Однако он обладает высокой токсичностью по отношению к теплотворным животным, LD50 для него составляет 108 мг/кг.

Известно также, что кроме использования в медицине нитроэфиры находят применение в качестве компонентов ракетных топлив, порохов и взрывчатых составов (Е.Ю. Орлова. Химия и технология бризантных взрывчатых веществ. - Л.: Химия, 1973, с. 591). Нитроглицерин, используемый для тех же целей, обладает высокой чувствительностью к удару и трению (Химическая энциклопедия. - М.: Большая Российская Энциклопедия, 1992, т. 3, с. 270), что создает неудобства при его производстве и переработке во взрывчатые композиции, делая эти процессы взрывоопасными.

Первым аспектом настоящего изобретения является разработка новых производных янтарной кислоты формулы (1), которые обладают меньшей токсичностью по отношению к теплотворным животным и меньшей чувствительностью к удару и трению. Это создает предпосылки к их использованию в качестве потенциальных физиологически активных веществ, обладающих коронародилатоторным эффектом, а также в качестве компонентов ракетных топлив, порохов, взрывчатых составов. Кроме того, соединения формулы (1) с концевой карбоксильной группой могут быть использованы в качестве исходных соединений для синтеза на их основе сложных эфиров карбоновых и минеральных кислот, а также соответствующих амидов.

Другим аспектом предлагаемого изобретения является разработка способа получения соединений формулы (1).

Поставленная цель достигается согласно способу, заключающемуся в том, что монозамещенные эфиры или амиды янтарной кислоты формулы (2)
AC(O)CH2CH2COOH
где A - группа OR1, где R1 - прямой или разветвленный низший алкил, замещенный одной или более группами -ONO2, или низший алкил, замещенный группой -ONO2 и водородсукцинатной группой; или фенил, замещенный ацетиламино- или амидометильной-, или амидной группой;
или A - группа NR2R3, где R2=R3 - каждый низший алкил или R2 - низший алкил, замещенный одной или более группами -ONO2, R3 - водород, или R2 - фенил, замещенный амидометильной или амидной группой, R3 - водород, подвергают взаимодействию с хлористым тионилом или трифторуксусным ангидридом и далее обрабатывают полиатомным спиртом, гидроксигруппы которого замещены одной или более группами -ONO2 или замещенным фенолом, или гетероциклическим, или ароматическим амидоалканолом, или аммиаком, или замещенным ароматическим или гетероциклическим амином, или нитроксиалкиламином, в случае необходимости в присутствии веществ основного характера, например пиридина или триэтиламина.

Нет никаких особых ограничений для параметров предложенного способа. Для проведения процессов получения целевых продуктов можно брать любой органический растворитель, который инертен как по отношению к реагентам, так и к продуктам реакции. Однако предпочтительно использовать хлоралканы, этилацетат, нитрометан, ацетонитрил, диэтиловый эфир.

Температура проведения реакций определяется свойствами реагентов и подбирается с целью получения оптимального выхода. Преимущественно она составляет 1 - 40oC.

В роли основания, которое добавляется в некоторых случаях к реакционной массе, преимущественно используются триэтиламин и пиридин, хотя можно использовать и другие основания, например карбонаты щелочных металлов.

Изобретение касается также новых промежуточных производных янтарной кислоты формулы (2)
AC(O)CH2CH2COOH
где
A - группа OR1, где R1 - прямой или разветвленный низший алкил, замещенный одной или более группами -ONO2; или разветвленный низший алкил, замещенный группой -ONO2 и водородсукцинатной группой; или фенил, замещенный ацетиламино- или амидометильной-, или амидной группой,
или A - группа NR2R3, где R2=R3 - каждый низший алкил или R2 - низший алкил, замещенный одной или более группами -ONO2, R3 - водород; или R2 - амидометилфенильная или амидофенильная группа, R3 - водород, и их кальциевых солей, а также способа получения соединений формулы (2), заключающегося в том, что янтарный ангидрид в среде органического растворителя подвергают взаимодействию с диалкиламином или с замещенным ароматическим или гетероциклическим амином, или с замещенным фенолом, или с полиатомным спиртом, или аминоалканолом, возможно замещенными по гидроксигруппе одной или более группами -ONO2, в случае необходимости в присутствии основания, например пиридина или триэтиламина, с последующей обработкой водным раствором минеральной кислоты.

Нет никаких особых ограничений для параметров предложенного способа. Для проведения реакции получения продуктов формулы (2) можно брать практически любой органический растворитель, который является инертным как по отношению к исходным реагентам, так и к продуктам реакции. Это ацетонитрил, диметилсульфоксид, диэтиловый эфир. Однако предпочтительно использовать хлоралканы, такие как хлороформ, дихлорэтан, хлористый метилен, тетрахлорэтилен, а также этилацетат или нитрометан.

В качестве оснований преимущественно используются пиридин или триэтиламин, хотя можно использовать и другие основания, например карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов.

Температура проведения процесса определяется свойствами реагентов и подбирается с целью получения оптимального выхода. Преимущественно она составляет 5 - 30oC.

В качестве минеральной кислоты можно использовать серную, азотную или соляную кислоту.

Кальциевые соли получают путем обработки соответствующих соединений формулы (2) карбонатом кальция в воде или в водно-спиртовом растворе при температурах от 0 до 40oC.

Изобретение характеризуется следующими примерами.

Пример 1. 2-Нитроксиэтиловый эфир сукцинаминовой кислоты. 5,5 г кислого (2-нитроксиэтил)сукцината нагревали с 3 мл хлористого тионила в течение 5 мин. Образовавшийся хлорангидрид растворяли в хлороформе и при 0oC прибавляли концентрированный водный аммиак. Отфильтровывали выпавший белый осадок, промывали его водой и высушивали на воздухе. Получено 5 г (91,4%) 2-нитроксиэтилового эфира сукцинаминовой кислоты, т.пл. 92 - 93oC. Найдено (%): C 34,67; H 4,71; N 13,47. C6H10N2O6. Вычислено (%): C 34,95; H 4,85; N 13,59. Спектр ПМР (CD3CN, TMC, , м.д.): 2,49 (м, 2H, CH2CO); 4,53 (м, 2H, OCH2); 4,70 (м, 2H, CH2ONO2); 5,89 (уш.с, H, NH); 6,26 (уш.с, H, NH). ИК-спектр, , см-1: 878 (O-NO2); 1169, 1202 (C-O); 1289, 1640 (ONO2); 3185, 3368 (NH2); 1655 (C=O амид); 1736 (C=O сложно-эфир.).

Пример 2. 1-Нитрокси-2,3-бис(амидосукцинокси)пропан. Синтез проводили аналогично примеру 1, но вместо хлороформа использовали дихлорэтан. После обычной обработки из 3,5 г двукислого 1-нитрокси-2,3-дисукциноксипропана получено 2,5 г (71,9%) 1-нитрокси-2,3-бис(амидосукцинокси)пропана, т.пл. 131 - 132oC. Найдено (%): C 39,27; H 5,03; N 12,54. C11H17N3O9. Вычислено (%); C 39,40; H 5,07; N 12,54. ИК-спектр, , см-1; 884 (O-NO2); 1172, 1199 (C-O); 1287, 1638 (ONO2); 1657 (C=O амид); 1732 (C=O сложно-эфир.); 1638, 3189, 3371 (NH2). Спектр ПМР (DMCO-d6, TMC, , м.д., J, Гц): 2,24 - 2,60 (м, 8H, CH2CO); 4,20 (д, 2H, CHCH2O, 3JCH-CH = 4,9); 4,70 (м, 2H, CH2ONO2; AB(X), = 32,3; |2JAB| = 11,8; 3JAX = 2,9; 3JBX = 6,4); 5,25 (м, H, CH, (AB)X); 6,81 (уш.с., 2H, CONH2); 7,38 (уш.с, 2H, CONH2).

Пример 3. 1,3-Динитроксипропиловый эфир сукцинаминовой кислоты. Синтез проводили аналогично примеру 1, но в качестве растворителя использовали хлористый метилен. После обычной обработки, включающей отделение органического слоя и отгонку растворителя при пониженном давлении, из 2,85 г кислого (1,3-динитроксипропил)сукцината получено 2,8 г (98,6%) 1,3-динитроксипропилового эфира сукцинаминовой кислоты - бесцветное масло с n2Д0 1,4905. Найдено (%): C 29,64; H 3,77; N 14,81. C7H11N3O9. Вычислено (%): C 29,89; H 3,91; N 14,95. ИК-спектр, , см-1: 857 (O-NO2); 1163 (C-O); 1277, 1646 (ONO2); 1682 (C= O амид); 1745 (C=O сложно-эфир.); 2915 (CH2); 3344, 3482 (NH2). Спектр ПМР (CD3CN, , м.д., J/Гц): 2,55 (м, 4H, CH2CO); 4,68 (м, 4H, CH2ONO2, ABX, = 31,9; |2JAB| = 12,2; 3JAX = 3,5; 3JВX = 5,8); 5,43 (м, H, CH, ABX); 6,19 (уш.с, H, NH); 6,42 (уш.с., H, NH).

