Способ получения замещенных n-[/4-пиперидинил/-алкил]- бициклических оксазол-или тиазоламинов или их стереоизомеров или их фармацевтически-приемлемых кислотно- аддитивных солей

 

ИЗОБРЕТЕНИЕ ОТНОСИТСЯ К ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМ СОЕДИНЕНИЯМ, В ЧАСТНОСТИ К ПОЛУЧЕНИЮ ЗАМЕЩЕННЫХ N-[(4-ПИПЕРИДИНИЛ)-АЛКИЛ]-БИЦИКЛИЧЕСКИХ ОКСАЗОЛ- ИЛИ ТИАЗОЛАМИНОВ ФОР-ЛЫ Z-N @ Q @ A ИЛИ ИХ СТЕРЕОИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ-ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ, ГДЕ А-ДВУХВАЛЕНТНЫЙ РАДИКАЛ, ВЫБРАННЫЙ ИЗ ГРУПП СЛЕДУЮЩИХ ФОРМУЛ:А/ -CH=CH-CH=CH- В/ -N=CH-CH=CH- C/ -CH=CH- N- =CH D/ -N=CH- N=CH, В КОТОРЫХ ДО ТРЕХ АТОМОВ H МОГУТ БЫТЬ НЕЗАВИСИМО ДРУГ ОТ ДРУГА ЗАМЕЩЕНЫ ГАЛОИДОМ ГИДРОКСИЛОМ, АМИНО C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-АЛКИЛОМ ИЛИ C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-АЛКОКСИ ЛИБО ДВА СОСЕДНИХ АТОМА В РАДИКАЛЕ A/ МОГУТ БЫТЬ ЗАМЕЩЕНЫ ДВУХВАЛЕНТНЫМ РАДИКАЛОМ ФОР-ЛЫ O-/CH<SB POS="POST">2</SB>/<SB POS="POST">N</SB>-O-, ГДЕ N=1 ИЛИ 2

Z=O ИЛИ S, Q-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-АЛКАНДИИЛ, R<SB POS="POST">1</SB>-H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-АЛКИЛ, ГИДРОКСИЛ R<SB POS="POST">2</SB>-H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-АЛКИЛ, АРИЛКАРБОНИЛ АРИЛ -C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-АЛКИЛ, ГДЕ АРИЛ - ФЕНИЛ ВОЗМОЖНО ЗАМЕЩЕННЫЙ ОДНИМ ИЛИ ДВУМЯ ЗАМЕСТИТЕЛЯМИ, ВЫБРАННЫМИ ИЗ ГРУППЫ ГАЛОИД CF<SB POS="POST">3</SB>, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-АЛКИЛОКСИ ИЛИ R<SB POS="POST">2</SB>-2-ФУРАНИЛКАРБОНИЛ, ИЛИ 2-ТИАЗОЛИЛ КАРБОНИЛ