Пример 4. 1,3-Динитроксипропил-2'-нитроксиэтилсукцинат. 2,2 г кислого (1,3-динитроксипропил)сукцината нагревали с 1,5 мл SOCl2 в течение 10 мин. Затем полученный хлорангидрид растворяли в 40 мл CH2Cl2 и прибавляли 1,8 г 1,3-динитрата глицерина и 1,4 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали еще 10 мин, промывали водной HCl, водой, высушивали над MgSO4. После отгонки CH2Cl2 в вакууме получено 2,7 г (95,8%) 1,3-динитроксипропил-2'-нитроксиэтилсукцината в виде бесцветного масла с n2Д0 1,4725. Найдено (%): C 27,01; H 3,23; N 11,08. C9H13N3O13. Вычислено (%); C 27,15; H 3,60; N 11,63. ИК-спектр, , см-1: 755 (NO2); 8,57 (O-NO2); 11,57 1209 (C-O); 1280, 1635 (ONO2); 1747 (C= O); 2915, 2932 (CH2). Спектр ПМР (CD3CN, , м.д., J, Гц): 2,60 (с, 4H, CH2CO); 4,34 (м, 2H, CH2CO); 4,68 (м, 2H, CH2ONO2); 4,71 (м, 4H, CH2ONO2; = 35,0; |2JAB| = = 12,0; 3JAX = 3,3; 3JBX = 6,0); 5,43 (м, H, CH, AB(X)).

Пример 5. Бис (1,3-динитроксипропил)сукцинат. Синтез проводили аналогично примеру 4. Из 2,82 г кислого (1,3-динитроксипропил)сукцината и 1,7 г динитрата глицерина - 1,3 получено 3 г (67,3%) бис(1,3-динитроксипропил)сукцината в виде бесцветного масла с n2Д0 1,4826, которое при стоянии куристаллизуется, т. пл. 76,5 - 78oC. Найдено (%): C 26,2; H 2,98; N 12,42. C10H14N4O16. Вычислено (%): C 26,90; H 3,14; N 12,56. ИК-спектр, , см-1: 755 (NO2); 860 (O-NO2); 1155, 1210 (C-O); 1275, 1640 (ONO2); 1750 (C=O); 2915, 2955 (CH2). Спектр ПМР (CD3CN, , м.д., J, Гц): 2,66 (с, 4H, CH2C(O)); 4,70 (м, 8H, CH2ONO2, AB (X), AB = 34,2; 2JAB = 12,3; 3JAX = 3,8; 3JBX = 5,8); 5,53 (м, 2H, CHOC(O), (AB)X).

Пример 6. 1-Нитрокси-2,3-бис-(2'-нитроксиэтил)сукциноксипропан. Синтез проводили аналогично примеру 4. После обычной обработки из 1,7 г двукислого 1-нитрокси-2,3-дисукциноксипропана и 1,2 г мононитрата этиленгликоля получено 2,25 г (86,8%) 1-нитрокси-2,3-бис-(2'-нитроксиэтил)сукциноксипропана в виде бесцветного масла с n2Д0 1,4750. Найдено (%): C 34,76; H 4,00; N 8,00. C15H21N3O17. Вычислено (%): C 34,95; H 4,08; N 8,16. ИК-спектр, , см-1: 760 (NO2); 860 (O-NO2); 1155, 1210 (C-O); 1280, 1635 (ONO2); 1740 (C=O); 2900, 2935 (CH2).

Пример 7. Бис-O, O'-(2-нитроксиэтоксисукцинил)диметилглиоксим. Синтез проводили аналогично примеру 4. После обычной обработки из 2,2 г кислого (2-нитроксиэтил)сукцината и 0,6 г диметилглиоксима получено 2 г (78,1%) бис-O, O'-(2-нитроксиэтоксисукцинил)диметилглиоксима в виде масла, которое при стоянии на воздухе кристаллизуется, т.пл. 103 - 104oC. Найдено (%): C 39,47; H 4,40; N 11,60. C16H22N4O14. Вычислено (%): C 38,86; H 4,45; N 11,33. ИК-спектр, , см-1: 854 (O-NO2); 962, 1109, 1151 (C-O); 1280, 1634 (ONO2); 1652 (C=N); 1733 (C=O от сложно-эфир.); 1772 (C=O от - C(O)ON(O)); 2900, 2933, 2986 (CH2, CH3). Спектр ПМР (CD3CN, TMC, , м.д.): 2,21 (с, 6H, CH3), 2,70 (м, 4H, CH2CO); 2,83 (м, 4H, CH2CO); 4,37 (м, 4H, OCH2); 4,69 (м, 4H, CH2ONO2).

Пример 8. 2-Нитроксиэтил-p-ацетаминофенилсукцинат. Синтез проводили аналогично примеру 4. После обычной обработки из 1,1 г кислого (2-нитроксиэтил)сукцината и 0,8 г p-ацетаминофенола получено 1,39 г (76,9%) 2-нитроксиэтил-p-ацетаминофенилсукцината, т.пл. 78-79oC. Найдено (%): C 49,24; H 4,58; N 8,19. C14H16N2O8. Вычислено (%): C 49,41; H 4,70; N 8,23. ИК-спектр, , см-1: 857(O-NO2); 1142, 1166, 1193 (C-O от сложно-эфир.); 1277, 1637 (ONO2); 1316 (C-N амид); 1508, 1550, 1625 (C-C от пиридина); 1670 (C=O амид); 1742 (C=O от сложно-эфир.); 2939, 2963, (CH2, CH3); 3308 (NH). Спектр ПМР (CD3CN , м.д., J, Гц): 2,08 (с, 3H, CH3CO); 2,67-2,94 (м, 4H, CH2CO); 4,42 (м, 2H, OCH2); 4,76 (м, 2H, CH2ONO2;) 7,07 (д, 2H, CH; 3JCH-CH=8,1); 7,60 (д, 2H, CH; 3JCH-CH=8,1); 8,55 (уш.с., H, NH).

Пример 9. 2-Нитроксиэтиловый эфир N-(3-пиридил)сукцинаминовой кислоты гидрохлорид. 6,6 г кислого (2-нитроксиэтил)сукцината нагревали с 3 мл SOCl2, образовавшийся хлорангидрид растворяли в дихлорэтане, после чего этот раствор прибавляли к раствору 2,8 г 3-аминопиридина в дихлорэтане при 40oC. Реакционную смесь перемешивали еще 10 мин, охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали 2-нитроксиэтиловый эфир N-(3-пиридил)сукцинаминовой кислоты в виде гидрохлорида. Получено 8,2 г (89,1% в расчете на 3-аминопиридин) кристаллов с т. пл. 155-156oC. Найдено (%): C 41,12; H 4,28; N 13,03; Cl 11,02. C11H14ClN3O6. Вычислено (%): C 41,31; H 4,38; N 13,14; Cl 11,11. ИК-спектр, , см-1: 680, 809, 1304, 1376, 1427, 1475 (C-N, C-C от пиридина); 761 (NO2); 869 (O-NO2); 1172 (C-O); 1282, 1637 (O-NO2); 1709 (C=O амид); 1736 (C= O сложно-эфир. ); 2640, 2750, 2906, 3017 (NH+); 1556, 3215 (NH). ПМР-спектр (CD3CN, , м.д., J, Гц): 2,70-2,93 (м, 4H, CH2CO); 4,40 (м, 2H, OCH2); 4,72 (м, 2H, CH2ONO2); 8,06 (д.д, H, CH5; 3J5-4=8,2; 3J5-6=5,4); 8,56 (д, H, CH4, 3J4-5=8,2); 8,59 (д, H, CH6, 3J6-5=5,4); 9,44 (с, H, CH2); HCl и NH не видно из-за обмена на дейтерий.