Z - ГРУППА ФОР-ЛЫ H CH=CH-CH=CH-CH=CH-X-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH/ALK-/-OR<SB POS="POST">3</SB> ИЛИ @ CH=CH-CH=CH-CH=CO-ALK, ГДЕ ALK, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB> - АЛКАНДИИЛ, X- - O- ИЛИ CH<SB POS="POST">2</SB>-, R<SB POS="POST">3</SB>-H ИЛИ C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-АЛКИЛ, R<SB POS="POST">4</SB> И R<SB POS="POST">5</SB> - НЕЗАВИСИМО ДРУГ ОТ ДРУГА МОГУТ БЫТЬ ЗАМЕСТИТЕЛЕМ, ВЫБРАННЫМ ИЗ H, ГАЛОИДА, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-АЛКИЛА, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>- АЛКОКСИ ИЛИ ФЕНИЛ C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>- АЛКОКСИ ПРИ УСЛОВИИ, ЧТО КОГДА Z - КИСЛОРОД Z ЯВЛЯЮТСЯ ГРУППОЙ ФОР-ЛЫ H, ГДЕ X=0 И R<SB POS="POST">2</SB>-H, Q И ALK - ГРУППЫ-CH<SB POS="POST">2</SB>, R<SB POS="POST">1</SB> И R<SB POS="POST">2</SB>-Н, А ЯВЛЯЮТСЯ ГРУППОЙ А, КОТОРАЯ ОБЛАДАЕТ ЭНТЕРОКИНЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ И СВОЙСТВАМИ АНТАГОНИСТОВ КСИЛАЗИНА. ЦЕЛЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ - РАЗРАБОТКА СПОСОБА ПОЛУЧЕНИЯ НОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ, ОБЛАДАЮЩИХ УКАЗАННЫМИ СВОЙСТВАМИ. ПОЛУЧЕНИЕ ВЕДУТ N -АЛКИЛИРОВАНИЕМ N- [(4-ПИПЕРИДИНИЛ)-АЛКИЛ]-БИЦИКЛИЧЕСКОГО ОКСАЗОЛА - ИЛИ ТИАЗОЛАМИНА, ИЛИ ЕГО ДИГИДРОБРОМИДА СОЕДИНЕНИЕМ ФОРМ-ЛЫ Z-W, ГДЕ W - ГАЛОИД ИЛИ СУЛЬФОНИЛОКСИ-ГРУППА, В СРЕДЕ ИНЕРТНОГО РАСТВОРИТЕЛЯ, С ПОСЛЕДУЮЩИМ ВЫДЕЛЕНИЕМ ЦЕЛЕВОГО ПРОДУКТА В СВОБОДНОМ ВИДЕ ИЛИ В ВИДЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ-ПРИЕМЛЕМОЙ КИСЛОТНО-АДДИТИВНОЙ СОЛИ. 6 ТАБЛ.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (191 (111

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ВСЕСС Ш(Я

ГА1 !1ТЧ" Г" и ЕСКЛР

"Э! - Л или к 5

О- ALk цсА

Х-N

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4027244/23-04 (22) 14.04.86 (31) 723400 (32) 15.04.85 (33) US (46) 23 ° 11.89. Бюл. 943 (71) М!ансен Фармасетика, Н.В. (BE) (72) Франс Эдуард Жансенс, Теофчлус

Терезия Ионнес Мария Ван Оффернверт, Раймон Антуан Стокброекс (BE) и Бернар Робин Бор (СВ) (53) 547.822.3.07 (088.8) (56) Патент США Ф 43528 11, кл . С.07 D 413/04, опублик ° 1982.

Г.Л.Мищенко, К.В.Вацуро. Синтетические методы органической химии.

М.: Химия, 1982, с. 12. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ

М- ((4-ПИПЕРИДИНИЛ)-АЛКИЛ )-БИЦИКЛИЧЕСКИХ ОКСАЗОЛ- ИЛИ ТИАЗОЛАМИНОВ, HJIH ИХ СТЕРЕОИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМ !Х КИСЛОТНО-АДДИTHBHbIX СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению эамещенных N- ((4-пиперидинил)-алкил J бициклических оксаэолили тиаэоламинов фор-лы или их стереоиэомеров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, где А — двухвалентный радикал, выбранный иэ групп следующих формул: а) -СН=СН-СН=СН- в) -N=

=СН-СН=СН- c) -СН=СН-Н=СН 1) -N=

=СН-!!=ОН, в которых до трех атомов (51)4 С 07 D 498/04, 513/04, 413/12, 4!7/12 // А 61 К 31/44 (С 07 D 513/04, 213:00, 211:00, 263:00, 277:00, 319:00) 2

Н могут быть независимо друг от дрга замещены галоидом гидроксилом, амино С1-С -алкилом или С1-С 4-алкокси либо два соседних атома в радикале а) могут быть замещены двухвалентным радикалом фор-лы О-(СН ) „-О-, где и = 1 или 2; i; 0 или S, Q-С!-Сэалкандиил, R, — Н, С,-С 4-алкил, гидроксил R -Н, С, -С4-алкил, арилкарбонил арил -С, С 4 алкил где арил - фе нил возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными иэ группы галоид, CF» С,-С q-алкилокси или

R — 2-фуранилкарбонил, или 2-тиаэолил карбонил, L — группа фор-лы h, где А1.К, С,-С,-алкандиил, Х- -0- или

-СН -, R3- H или С -С4-алкил, R H Rpнезависимо друг от друга могут быть заместителем, выбранным из Н галоида, С -С -алкила С -С -алкокси или фе1 4 С нил С,-С -алкокси, при условии, что когда — кислород L является группой фор-лы h, где Х = О и Rz — Н, и ALK — группы -CIig, R, и К вЂ” Н, А являются группой а), которая обладает энтерокинетической активностью и свойствами антагонистов ксилазина.