Пример 10. 2-Нитроксиэтиловый эфир N-(3-пиридил)сукцинаминовой кислоты. 5 г гидрохлорида 2-нитроксиэтилового эфира N-(3-пиридил)сукциаминовой кислоты растворяли в 20 мл воды и прибавляли (NH4)2CO3 до прекращения выделения CO2. Выпавшее масло экстрагировали хлороформом, промывали водой и высушивали над MgSO4. После отгонки хлороформа получено 4,1 г (92,7%) 2-нитроксиэтилового эфира N-(3-пиридил)сукцинаминовой кислоты в виде масла, которое при стоянии закристаллизовывалось, т.пл. 65-66oC. Найдено (%): C 46,51; H 4,37; N 14,67. C11H13N3O6. Вычислено (%): C 46,64; H 4,59; N 14,84. ИК-спектр, , см-1: 707, 1427, 1592 (C-H и C-N от Py); 860 (O-NO2); 1283, 1637 (ONO2); 1700, 1733 (C=O от сложно-эфир.); 1722 (C=O от амид); 1547, 3233 (NH). При подкислении навески 2-нитроксиэтилового эфира N-(3-пиридил)сукцинаминовой кислоты соляной кислотой до pH 4,5-4,0 получен гидрохлорид 2 - нитроксиэтилового эфира N-(3-пиридил)сукцинаминовой кислоты с т.пл. 156-157oC, спектр ПМР совпадает со спектром ПМР соединения, полученного из 3-аминопиридина и кислого (2-нитроксиэтил)сукцината.

Пример 11. 2-Нитроксиэтиловый эфир N-(2-пиридил)сукцинаминовой кислоты. Синтез проводили аналогично примеру 9. После обычной обработки из 5,5 г кислого (2-нитроксиэтил)сукцината и 2,4 г 2-аминопиридина в 20 мл CH2Cl2 получено 2,8 г (38,8%) 2-нитроксиэтилового эфира N-(2- пиридил)сукцинаминовой кислоты, т. пл. 75-76oC. Найдено (%): C 46,48; H 4,51; N 14,93. C11H13N3O6. Вычислено (%): C 46,64; H 4,59; N 14,84. ИК-спектр, , см-1: 708, 1426, 1591 (C-H и C-N от Py), 859 (O-NO2); 1283, 1637 (ONO2); 1700, 1715, 1735 (C=O сложно-эфир), 1723 (C=O от амид); 1547, 3234 (NH). Спектр ПМР (CD3CN, , м. д. , J, Гц): 2,66 (м, 4H, CH2CO); 4,32 (м, 2H, OCH2); 4,62 (м, 2H, CH2ONO2); 7,04 (д.д, H, CH5, 3J5-4=7,1; 3J5-6=4,8); 7,70 (м, H, CH4, 3J4-5=7,1; 3J4-3= 7,8); 8,07 (д, H, CH3, 3J3-4=7,8); 98,2 (д, H, CH6, 3J6-5=4,8); 8,85 (уш.с., H, NH).

Пример 12. 2-Нитроксиэтиловый эфир N-(4-пиридил)сукцинаминовой кислоты гидрохлорид. Синтез проводили по методике 9. После обычной обработки из 5,5 г кислого (2-нитроксиэтил)сукцината и 2,4 г 4-аминопиридина в этилацетате получено 6,8 г (94,2%) гидрохлорида 2-нитроксиэтилового эфира N-(4-пиридил)сукцинаминовой кислоты, т.пл. 130-131oC. Найдено (%): C 41,06; H 4,24; N 13,16; Cl 11,00. C11H14ClH3O6. Вычислено (%): C 41,31; H 4,38; N 13,14; Cl 11,11. ИК-спектр , см-1: 758 (NO2); 806 (CH от Py); 854 (ONO2); 1163 (C-O); 1283, 1637 (ONO2); 1508, 1517, 1613 (C-C и C-N от Py); 1709 (C=O амид); 1736 (C=O сложно-эфир); 2837 (CH2), 2912, 2942, 2960 (NH+); 3182 (NH). Спектр ПМР (DMSO-d6, , м. д., J, Гц): 2,69 (м, 2H, CH2CO); 2,80 (м, 2H, CH2CO); 4,72 (м, 2H, CH2ONO2); 8,12 (д, 2H, CH3,5, 3JCH-CH=6,7); 8,70 (д, 2H, CH2,6, 3JCH-CH=6,7).

Пример 13. 2-Нитроксиэтиловый эфир N-(4-пиридил)сукцинаминовой кислоты. Синтез проводили аналогично примеру 10. Из 2,8 г гидрохлорида 2-нитроксиэтилового эфира N-(4-пиридил)сукцинаминовой кислоты после обычной обработки получено 1,5 г (60,5%) 2-нитроксиэтилового эфира N-(4-пиридил)сукцинаминовой кислоты с т.пл. 123-124oC. Найдено (%): C 46,51; H 4,52; N 14,76; C11H13N3O6. Вычислено (%): C 46,64; H 4,59; N 14,84. ИК-спектр, , см-1: 680 (C-H от Py); 761 (NO2); 869 (O-NO2); 1173 (C-O); 1304 (C-N); 1376, 1428, 1476 (C-C, C-N от Py); 1283, 1638 (ONO2), 1705, 1717, 1735 (C=O от сложно-эфир), 1723 (C=O от амид); 1547, 3243 (NH). При подкислении навески соединения соляной кислотой получен гидрохлорид 2-нитроксиэтилового эфира N-(4-пиридил)сукцинаминовой кислоты с т.пл. 129,5-131oC. Спектр ПМР совпадает со спектром ПМР гидрохлорида 2-нитроксиэтилового эфира N-(4-пиридил)сукцинаминовой кислоты, полученного из 4-аминопиридина и кислого (2-нитроксиэтил)сукцината.

Пример 14. 1,3-Динитроксипропиловый эфир N-(p-амидометилфенил)сукцинаминовой кислоты. Синтез проводили аналогично примеру 9. Из 2,9 г кислого (1,3-динитроксипропил)сукцината и 1,7 г амида 4-аминофенилуксусной кислоты в присутствии триэтиламина в нитрометане после обычной обработки получено 2,1 г (44,8%) 1,3-динитроксипропилового эфира N-(p-амидометилфенил)сукцинаминовой кислоты, т.пл. 101-102oC. Найдено (%): C 43,24; H 4,22; N 13,48. C15H18N4O10. Вычислено (%): C 43,47; H 4,35; N 13,53. ИК-спектр, , см-1: 755 (NO2); 815 (CH от бензола); 860 (O-NO2); 1005 (C-ONO2); 1155, 1210 (C-O от сложно-эфир); 1290 (C-N); 1275, 1653 (ONO2); 1415, 1517, 1605 (C-C от бензола); 1674, 1686 (C=O амид); 1750 (C=O от сложно-эфир); 1540, 3191, 3391 (NH2); 3256 (NH). ПМР-спектр (CD3CN, , м.д., J, Гц); 2,67 (м, 4H, CH2CO); 3,43 (c, 2H, CH2CONH2); 4,71 (м, CH2ONO2; AB(X), ,AB = 32,1; |2JAB| = 12,1; 3JAX=3,6; 3JBX = 5,8); 5,48 (м, OCH, (AB)X); 5,94 (уш. с., H, CONH); 6,28 (уш.с., H, CONH); 7,21 (д, 2H, CH3,5, 3JCH-CH=8,2); 7,49 (д, 2H, CH2,6, 3JCH-CH=8,2); 8,57 (уш.с., H, NHCO).

Пример 15. 2-Нитроксиэтиловый эфир N(p-амидометилфенил)сукцинаминовой кислоты. Синтез проводили аналогично примеру 9. Из 2,2 г кислого (2-нитроксиэтил)сукцината и 1,6 г амида p-аминофенилуксусной кислоты после обычной обработки получено 2,3 г (63,6%) 2-нитроксиэтилового эфира N(p-амидометилфенил)сукцинаминовой кислоты, т.пл. 157-158oC. Найдено (%): C 49,44; H 4,98; N 12,32. C14H17N3O7. Вычислено (%): C 49,55; H 5,05; N 12,38. ИК-спектр, , см-1: 847 (O-NO2); 816 (C-H аромат.); 1171, 1261 (C-O); 1287, 1647 (ONO2); 1508, 1595 (C-C аромат.); 1660 (C=O амид.); 1729 (C=O сл. эфир); 1531 (NH); 3188, 3380 (NH2 амид); 3316 (NH). ПМР-спектр, DMCO-d6, , м.д., J, Гц: 2,61 (с, 4H, CH2C(O)); 3,30 (c, 2H, C(O)CH2Ph); 4,32 (м, 2H, OCH2); 4,71 (м, 2H, CH2ONO2); 6,88 (уш.с., 1H, NHC(O)); 7,14 (д, 2H, CH, 3JCH-CH=8,1); 7,40 (уш. с., 1H, NHC(O)); 7,45 (д, 2H, CH, 3JCH-CH=8,1); 10,0 (уш.с, 1H, PhNHC(O)).