Цель изобретения — разработка способа получения новых соединений, обладающих укаэанными свойствами. Получение ведут Н-алкилированием N-((4-пиперидинил) -алкил )-бициклического оксаэола или тиазоламина, или его дигидробрамида соединением форм-лы

L — W, где W — галоид или сульфонилокси-группа, в среде инертного растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном

1524809 виде или в виде фармацевтическн приемлемой кислотно-аддитивной соли.

6 табл.

Изобретение касается получения новых гетероциклических соединений, в частности производных Nj(4-пиперидинил) -алкил j-бициклических оксаэолили тиазоламинов, обладающих энтерокинетической активностью и свойст15 вами антвгонистов ксилазина.

Цель изобретения — создание на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ! ценными фармакологическими свойствами, а именно свойствами антагонис?О тов ксилаэина, что может позволить использовать их в качестве антидепрессантов.

Пример 1. Смесь 3 8 ч. 2†(бромметил)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксима, 6,3 ч. N-(4-пиперидинилметил)-2-бенэотиаэоламина дигидробромида, 10 ч. карбоната натрия, О. 1 ч. иодида натрия и 68 ч. N,N-диметилформамида перемешивают 48 ч при 70 С.

Реакционную смесь выливают в воду и продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Маслянистый остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получают 35

2,8 ч. N- ((1 — (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)метил -4-пиперидинил)метйл)-2-бензотиаэоламина, т. пл.

139,9 С (соединение 1).

Подобным образом также получают

4-(2-бенэотиазолиламинометил(-1-)

2-феноксиэтил3-4-пиперидинол дигидрохлорид, т.пл . 209,3 С (соединение 2);

N-(1-(2-феноксиэтил)-4-пиперидинилметил 1-2-бенэотиаэоламин, т.пл.

116, 1 С (соединение 3), N- (1-(3-феноксипропил)-4-пиперидинилметил )-2-бензотиаэоламин; т, пл.

113,7 С (соединение 4);

4-(2-бенэотиаэолиламинометил(-1-)

2,3-дигицро-1,4-бензодиоксин-2-ил о метил 1-4-пиперидинол, т. пл. 176, 2 С (соединение 5) .

Пример 2. Смесь 2,7 ч. (Р)— — (-(-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-метанол 4-метилбензолсульфонатаJ. сложного эфира 3,2 ч. †(4-пиперидинилметил)-2-бенэотиазоламина дигидробромида гемигидрата, 2,5 ч. карбоната натрия и 76,5 ч. N,N-диметилформамида перемешивают всю ночь при о

70 С. После охлаждения реакционную смесь выпивают в воду. Продукт экстрагируют трн раза 4-метил-2-пентаноном. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают высокоэффективной хроматографией на обратной фазе (HPLG) на ЛИ Хропеен КР 18, используя смесь трихлорметана, гексана и метанола (10:10:1 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают.

Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 1,3 ч. (38,6X) (S)-(-)—

-((1- (2,3-дигидро-1 4-бенэодиоксин-2-ил) метил g-4-пиперидинил )метил -2-бензотиазоламина, т. пл. 133,3 С (с ) sr =- -15,8698 (с = 0,57 в трихлорметане) (соединение 6) .

Подобным образом также получают (R) — (+) -N- ((1- (2, З-ди гидр о-1, 4-бензодиоксин-2-ил)метил 1-4-пиперидинил метил)-2-бензотиазоламин, т.пл.

133, 1 С, (0() egg = +16,6497 (с

0,5Х в трихлорметане) (соедине» ние 7);

N-((1 (2,3-дигидро-1,4-бенэодиоксин-2-ил)метил)-4-пиперидинил)метил )-тиазоло (5,4-в)пиридин-2-амин, т.пл.

158,4 С (соединение 8), (+)-N- )(1 †((3,4-дигидро-2Н-1-бенэоциран-2-ил)метил 1-4-пиперидинил1 метил 1-2-бенэотиаэоламин т. пл.

144,3 С, (d) gag = +68,93 С, (с = 1X в метаноле), (соединение 9); (+)-(R)-,N- )(1 ((2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)метился-4-пиперидинил1метил -М-метил-2-бензотиазоламин, т.пл. 111, 7 С, () р = +17,07 (с = 0,5Х в трихлорметане), (соединение 10), (-)-;Я)-N-1 (1- (2,3-дигидро-1,4-бенэодиоксин-2-ил)метил -4-пиперидинил метил)-N-метил-2-бенэотиаэоламин, т.пл. 103,5 С, (с ) р = -15,81 С (с = О, 57 н трихлормет а не), (с оединечие 11);

5 15 (+) (S) 11- ((1- j (2,3-дигидро-1, 4-бенэодиоксин-2-ил) -метил) -4-пиперидинил 1метил) тиаэоло(5, 4-в) пиридин-2-амин, т. пл. 159,6 С, (cC) р о +17,00 (с i 0,5Х в трихлорметане), (соединение 12) (-)-(8)-И-((1-.((2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)метил1-4-пиперидинилЗметил тиазоло(5,4-в)пиридин-2-амин, т. пл. 160,5 С, (аО р =

-17,48 (с = 0,57 в трихлорметане), (соединение 13), (-)-N-и 1-((3,4-дигидро-2Н-1-бенэопиран-2-ил)метил -4пиперидинил)метил)тиазол(5,4-в)пиридин-2-амин, т.пл. 177,4 С, (о0 49,44 (с = 1X в трихлорметане), (соединение 14); ((1- (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил) метил -4-пиперидинил )-метил 3-5,7-метокси-2-бензотиазоламин, т. пл. 165,8 С (соединение 15) .

Пример 3. Смесь 1,9 ч. 2-(бромметип)-2,3-дигидро-1,4-бенэодиоксина, 3,3 ч. 6-хлор-И-(4-пиперидинилметил) -2-бенэотиазоламина дигидробромида, 5 ч. карбоната натрия, 0,2 ч. иодида калия и 67,5 ч..N N -диметилацетамида перемешивают всю ночь при температуре около 75 С. К реакциОнной смеси прибавляют воду и продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Маслянистый остаток кристаллизуют из смеси 1,1-оксибисэтана и

2,2-оксибиспропана. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 1,8 ч. (59,8X) 6-хлор-1ч-((1- ((2,3-дигидро-1,4-бенэодиоксин-2-ил)метил )-4-пиперидинил1метил -2-бензотиаэоламин, т.пл. 155,8 С (соединение 1Ü).

Подобным образом также получают

N-((1-(2-(2,6-дихлорфенокси)этил)-4-пиперидинил )метил 1-2-бензотиазоламин дигидробромид, т.пл. 222,3 С (соединение 17)

N-((1-(2-(2,6-диметоксифенокси) этил)-4-пиперидинил)метил.1-2-бензотиазоламин дигидробромид, т. пл.

171,3 С (соединение 18);

Н- j(1-((2,3-дигидро-1,4-бенэодиоксин-2-ил)метил )-пиперидинил метил-б-фтор-2-бензотиазоламин, т. пл.

152,0 С (соединение 19);

24809

N- и1- (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил) метил )-4-пиперидинил) метил)-4-фтор-2-бенэотиазоламин, т.цл.

159,8 С (соединение 20);, !

О !

-25

N-((1-((2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)метил)-4-пиперидинил)метил j-Ь-метил-2-бензотиазоламин, т. пл.