Пример 16. 2,3-Бис[N-(p-амидометилфенил)амидосукцинокси] пропилнитрат. Синтез проводили аналогично примеру 9. Из 1,1 г двукислого 1-нитрокси-2,3-дисукциноксипропана и 1,25 г амида p-аминофенилуксусной кислоты после обычной обработки получен 2,3-бис[N-амидометилфенил)амидосукцинокси]-пропилнитрат, вес. 0,8 г (32%), т.пл. 155-156oC. Найдено (%): C 53,78; H 5,06; N 11,59; C27N31N5O11. Вычислено (%): C 53,91; H 5,19; N 11,64, ИК-спектр, , см-1: 811 (C-H аром. ); 862 (O-NO2); 1165, 1256 (C-O); 1284, 1646 (ONO2); 1454, 1578, 1601 (C-C аром.); 1666 (C=O амид); 1740 (C=O сл. эфир.); 1542 (NH амид); 3182, 3357 (NH2); 3318 (NH). ПМР-спектр, DMCO-d6 , м.д., J, Гц: 2,60 (с, 8H, CH2C(O)); 3,31 (c, 4H, PhCH2C(O)); 4,26 (д, 2H, OCH2CH, 2JCH-CH= 4,4); 4,76 (м, 2H, CH2ONO2, AB(X)); 5,30 (м, 1H, CH2CHCH2, (AB)X); 7,17 (д, 4H, CH, 3JCH-CH= 8,1); 7,49 (д, 4H, CH, 3JCH-CH=8,1); 10,1 (c, 2H, C(O)NHPh)NH2 сигналов не видно из-за обмена с водой.

Пример 17. 2-Нитроксиэтиловый эфир N-(p-карбоксифенил)сукцинаминовой кислоты. Синтез проводили аналогично примеру 9. Из 1,1 г кислого (2-нитроксиэтил)сукцината и 0,8 г p-аминобензойной кислоты получено 1,5 г 2-нитроксиэтилового эфира N-(p-карбоксифенил)сукцинаминовой кислоты, выход 78,9%, т. пл. 167-168oC. Найдено (%): C 47,62; H 4,30; N 8,47. C13H14N2O8. Вычислено (%): C 47,85; H 4,33; N 8,58. ИК-спектр, , см-1: 765 (NO2); 855 (O-NO2); 1020 (C-ONO2); 1130 (C-O от COOH); 1165, 1250 (C-O-C); 1285, 1625 (ONO2); 1320 (C-N); 1375, 1405, 1467 (C-C от аром.); 1520 (NH); 1595 (C-C от аром.); 1675 (C=O амид); 1700 (C=O от COOH); 1730 (C=O от сл. эфирн.); 3200-2560 (ш. п. OH от COOH); 3330 (NH); ПМР-спектр (CD3CH, , м.д., J, Гц): 2,70 (с, 4H, CH2C(O)); 4,39 (м, 2H, OCH2); 4,70 (м, 2H, CH2ONO2); 7,70 (д, 2H, CH, 3JCH-CH= 8,6); 7,97 (д, 2H, CH, 3JCH-CH=8,6); 8,68 (уш.с, 1H, C(O)NHPh). Синглет от H группы COOH не виден, т.к. он очень широкий.

Пример 18. 1,3-Динитроксипропиловый эфир N-(p-карбоксифенил)сукцинаминовой кислоты. Синтез проводили аналогично примеру 9. Из 1,4 г кислого (1,3-динитроксипропил)сукцината и 0,8 г p-аминобензойной кислоты после обычной обработки получено 1,5 г (64,1%) 1,3-динитроксипропилового эфира N-(p-карбоксифенил) сукцинаминовой кислоты, т.пл. 143,5-145oC. Найдено (%): C 41,83; H 3,68; N 10,42. C14H15N3O11. Вычислено (%): C 41,90; H 3,76; N 10,47. ИК-спектр, , см-1: 770 (NO2); 860(O-NO2); 995 (C-ONO2); 1135 (C-O от COOH); 1185, 1250 (C-O-C); 1280, 1645 (ONO2); 1400 (OH от COOH); 1425, 1505, 1620 (C-C от аром.); 1670 (C=O амид); 1695 (C=O от COOH); 1740 (C=O от сл. эфир.); 1540 (NH); 2956-2550 (OH от COOH); 3355 (NH). ПМР-спектр (CD3CN, , м.д., J, Гц): 2,70 (с, 4H, CH2C(O)); 4,71 (м, 4H, CH2ONO2, AB(X), AB/= 33,2 Гц; |2JAB| = 12,2 Гц; 3JAX = 3,4; 3JBX = 5,9); 5,47 (м, 1H, OCH, (AB)X); 7,70 (д, 2H, CH, 3JCH-CH=8,3); 7,99 (д, 2H, CH, 3JCH-CH=8,3); 8,70 (уш.с, 1H, C(O)NHPh). Сигнал от H группы COOH очень широкий.

Пример 19. 2,3-Бис[N-(p-карбоксифенил)амидосукцинокси] пропилнитрат. Синтез проводили аналогично примеру 9. Из 1,1 г двукислого 1-нитрокси-2,3-дисукциноксипропана и 1,1 г p-аминобензойной кислоты получено 1,6 г (69,6%) 2,3-бис-[p-карбоксифенил)амидосукцинокси] пропилнитрата, т.пл. 179,5-181oC. Найдено (%): C 52,01; H 4,27; N 7,21. C25H25N3O13. Вычислено (%): C 52,18; H 4,38; N 7,30. ИК-спектр, , см-1: 765 (NO2); 859 (O-NO2); 1020 (C-ONO2); 1138 (C-O от COOH); 1143, 1248 (C-O-C от сл.эф. и амид); 1280, 1640 (ONO2); 1380 (OH от COOH); 1425, 1500, 1625(C-C от аром.); 1538 (NH); 1668 (C=O от амид); 1690 (C= O от COOH); 1735 (C=O от сл. эфир.); 3000-2500 (ш.п. OH от COOH); 3350 (NH).

Пример 20. N,N-Диэтил-N'-(2-нитроксиэтил)сукциндиамид. Смесь 2 г N,N-диэтиламида янтарной кислоты, 0,8 мл SOCl2 нагревали 10 мин, образовавшийся хлорангидрид растворяли в 15 мл CH2Cl2. Полученный раствор прибавили при 5-10oC к взвеси 1,7 г азотнокислой соли 2-нитроксиэтиламина, 3 г CaCO3 в 50 мл CH2Cl2 и 7 мл воды. После обычной обработки получено 2,5 г N,N-диэтил-N'-(2-нитроксиэтил)сукциндиамида, выход 82,5%, т.пл. 83-84oC. Найдено (%): C 45,79; H 7,09; N 16,06. C10H19N3O5. Вычислено (%): C 45,98; H 7,28; N 16,09. ИК-спектр, , см-1: 842 (O-NO2); 1283, 1632 (ONO2); 1612 (C=O от трет. аминогруппы); 1673 (C= O от втор. аминогруппы); 1559, 2986, 3305 (NH). Спектр ПМР (CD3CN, , м.д., J, Гц): 1,05 (т, 3H, CH3, 3JCH-CH=7,0); 1,14 (т, 3H, CH3, 3JCH-CH= 7,0); 2,40 (т, 2H, CH2CO, 3JCH-CH=6,1); 2,6 (т, 2H, CH2CO, 3JCH-CH= 6,1); 3,30 (к, 2H, CH2N, 3JCH-CH=7,0); 3,35 (к, 2H, CH2N, 3JCH-CH = 7,0); 3,46 (д. т. , 2H, CH2, 3JCH-CH=3JCH-CN=5,2); 4,50 (т, 2H, CH2ONO2, 3JCH-CH=5,2); 7,03 (уш.с., H, NH).