123, b С (соединение 21);

4-хлор-Н-((1- (32,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)метил 1-4-пиперидинил1метил )-2-бензотиаэоламин дигидробромид, т.пл. 249,8 С (соединение 22).

Пример 4. Смесь 3,2 ч. 1-(3-хлорпропокси)-4-фтор-2-(фенилметокси)бензола, 4, 1 ч. М-(4-пиперидинилметил)-2-бензотиазоламина дигидробромида, 6 ч. карбоната натрия, О, 1 ч. иодида натрия и 67,5 ч. N,N-диметилацетамида перемешивают всю ночь при

75 С. Прибавляют воду и экстрагируют продукт 4-метил-2-пентаноном . Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают.

Маслянистый остаток экстрагируют ацетонитрилом. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 3,3 ч. (65,2X) N-((1- 3-(4-фтор-2-(фенилметокси)фенокси) пропил J" 4-пиперидинил) метил)-2-бензотиазоламина, т. пл. 129, 5 С (соединение 24) .

Таким же образом получают N- j(1-(3-(4-фторфенокси)пропил )-4-пиперидинил)метилg-2-бензотиазоламин дигидо робромид гемигидрат, т. пл . 172,0 С (соединение 25) .

Пример 5. Смесь 2,8 ч. 2 3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-метанол метансульфоната (сложного эфира), 3,4 ч. 5,6 7-триметокси-N-(4-пиперидинил метил)-2-бензотиазоламина, 3 ч. карбоната натрия и 67,5 ч. N,N-диметилацетамида перемешивают всю ночь при температуре около 75 С. Прибавляют воду. Продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают, остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола (97:3 по объему). Собирают чистые фракции и выпаривают злюент. Остаток превращают в (Е) -2-бутендиоатную соль в этаноле и 2-пропаноле.

Соль отфильтровывают и сушат, нолучают 3,2 ч. (48,5X) N- ((1-((2,3-дигидро-1,4-беиэодиоксин-2-ил)метил -4-пиперидинил)метил)-5,6,7-триметокси-2-бензотиазолаиина (Е)-2-бутендиоата (2:3), т. пл. 171,6 С (соединение 26).

Подобным образом также получают

N-(f1-((2,3-дигидро-1,4-бензодиокси-2-ип) метил J-4-пиперидинил )ме1524809 тил -5,6-диметокси-2-бензотиазоламина, т. пл . 152,8 С (соединение 27);

И-((1-((2,3-дигидро-1,4-бенэодиоксин-2-ил)метил) -4-пиперидинил)метил)-1,3-диоксоло(4,5-f)бензотиазол-б5

-амин, т. пл ° 160,1 С (соединение 28);

N-((1 — (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил ) метил) -4-пиперидинил )метил)-6, 7-дигидро(1,4)диоксино-(2, 3-f) 10 бензотиаэол-2-амин, т.пл. 137,4 С (соединение 29);

N-(2- (1 — ((2,3-дигидро-14-бензодиокси-2-ил)метил 1-4-пиперидинил)этил )о

-2-бензотиаэоламин,, т.пл. 12 1,7 С (соединение 30) .

Приме-р 6. Смесь3 5ч. 3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-метанол-4-метилбе изолсул ьфоната (сложного

RI

СН2 — Ю

Х (-) -(S) -N- ((- ((2, З-дигидро-1, 4-бензодиоксин-2-ил) метил7-4-пиперидинил 1метил)-5,6, 7-триметокси-2 — бензотиазоламин дигидрохлорид, т. пл.

215,4 С, е = -42, 73 (с = О, 5 метанола) (соединение 46), (+) -(R) -N-((1 — ((2, 3-дигидро-1; 4--бензодиоксин-2-ил)метил 7-4-пиперидинил1метил)-5,6, 7-триметокси-2-бензотиазоламин дигидрохлорид, т. пл.

217,2 С, e II = +42, 77 (с = 0,57, метанола) (соединение 47), 50

Подобным образом также получают

N-1((((2,3-дигидро-1,4-бензодиоксий-2-ил) метил )-4-пиперидинил|метил)—

-N-(2-фенилэтил) -2-бензотиазоламин (Е)-2-бутендиоат (1:1), т. пл. 174,8 С 30 (соединение 41);

И-((1 †(2,3-дигидро-1,4-бензодиiоксин-2-ил)метил)-4-пиперидинил метил j-2-бензоксазоламин дигидрохлорид, т.пл. 23 1,6 С (соединение 42);

N-((1-(2-(4-фторфенокси)этил)-435 пиперидинил)метил1-2-бензотиазоламин, т.пл. 116,8 С (соединение 43), N-((1-(2-(4-фторфенокси)этил) -4-пиперидинил1метил)-5,6-диметокси-340 — бензотиазоламин, т.пл. 139, 7 С (соединение 44);

N- ((1- (2-(4-фторфенокси) з тил )-4-пиперидинил1метил)-5,6,7-триметокси-2-бензотиазоламин дигидробромид, т. пл. 220,9 С (соединение 45); эфира), 4, 7 ч. 6, 7-дигидро-(4-пиперидинил метил )-(1,4) -диоксино(2,3-f) бензотиазол-2-амина дигидробромида, 6 ч. карбоната натрия и 67,5 ч. N,N-диметилацетамида перемешивают всю ночь при 70 С. При прибавлении воды продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в гидробромидную соль в 2-пропаноне.

Соль отфильтровывают и сушат, получают 4, 5 ч . (7 1,37) N- ((1 †(3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)-метил)-4-пиперидинил 1метил )-6, 7-дигидро)

1, 4-диоксино (1, 3-f ) бензотиазол-2-амина дигидробромида, т. пл. ) 260 С (соединение 31) .

Подобным образом (табл. 1) также получают соединения

N-((1-12-(2-метоксифенокси) этил 1-4-пиперидинил1метил3-2-бенэотиазол-амин, т . пл . 12 1, 1 С (соединение 48)

N-((1 — (2-(2-метилфенокси)этил)-4-пиперидинил)метил)-2-бенэотиазоламин, т. пл. 126,4 С (соединение 49), N-(2 (1 (-2 -(4-фторфенокси) этил -4-пиперидинилЗэтип)-5,7-диметокси)-2о

-бензотиазоламин, т,пл. 131,8 С (соедине ние 50);

N-t (1-(2-(4-фторфенокси)зтил)-4-пиперидинил )метил)-5,7-диметокси-2-бензотиазоламин, дигидробромид, т. пл. 249,2 С (соединение 51); цис-N-((1-(2- (4-фторфенокси)этип-3-метил-4-пиперидинил)метил )-2-бен0 зотиазоламин, т.пл. 95,9 С (соединение 52).

Подобным образом также получают

N-(3-(1-((2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)метил)-4-пиперидинил) пропил )-5,6-диметокси-2-бенэотиаэоламин (соединение 53).

Пример 7. Смесь 3,2 ч. 3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-метил 4-метил-бензолсульфоната (сложного эфира), 4,2 ч. N-(4-пиперидинилметил)

-2-бензотиазоламина дигидробромида гемигидрата, 5,3 ч. карбоната натрия, 240 ч. 4-метил -2-пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. с использованием сепаратора воды. Реакционную смесь охлаждают, промывают водой, 1524809

20

Пример 9. Работают по методикам примеров 5-8 и используют соответствующие исходные материалы.

При этом получают:

N-((1-((2,3-дигидро-1,4-бенэодиок- 50 син-2-ил) метил )-4-пиперидинил) метил) тиазоло(4, 5-с) пиридин-2-амин, т.пл.

146,5 С (соединение 58)

N- ((1-((2,3-дигидро-1,4-бенэодиоксин-2-ил)метился-4-пиперндинил)метил )-тиаэоло(5,4-4)пиримидин-2,7-диамин, 55 т.пл. 190 С (соединение 59);

N- (1- (1-((2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)метилJ-4-пиперидинил) сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола (97:3 по объему) в качестве элюента. Собирают чистые фракции и выпаривают элюент.