Пример 21. N,N-Диметил-N'-2(нитроксиэтил)сукциндиамид. Синтез проводили аналогично примеру 15. Из 1,7 г N,N-диметиламида янтарной кислоты и 1,7 г азотнокислой соли 2-нитроксиэтиламина получено 1,71 г (62,3%) N,N-диметил-N'-(2-нитроксиэтил)сукциндиамида в виде масла, которое при стоянии закристаллизовалось, т. пл. 82-83oC. Найдено (%): C 41,2; H 6,28; N 18,00. C8H15N3O5. Вычислено (%): C 41,20; H 6,44; N 18,02. ИК-спектр, , см-1: 893 (O-NO2); 1283, 1625 ONO2); 1652, 1676 (C-O); 1559, 3086, 3308 (NH). ПМР-спектр (CD3CN, , м.д., J, Гц): 2,37 (т, 2H, CH2CO, 3JCH-CH=6,6); 2,55 (т, 2H, CH2CO, 3JCH-CH=6,6); 2,82 (с, 3H, CH3); 2,96 (с, 3H, CH3); 3,44 (д.т., 2H, CH2, 3JCH-CH=3JCH-CH=5,2); 4,48 (т, 2H, CH2ONO2, 3JCH-CH=5,2); 6,86 (уш. с., H, NH).

Пример 22. 1,3-Динитроксипропилникотиноиламиноэтилсукцинат. Синтез проводили аналогично примеру 4. Из 3,6 г кислого (1,3-динитроксипропил)сукцината и 2 г N-(2-гидроксиэтил)никотинамида после бычной обработки получено 2,7 г (52,1%) 1,3-динитроксипропилникотиноиламиноэтилсукцината в виде густого масла типа вазелина. Найдено (%): C 41,81; H 3,96; N 12,64. C15H18N4O11. Вычислено (%): C 41,98; H 4,18; N 13,02. ИК-спектр, , см-1: 707, 1418, 1535, 1592 (C-C и C-H от Py); 755 (NO2); 854 (O-NO2); 1013 (C-ONO2); 1157 (C-O от сложно-эфир.); 1277, 1646 (ONO2); 1310 (C-N); 1655 (C=O амид.); 1731, 1739 (C=O от сложно-эфир.); 2950 (CH2); 1535, 3071, 3307 (NH). Спектр ПМР (CD3CN, , м. д., J, Гц): 2,63 (м, 4H, CH2CO); 3,62 (д.т, 2H, NHCH2, 3JCH-CH= 3JCH-CH= 5,3); 4,25 (т, 2H, CH2OCO, 3JCH-CH=5,3); 4,69 (м, CH2ONO2, AB(X), AB = 34,5; |2JAB| = = 12,6; 3JAX=3,5; 3JBX=6,1); 5,43 (м, H, OCH, (AB)X); 7,44 (д.д, H, CH5, 3J5-6=4,6; 3J5-4=7,7; 4J4-24J4-6=1,6); 8,70 (д.д, H, CH6, 3J6-5=4,6; 4J6-4=1,6); 8,95 (д., H, CH2, 4J2-4=1,6).

Пример 23. N, N'-[Бис(2-нитроксиэтил)-(1',3'- динитроксипропоксисукцинамино)] сукциндиамид. Синтез проводили аналогично примеру 9. Из 3,97 г кислого (1,3-динитроксипропил)сукцината и 4,35 г N,N'-бис()2-нитроксиэтил)аминосукциндиамида в присутствии триэтиламина в среде хлористого метилена получено 1,12 г (13,9%) N,N'-[бис(2-нитроксиэтил)-(1',3'- динитроксипропоксисукцинамино)]сукциндиамида с т.пл. 75-76oCo. Найдено (%): C 31,36; H 4,00; N 16,97. C15H23N7O17. Вычислено (%): C 31,42; H 4,04; N 17,10. ИК-спектр , см-1: 758 (NO2); 863 (O-NO2); 1163, 1250 (C-O-C); 1007 (C-ONO2); 1280, 1634, 1640 (ONO2); 1682 (C=O амид.); 1745 (C=O сложно-эфир.); 1520, 1535, 1544, 3275 (NH). Спектр ПМР (CD3CN, , м.д., J, Гц): 2,36 - 2,80 (м, 7H, C(O)CH2CH2C(O) и C(O)CHCH2C(O)); 3,47 (м, 4H, CH2CH2NH); 4,51 (т, 4H, CH2ONO2, 3JCH-CH= 4,9); 4,69 (м, 4Н, CH(CH2ONO2)2, AB(X), AB = 22,7; |2JAB| = 61 12,3; 3JAX=3,7; 3JBX=5,9; 5,42 (м, H, C(O)OCH,(AB)X); 6,98 (уш. т, H, C(O)NHCH2, 3JCH-NH=5,2); 7,23 (м, 2Н, C(O)NHCH2 и C(O)NYCH, 3JNH-CH=7,4).

Пример 24. Кислый (2-нитроксиэтил)сукцинат. К раствору 10 г янтарного ангидрида в 70 мл CH2Cl2 при 5-10oC и перемешивании прибавляли 10,7 г мононитрата этиленгликоля и 14 мл триэтиламина. Реакционную смесь выдерживали еще 30 мин, после чего прибавляли 70%-ную H2SO4. Органический слой отделяли, промывали водой, высушивали MgSO4. После отгонки в вакууме CH2Cl2 получено 19,3 г (93,2%) кислого (2-нитроксиэтил)сукцината с т.пл. 65-66oC. Найдено (%): C 34,64; H 4,27; N 6,80. C6H9NO7. Вычислено (%): C 34,78; H 4,35; N 6,76. ИК-спектр, , см-1: 881 (ONO2); 1178 (C-O от сложно-эфир.); 1256 (C-O от карб.); 1283, 1619 (ONO2); 1694, 1712 (C=O от карб.); 1733, 1739 (C=O от сложно-эфир. ); 2930 (OH). Спектр ПМР (CD3CN, ТМС, , м.д.): 2,64 (с, 4H, CH2CO); 4,40 (м, 2H, OCH2); 4,72 (м, 2H, CH2ONO2); 6,82 (уш.с., H, COOH).

Пример 25. Кислый (1,3-динитроксипропил)сукцинат. Синтез проводили аналогично примеру 24. Из 12 г янтарного ангидрида и 21,8 г 1,3-динитрата глицерина в дихлорэтане после подкисления водным раствором азотной кислоты и обычной обработки получено 32 г (94,6%) кислого (1,3-динитроксипропил)сукцината - бесцветное масло, nД20 1,4745. Найдено (%): C 29,56; H 3,41; N 9,79. C7H10N2O10. Вычислено (%): C 29,78; H 3,55; N 9,33. ИК-спектр, , см-1: 854 (O-NO2); 1163 (C-O от сложно-эфир); 1294 (C-O от карб.); 1277, 1637 (ONO2); 1718 (C= O от карб); 1751 (C=O от сложно-эфир.); 1430, 2921 (OH). Спектр ПМР (CD3CN, ТМС, , м.д., J, Гц); 2,59 (м, 4H, CH2CO); 4,68 (м, 4H, CH2ONO2, ABX, = 32,6; |2JAB| = 12,2; 3JAX=3,5' 3JBX=5,8); 5,38 (м, H, CH, ABX); 8,2 (уш.с., H, COOH).

Пример 26. Двукислый 1-нитрокси-2,3-дисукциноксипропан. Синтез проводили аналогично примеру 24. Из 13,7 г мононитрата глицерина в этилацетате, 20 г янтарного ангидрида в присутствии пиридина или триэтиламина после подкисления соляной кислотой и обычной обработки получено 32,9 г (96,7%) двукислого 1-нитрокси-2,3-дисукциноксипропана, т. пл. 75-76oC. Найдено (%): C 39,04; H 4,09; N 4,20. C11H15NO11. Вычислено (%): C 39,17; H 4,45; N 4,15. ИК-спектр, , см-1: 858 (O-NO2); 1166 (C-O от сложно-эфир.); 1253 (C-O от карб. ); 1281, 1640 (ONO2); 1721 (C=O от карб.); 1755 (C=O от сложно-эфир.); 1789 (C=O от COOH). Спектр ПМР (CD3CN, , м.д., J, Гц): 2,57 (с, 8H, CH2CO); 4,25 (м, 2H, CH2O, ABX, = 18,0; |2JAB| 12,1; 3JAX=3,8; 3JBX=5,5); 4,66 (м, 2H, CH2ONO2, ABX, = 31,0; |2JAB| = 12,2; 3JAX = 3,3; 3JBX = 6,4); 5,31 (м, H, CH, ABX); 8,9 (уш.с., H, COOH).