Остаток кристалпизуют иэ 2,2-оксибиспропана. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 1,92 ч. (48,8X) И-((1- (3,4-дигидро-2Н-1-бенэопиран-2-ил)метил)-4-пиперидинил)метил)-2-бензотиаэоламина, т.пл. 150 С (соединение 54) .

Подобным образ ом также получают 1 (+) -N- ((1- j(2, 3-дигидро-2-метил15 — 1, 4-бензодиоксин-2-.ил) метил)-4-пипер идинил) метился-2-бенэотиаэоламин, т.пл. 126,2 С (соединение 55); (-) -N-((1-((3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил7-4-пиперидинил заметил )-2-бензотиазоламин, т.пл .

145ОС (соединение 56) .

Пример 8. Смесь 4,2 ч.

2 3-дигидро-1, 4-бензодиоксин-2-метанол-4-метилбензолсульфоната (сло кного эфира), 5, 1 ч. 2-(-(4-пиперидинилметил)амино-)-6 бенэотиазолол дигидробромида, 10,5 ч. N,N-диэтилэтаноламина и 67,5 ч. N,N-диметил- 30 ацетамида перемешивают всю ночь при о

80 С. Прибавляют воду. Продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают.

Остаток превращают в соляно-кислую 35 соль в 2-пропаноле. Все выпаривают.

Маслянистый остаток кристаллизуют из смеси этанола и ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 2,2 ч. (36,47) 2- (((-1- ((2-ди- 40 гидро-1,4-бенэодиоксин-2-ил) метил)-4-пип еридинил ахмет ил) амин о) -Ь-бе н э оти аэолол дигидрохлорида, т. пл. 218,6 С (соединение 57), этил7-2-бенэотиаэоламин этандиоат (1:2), т. пл. 179 С (соединение 60);

N- ((1- ((2,3-днгидро-1,4-бенэодиоксин-2-ил)метил)-4-пиперидинил)метил 1-N-((4-фторфенил)метил)-2-бензотиаэоламин этандиоат (1:!), т. пл. 136 С (соединение 61);

N-((1-(2, З-ди гидро-1, 4-бенэодиоксин-2-ил) метил) -4-пиперидинил )метил )-N-метил-2-бензотиазоламин т.пл. о

124,5 С (соединение 62);

11-(2-бензотиазолил) N-f(1- f(2 3

-дигидро-1,4-бензодиокснн-2-и+метил) -4-пиперидинил1метил12-фуранкарок д моногидрохлорид, T. пл. 218 С (соединение 63);

N-(2-бенэотиаэолил)-N-((1-((2,3-дигидро-1,4-бенэодиоксин-2-ил(метил)) -4-пиперидинил)метил)-4-метоксибенэамид, т. пл. 125 С (соединение

64);

N- (2-бенэотиазолил) -И-((1 — ((2 3-дигидро-1, 4-бенэодиоксин-.2-ил-метил )-4-пиперидинил)метил)-4-(трифторметил) бенэамид, т. пл ° 147,8 С (соединение 65);

N-(2-бензотиаэолил) -И-(Г1- ((2, 3-дигидро-1, 4-бенэодиоксин-2-ил) метил-J -4-пиперидинил)метил)-3,4-диметоксибензоамид, т. пл . 135,4 С (соединение 66);

N-(2-бензотиазолил) -N-((1- ((2,3-дигидро-1,4-бенэодиоксин-2-ил)метил)-4-пиперидинил)метилJ-2-тиаэолкарбоксамид. т. пл. 125 C (соединение 67)!

N — ((1- ((2, 3-дигидро-1, 4-бенэодиоксин-2-ил) метил) -4-пипериди мил) метил !—

-Ь-метокси-2-бенэотиаэоламин, т.пл.

134 С (соединение 68) .

Фармакологические испытания.

Тест на потерю рефлекса ориентирования (righting reflex).

В тесте использовали семь самок крыс вида Вистар, весящих 220-270 г.

За 60 мин до наблюдений крыс обрабатывали испытуемым соединением или физиологическим раствором, 30 мин спустя все животные получали интраперитонеальйую инъекцию 20 мг/кг веса гела ксилазина.