Пример 27. N-(2-Нитроксиэтил)сукцинамид. К раствору 2 г янтарного ангидрида в 14 мл CH2Cl2 при 10-18oC и перемешивании прибавляли 3,38 г азотнокислой соли 2-нитроксиэтиламина [7] и затем 4,82 мл триэтиламина в 6 мл CH2Cl2. Реакционную смесь выдерживали еще 25-40 мин, после чего прибавляли 70%-ную H2SO4. Органический слой отделили, а водный раствор проэкстрагировали этилацетатом (25 мл х 4). Экстракты объединили и просушили над MgSO4. После отгонки этилацетата получено 0,42 г (10,3%) N-(2-нитроксиэтил)сукцинамида в виде бесцветного масла, которое при стоянии закристаллизовалось, т. пл. 67-68oC. Найдено (%): C 34,86; H 4,76; N 13,55. C6H10N2O6. Вычислено (%): C 34,96; H 4,89; N 13,59. ИК-спектр, , см-1: 890 (O-NO2); 1025, 1250 (C-O); 1289, 1616 (ONO2); 1655 (C=O амид.); 1709 (C=O карб.); 3050 (OH широкая); 1556, 3326 (NH амид). ПМР-спектр (CD3CN, , м.д., J, Гц): 2,29 - 2,64 (м, 4H, CH2CO); 3,55 (м, 2H, CH2N, 3JCH-CH = 3JCH-CN = 5,0); 4,51 (т, 2H, CH2ONO2, 3JCH-CH= 5,0); 8,69 (уш.с., H, NH); 8,6-10,2 (уш.с., H, COOH).

Пример 28. N,N-Диэтиламид янтарной кислоты. К взвеси 10 г янтарного ангидрида в 50 мл CH2Cl2 при 10-20oC прикапали 15 г диэтиламина. Раствор выдерживали еще 20-30 мин, затем прибавили конц. H2SO4 и перемешивали 5-10 мин. Органический слой отделяли, промывали водой и высушивали над MgSO4. Хлористый метилен отгоняли, получали 15 г (86,7%) N,N-диэтиламида янтарной кислоты, т.пл. 82,5-83,5oC. Найдено (%): C 55,22; H 8,52; N 8,01. C8H15NO3. Вычислено (%): C 55,49; H 8,67; N 8,09. ИК-спектр, , см-1: 1172 (C-N); 1592 (C=O амид); 1718 (C=O от COOH); 2984 (OH).

Пример 29. Кальциевая соль (1,3-динитроксипропил)сукцината. К раствору 1,4 г кислого (1,3-динитроксипропил)сукцината в 16 мл воды при 30-40oC прибавили 2,5 г CaCO3. После завершения газовыделения избыток CaCO3 отфильтровывали, а фильтрат упаривали досуха на роторной установке. Получено 1,3 г (86,7%) кальциевой соли (1,3-динитроксипропил)сукцината в виде стеклообразной массы с началом размягчения 68oC и переходом в жидкое состояние при 88 - 90oC. Найдено (%): C 27,65; H 2,86; N 9,06. C14H18N4O20Ca. Вычислено (%): C 27,90; H 2,99; N 9,30. ИК-спектр, 77, см-1: 755 (NO2); 857 (O-NO2); 1010 (C-O); 1157 (C-O от сложно-эфир); 1277, 1643 (ONO2); 1436, 1559 (COO-); 2924 (CH2). При подкислении навески соли в воде с последующей экстракцией органического продукта этилацетатом получен кислый (1,3- динитроксипропил)сукцинат - бесцветное масло с n2Д0 1,4745. ПМР-спектр (CD3CN, TMC, , м.д., J, Гц): 2,59 (м, 4H, CH2CO); 4,68 (м, 4H, CH2ONO2, ABX, = 32,6; |2JAB| = 12,2; 3JAX = 3,5; 3JBX = 5,8); 5,38 (м, H, CH, ABX); 8,2 (уш,с., H, COOH).

Пример 30. Кальциевая соль 1-нитрокси-2,3-дисукциноксипропана. Синтез проводили аналогично примеру 29. Из 3,37 г двукислого 1-нитрокси-2,3-дисукциноксипропана и 4 г CaCO3 получено 3,83 г (93,2%) кальциевой соли 1-нитрокси-2,3-дисукциноксипропана в виде стеклообразной массы с началом размягчения 157oC и переходом в жидкое состояние при 164oC. Найдено (%): C 32,10; H 4,34; N 3,09. C11H13NO11Ca 2H2O. Вычислено (%): C 32,12; H 4,14; N 3,41. Ик-спектр, , см-1: 758 (NO2); 847 (O-NO2); 1008, 1154 (C-O); 1271, 1639 (ONO2); 1432, 1556 (COO-); 1755 (C=O сложно-эфир.); 2921 (CH2), 3347-3403 (H2O). При подкислении навески соли в воде с последующей экстракцией органического продукта этилацетатом получен двукислый 1-нитрокси-2,3-дисукциноксипропан с т.пл. 75-76oC. Спектр ПМР идентичен спектру ПМР двукислого 1-нитрокси-2,3-дисукциноксипропана, полученного из янтарного ангидрида и мононитрата глицерина.

Пример 31. Кальциевая соль (2-нитроксиэтил)сукцината. Синтез проводили аналогично примеру 29 с выходом 91,3% - стеклообразная масса с началом размягчения 83,4oC и переходом в жидкое состояние при 99oC. Найдено (%): C 30,52; H 4,01; N 11,67. C12H18N4O12CaH2O. Вычислено (%): C 30,77; H 4,27; N 11,96. ИК-спектр, , см-1: 758 (NO2); 863 (O-NO2); 1042, 1166 (C-O); 1283, 1635 (ONO2); 1437, 1561 (COO-); 1734 (C=O); 2931 (CH2); 3401 (H2O). При подкислении навески соли в воде с последующей экстракцией этилацетатом получен кислый (2-нитроксиэтил)сукцинат с т.пл. 65-66oC. Спектр ПМР (CD3CN, TMC, , м.д.): 2,64 (с, 4H, CH2CO); 4,40 (м, 2H, CH2ONO2); 6,82 (уш.с., H, COOH).

Пример 32. Моно p-ацетаминофениловый эфир янтарной кислоты. Синтез проводили аналогично примеру 24. Из 1 г янтарного ангидрида и 1,5 г p-ацетаминофенола в среде ацетонитрила в присутствии триэтиламина получено 1,3 г (51,8%) моно p-ацетаминофенилового эфира янтарной кислоты, т.пл. 142,5 - 144oC. Найдено (%): C 57,31; H 5,11; N 5,42. C12H13NO5. Вычислено (%): C 57,37; H 5,18; N 5,58. ИК-спектр, , см-1: 833 (CH), 1151, 1196, 1172, 1262 (C-O), 1366 (C-N), 1373 (OH), 1406, 1508, 1610 (C-C от C6H6), 1544 (NH), 1664 (C= O амид. ), 1700 (C=O от COOH), 1736 (C=O от сложно-эфир.), 2580 - 3143 (OH), 3359 (NH).

Пример 33. p-Ацетаминофениловый эфир N-(2-нитроксиэтил) сукцинаминовой кислоты. Синтез проводили аналогично примеру 11. Из 2,5 г моно p-ацетаминофенилового эфира янтарной кислоты и 1,7 г азотнокислой соли 2- нитроксиэтиламина в дихлорэтане в присутствии триэтиламина получено 2,9 г (85,5%) p-ацетаминофенилового эфира N-(2-нитроксиэтил)сукцинаминовой кислоты, т.пл. 142-143oC. найдено (%): C 49,38; H 4,92; N 12,26. C14H17N3O7. Вычислено (%): C 49,56; H 5,01; N 12,39. ИК-спектр, , см-1: 760 (NO2), 835 (O-NO2), 1165, 1215, 1235 (C-O); 1290, 1650 (ONO2), 1405, 1505, 1625 (C-C от C6H6), 1650 (C= O амид), 1740 (C= O сложно-эфир.), 2925, 3080, 3145 (CH2), 1555, 3270 (NH). Спектр ПМР, CD3CN, , м.д., J, Гц: 2,07 (с, 3H, CH3CO); 2,51 (м, 2H, CH2CO); 2,79 (м, 2H, CH2CO); 3,52 (д.т., 2H, CH2NH); 4,50 (т, 2H, CH2ONO2); 6,70 (уш. с., H, NHCO); 7,00 (д, 2H, CH); 7,58 (д, 2H, CH); 8,39 (уш.с., H, NHPh).

Пример 34. N-(2-Нитроксиэтил)-N'-(амидофенил)сукциндиамид. К раствору 1,4 г амида p-аминобензойной кислоты в нитрометане при 20 - 30oC прибавили смесь N-(2-нитроксиэтил)сукцинаминовой кислоты и 1,5 мл трифторуксусного ангидрида. После обычной обработки получено 1 г N-(2-нитроксиэтил)-N'-(амидофенил)сукциндиамида, т.пл. 173-175oC. Найдено (%): C 48,24; H 4,78; N 17,01. C13H16N4O6. Вычислено (%): C 48,15, H 4,97; N 17,28. ИК-спектр, , см-1: 760 (NO2); 800 (CH от Ph); 860 (O-NO2); 1030 (C-ONO2); 1170, 1250 (C-O-C); 1285, 1645 (ONO2); 1415, 1503, 1600 (C-C от Ph); 1535 (NH); 1655 (C= O амид); 1725 (C=O сл.эфир); 2940 (CH2); 3295 (NH). ПМР-спектр, ДМФА-d6, , м. д. , J, Гц: 2,50-2,80 (м, 4H, CH2С(O)); 3,6 (д.т., 2H, NHCH2CH2, 3JCH-CH= 3JCH-CN= 5,0); 4,67 (т, 2H, CH2ONO2, 3JCH-CH=5,0); 7,25 (уш.с, 1H, C(O)NH); 7,78 (д, 2H, CH, 3JCH-CH=8,3); 7,98 (д, 2H, CH, 3JCH-CH=8,3); 8,27 (уш.с, 1H, C(O)NH); 10,31 (уш.с, 1H, C(O)NHPh).

Пример 35. 2-Нитроксиэтиловый эфир N-(2-нитроксиэтиламидометилфенил)сукцинаминовая кислота. Синтез проводили аналогично примеру 11. Из 1 г кислого (2-нитроксиэтил)сукцината и N-(2-нитроксиэтил)амида p-аминофенилуксусной кислоты в присутствии пиридина в среде CH2Cl2 после обычной обработки получено 0,8 г 2-нитроксиэтилового эфира N-(2-нитроксиэтиламидометилфенил)сукцинаминовой кислоты, т.пл. 87 - 88,5oC. Найдено (%): C 44,62; H 4,59; N 13,10. C16H20N4O10. Вычислено (%): C 44,86; H 4,67; N 13,08. ИК-спектр, , см-1: 760 (NO2), 850 (O-NO2), 1030, 1170, 1250 (C-O), 1285, 1645 (ONO2), 1425, 1503, 1600 (C-C от C6H6), 1535 (NH), 1655 (C=O амид), 1725 (C=O сложно-эфир.), 2940 (CH2), 3295 (NH). ПМР-спектр, CD3CN, , м.д., J, Гц: 2,60 (м, 4H, CH2C(O)); 3,40 (с, 2H, PhCH2C(O)); 3,44 (д.т., 2H, NHCH2CH2, 3JCH-CH= 3JCH-CN = 4,9); 4,32 (м, 2H, CH2OC(O)); 4,46 (т, 2H, CH2ONO2, 3JCH-CH=4,9); 4,66 (м, 2H, CH2ONO2); 6,61 (уш.с, 1H, NH); 7,14 (д, 2H, CH, 3JCH-CH=8,2); 7,45 (д, 2H, CH, 3JCH-CH= 8,2); 8,40 (уш.с, 1H, NH).

Пример 36. Бис(2-нитроксиэтил)сукцинат. Синтез проводили аналогично примеру 4. Из 2,2 г кислого 2-нитроксиэтилсукцината, 1 мл хлористого тионила, 1,1 г мононитрата этиленгликоля в присутствии триэтиламина получено 2 г (69,9%) бис(2-нитроксиэтил)сукцината в виде масла с nД20 1,4650. Найдено (%): C 32,46; H 4,02; N 9,32. C8H12N2O10. Вычислено (%): C 32,43; H 4,05; N 9,46. ИК-спектр, , см-1: 880 (O-NO2); 1160 (C-O); 1283, 1637 (C-ONO2); 1742 (C-O); 2963 (CH3). ПМР-спектр, CD3CN, , м.д.: 2,60 (с, 4H, CH2C(O)); 4,38 (м, 2H, CH2OC(O)); 4,70 (м, 2H, CH2ONO2).

Пример 37. N-(2-нитроксиэтил)сукциндиамид. Синтез проводили аналогично примеру 1. Из 2 г N-(2-нитроксиэтил)сукцинмоноамида, 1,3 мл SOCl2 и 5 мл аммиака после обычной обработки получено 1,8 г (90,4%) N-(2-нитроксиэтил)сукциндиамида, т.пл. 113,5-115oC. Найдено (%): C 35,03; H 5,26; N 20,42. C6H11N3O5. Вычислено (%): C 35,12; H 5,40; N 20,48. ИК-спектр, , см-1: 884 (O-NO2); 1289, 1652 (ONO2); 1658 (C=O); 1547, 3200 (NH); 3332, 3395 (NH2). Спектр ПМР (CD3CN): 2,28 (м, 4H, CH2CO); 3,35 (м, 2H, NCH2); 4,52 (т, 2H, CH2ONO2, 3JCH-CH=5,0); 6,73 ( уш.с., H, NH); 8,09 (уш.с., 2H, NH2).

Пример 38. N,N-Бис(2-нитроксиэтил)сукцинаминовая кислота. Синтез проводили аналогично примеру 27. Из 2,8 г азотнокислой соли динитрата диэтаноламина и 1,1 г янтарного ангидрида в присутствии соды после обычной обработки получено 1,6 г (49,3%) N,N-бис(2-нитроксиэтил)сукцинаминовой кислоты в виде вязкого масла. Найдено (%): C 32,31; H 4,09; N 14,03. C8H13N3O9. Вычислено (%): C 32,55; H 4,44; N 14,23. ИК-спектр, , см-1: 760 (NO2); 850 (O-NO2); 985 (C-O); 1170 (C-O от COOH); 1280 и 1635 (ONO2); 1647 (C=O от амид. ); 1725 (C= O от COOH); 2950 (CH2); 3200 (OH от COOH). Спектр ПМР (DMCO-d6, , м. д. , J, Гц): 2,5 (м, 4H, CH2C(O)); 3,28 (т, 2H, NCH2, 3JCH-CH= 4,5); 3,41 (т, 2H, NCH2, 3JCH-CH=4,5); 3,6 (уш.с, OH); 4,25 (т, 2H, CH2ONO2), 3JCH-CH=4,5); 4,78 (т, 2H, CH2ONO2, 3JCH-CH=4,5. Вещество при стоянии на воздухе перегруппировывается в азотнокислую соль N-2-нитроксиэтил-N-2-гидроксиэтилсукцинаминовой кислоты, выход 98,8%, т.пл. 85,5-87oC. Найдено (%): C 30,57; H 4,76; N 13,28. C8H15N3O10. Вычислено (%): C 30,68; H 4,82; N 13,42. ИК-спектр, , см-1: 750 (NO2); 850 (O-NO2); 955 (C-O); 1020 и 1170 (C-OH от COOH); 1280 и 1640 (ONO2); 1320 (C-N); 1386 ( NO-3); ); 1575 (NH+); 1690 (C=O от COOH); 1735 (C=O от амид.); 2720, 2756, 2805 (NH+); 2945 (OH от COOH); 3410 (OH).

Таким образом, использование предлагаемого способа получения соединений формулы (1) позволяет достичь цели изобретения и получить ранее неизвестные производные янтарной кислоты формулы (1), которые существенно расширяют спектр соединений на основе янтарной кислоты и могут быть использованы в качестве физиологически активных веществ, обладающих коронародилатоторным эффектом и малой токсичностью. Так, например, процент зоны ишемии к зоне некроза для амида (2-нитроксиэтил)сукцината, N-(2-нитроксиэтил)сукциндиамида и N-(2-нитроксиэтил)сукцинаминовой кислоты составляет соответственно 56,3 4,2; 46,2 4,8 и 55,1 5,5%.

Испытания на общую токсичность проводили путем внутрибрюшинного введения препарата в 15%-ном спиртовом растворе белым мышам весом 20 г. Результаты испытаний показали, что заявляемые объекты имеют LD50 на уровне 560-2000 мг/кг (для сравнения LD50 у нитроглицерина 108 мг/кг). Эти данные позволяют отнести заявляемые соединения к разряду мало- и нетоксичных веществ по отношению к теплотворным животным.

Кроме того, соединения формулы (1) могут быть использованы в качестве компонентов порохов и взрывчатых составов. Так, например, бис(1,3-динитроксипропил)сукцинат при плотности 1,584 г/см3 имеет расчетную скорость детонации, равную 6996 м/сек, относительный импульс - 92,127 ед. и теплоту взрывчатого превращения, равную 975,741 ккал/моль. Для бис(2-нитроксиэтил)сукцината при плотности 1,48 г/см3 расчетная скорость детонации составляет 6409 м/сек, относительный импульс - 78,71 ед., а теплота взрывчатого превращения - 770,26 ккал/моль.


Формула изобретения

1. Производные янтарной кислоты формулы I
AC(O)CH2CH2B,
где A - группа OR1, где R1 - прямой или разветвленный низший алкил, замещенный одной или более группами -ONO2; или разветвленный низший алкил, замещенный группой -ONO2 и нитроксиэтилсукцинатной группой; или разветвленный низший алкил, замещенный группой -ONO2 и амидосукцинатной группой ; или разветвленный низший алкил, замещенный группой -ONO2 и остатком N-(амидометилфенил)-, или N-(амидофенил)-, или N-(карбоксиметилфенил)-, или N-(карбоксифенил)сукцинаминовой кислоты,
или A - группа NR2R3, где R2=R3 - каждый низший алкил; или R2 - прямой или разветвленный низший алкил, замещенный одной или более группами ONO2; R3 - водород; или R2 - амидометилфенильная или амидофенильная группа, R3 - водород;
B - группа C(O)OR4, где R4 - прямой или разветвленный низший алкил, замещенный одной или более группами -ONO2; или фенил, замещенный ацетиламиногруппой; или низший алкил, замещенный никотиноиламиногруппой; или остаток диалкилглиоксима, замещенный по атому кислорода нитроксиэтоксисукцинилгруппировкой,
или B - группа C(O)R5, где R5 - аминогруппа, которая может быть замещена амидометилфенильным, или амидофенильным, или карбоксиметилфенильным, или карбоксифенильным, или 2-нитроксиэтиламидофенильным, или пиридильным радикалами,
или B - группа C(O)NHCH2CH2ONO2.

2. Способ получения производных янтарной кислоты формулы I
AC(O)CH2CH2B,
где A - группа OR1, где R1 - прямой или разветвленный низший алкил, замещенный одной или более группами -ONO2; или разветвленный низший алкил, замещенный группой -ONO2 и нитроксиэтилсукцинатной группой; или разветвленный низший алкил, замещенный группой -ONO2 и амидосукцинатной группой; или разветвленный низший алкил, замещенный группой -ONO2 и остатком N-(амидометилфенил)-, или N-(амидофенил)-, или N-(карбоксиметилфенил)-, или N-(карбоксифенил)сукцинаминовой кислоты,
или A - группа NR2R3, где R2=R3 - каждый низший алкил; или R2 - прямой или разветвленный низший алкил, замещенный одной или более группами -ONO2, R3 - водород; или R2 - амидометилфенильная или амидофенильная группа, R3 - водород;
B - группа C(O)OR4, где R4 - прямой или разветвленный низший алкил, замещенный одной или более группами -ONO2; или фенил, замещенный ацетиламиногруппой; или низший алкил, замещенный никотиноиламиногруппой; или остаток диалкилглиоксима, замещенный по атому кислорода нитроксиэтоксисукцинилгруппировкой,
или B - группа C(O)R5, где R5 - аминогруппа, которая может быть замещена амидометилфенильным, или амидофенильным, или карбоксиметилфенильным, или карбоксифенильным, или 2-нитроксиэтиламидофенильным, или пиридильным радикалами,
или B - группа C(O)NHCH2CH2ONO2,
отличающийся тем, что монозамещенные эфиры или амиды янтарной кислоты формулы II
AC(O)CH2CH2COOH,
где A - группа OR1, где R1 - прямой или разветвленный низший алкил, замещенный одной или более группами -ONO2; или разветвленный низший алкил, замещенный группой -ONO2 и водородосукцинатной группой; или фенил, замещенный ацетиламино-, или амидометильной-, или амидной группами,
или A - группа NR2R3, где R2=R3 - каждый низший алкил; или R2 - низший алкил, замещенный группой -ONO2, R3 - водород; или R2 - амидометилфенильная, или амидофенильная группа, R3 - водород,
подвергают взаимодействию с хлористым тионилом или трифторуксусным ангидридом и далее обрабатывают полиатомным спиртом, гидроксигруппы которого могут быть замещены одной или более группами ONO2, или замещенным фенолом, или аммиаком, или замещенным ароматическим или гетероциклическим амином, или нитроксиалкилмином, в случае необходимости в присутствии оснований, например, пиридина или триэтиламина.

3. Производные янтарной кислоты формулы II
AC(O)CH2CH2COOH,
где A - группа OR1, где R1 - прямой или разветвленный низший алкил, замещенный одной или более группами -ONO2; или разветвленный низший алкил, замещенный группой -ONO2 и водородосукцинатной группой; или фенил, замещенный ацетиламино-, амидометильной-, или амидной группами,
или A - группа NR2R3, где R2=R3 - каждый низший алкил; или R2 - низший алкил, замещенный одной или более группами -ONO2, R3 - водород; или R2 - амидометилфенильная, или амидофенильная группа, R3 - водород;
или их кальциевые соли.

4. Способ получения производных янтарной кислоты формулы II
AC(O)CH2CH2COOH,
где A - группа OR1, где R1 - прямой или разветвленный низший алкил, замещенный одной или более группами -ONO2; или разветвленный низший алкил, замещенный группой -ONO2 и водородосукцинатной группой; или фенил, замещенный ацетиламино-, амидометильной-, или амидной группами,
или A - группа NR2R3, где R2=R3 - каждый низший алкил; или R2 - низший алкил, замещенный одной или более группами -ONO2, R3 - водород; или R2 - амидометилфенильная или амидофенильная группа, R. - водород,
отличающийся тем, что янтарный ангидрид в среде органического растворителя подвергают взаимодействию с диалкиламином, или с замещенным ароматическим или гетероциклическим амином, или с замещенным фенолом, или с полиатомным спиртом или аминоалканолом, возможно замещенными по гидроксигруппе одной или более группами -ONO2, в случае необходимости в присутствии основания, например пиридина или триэтиламина, с последующей обработкой водным раствором минеральной кислоты.

NF4A Восстановление действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

Дата, с которой действие патента восстановлено: 27.11.2010

Извещение опубликовано: 27.11.2010        БИ: 33/2010




 

Похожие патенты:

Изобретение относится к физиологически активным соединениям и касается производных янтарной кислоты, конкретно нитратов N-алканолсукцинамидов или имидов, способа их получения, а также N-алканолсукцинамидов или имидов

Изобретение относится к физиологически активным соединениям и касается производных янтарной кислоты, конкретно нитратов N-алканолсукцинамидов или имидов, способа их получения, а также N-алканолсукцинамидов или имидов

Изобретение относится к новому производному циклогексанола, формулы: , которое может найти применение в медицинской практике в качестве коронаролитического, кардиотонического и антигипоксического средства

Изобретение относится к органической химии, конкретно к производным нитроглицерина, а именно алкокситринитратгептантриолов общей формулы -H2O-CHH2OR обладающих кардиотонической активностью, что предполагает применение их в медицинской практике

Изобретение относится к нитроксисоединениям общей формулы А-Х1-NО2 или их солям, где А и Х1 имеют значения, указанные в формуле изобретения, а также к фармацевтической композиции на их основе

Изобретение относится к новым нитратам спиртов общей формулы (I), где R', R", n, m представлены в формуле изобретения, способу их получения путем реакции нитрования 3-(ациламинодинитроалкил)-тетрагидро-1,3-оксазолов и -оксазинов

Изобретение относится к области производства эфиров азотной кислоты, используемых при получении баллиститных порохов, промышленных взрывчатых веществ и жидких унитарных топлив

Изобретение относится к органической химии, конкретно к новым соединениям, которые можно использовать при мочевых расстройствах

Изобретение относится к нефтеперерабатывающей и нефтехимической промышленности, а конкретно к способу получения нитроэфиров спиртов, которые находят применение в качестве эффективных цетанповышающих присадок (ЦПП) к дизельным топливам

Изобретение относится к производным янтарной кислоты, которые являются физиологически активными веществами, обладающими коронародилатоторным эффектом, кроме того, они могут быть использованы в качестве компонентов взрывчатых составов и порохов

Наверх