Через 20 мин после инъекции животные, предварительно обраб<ланпые физиологическим раствором (контроль), обычно находились в состоянии локсмоторной активности, а другие быпи депрессированы или аЬо1ished мышеч—

1524809

12 ный тонус понижен и рефлекс ориентирования был скомпенсирован. Степень, до которой рефлекс ориентиро- вания был скомпенсирован оцениваФ

5 лась как 0-3 B зависимости от ответа животного, поэтому как îíî осторожно ложилось на спину на поверхность пола. Оценка 3: полная потеря правильной ориентации, оценка 2: наблюдаются некоторые правильно ориентированные движения, но они падают в Резульо тате поворота тела на 180, оценка 1: делаются правильные движения при повороте тела на 180, но процесс занимает значительно больше времени, чем у нормальных животных; оценка 0: ориентирование производится с такой же скоростью, как и у нормальных крыс. Определяли величину ЕД, как дозу, мг/кг веса тела, способную вызвать потерю рефлекса ориентирования с оценкой 3 (т.е. 2 или 1) у 50Х испытуемых животных. Величины

ЕД для ряда соединений формулы (Т) 25 приведены в табл. 2.

Те 507 животных имеют оценку 2 и 1, которые сохраняют способность к ориентированию.

В табл. 3 представлены сравнитель- 30 ные данные известного соединения, а ,в табл. 4 — предлагаемого.

Предлагаемые соединения обладают антагонизмом к потере рефлекса ориентирования, вызванной ксилаэином, в то35 время как известные соединения не обладают такой активностью вообще.

Данные по энтерокинетической активности: повышение фекальных вьщелений у крыс. 40

Крысы, которым давали воду и пищу без ограничений, взвешивались и помещались утром в клетку обмена веществ. Животным подкожно вводили ис- 45 пытуемое вещество формулы (Z) или физиологическую сусленэию.

Выделение более чем 2,5 г фекалий в течение первого часа после введения испытуемого вещества рассматрива-50 ли как положительное, так как контрольные животные вьщеляли только

0,50+0,05 r фекалий.

В табл. 5 приведены значения ЭД для ряда веществ формулы (Т). Исполь-55 з ованная 3+ pc b величина ЭД представляет собой эффективную дозу, которая приводит к дефекации 50Х животных.

Токсикологические данные.

Методика. Крысам вводили в различных дозах испытуемые вещества.

Величину ЛД < определяли как летальную дозу, выраженную в мг/кг веса тела, при которой умирали 507. испытуемых животных.

Результаты представлены в табл.6.

Формула и э обретения

Способ получения замещенных Н.1(4-пиперидинил)-алкил)-бициклических оксазол- или тиазоламинов общей формулыы.В1 (r)

А

О-(СН ) „-О-, 1 или 2, Оили S

С„- С у.алкандиил, водород, С„-С вЂ” алкил, гидроксил; водород, С„-С -алкил, арилкарбонил арил -С,-С4-алкил, где арил — фенил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными иэ группы: галоид, CF

С -С -алкилокси или k — 2-фуранилкарбонил или 2-тиаэолил карбонил, Ь вЂ” группа общей формулы где п=

Z или или их стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, где А — двухвалентный радикал, выбранный из групп следующих общих формул

a) -CH=CH-CH=CH-;

b) -N=CH-СН=СН-; с) -СН=СН-И=СН;

d) -N=CH-N-CH, в которых до трех атомов водорода могут быть независимо друг от друга замещены галоидом, гидроксилолом, амино, С, -С -алкилом или С,-С -алкокси, либо два соседних атома в радикале а) могут быть замещены двухвалентным радикалом формулы

)4!

1524809 где MK С !-СЗ-алкандиил;

Х вЂ” -0- или -СН— т

R - водород или C -C

R4 и R> - независимо друг от друга 1О могут быть заместителем, выбранным иэ водорода, галоида, С,-С,-алкила, С 1-С вЂ” алкокси или фенил С -С ! алкокси, !5 при условии, что когда Z — кислород, L - является группой общей формулы (h), где Х = 0 и Rg — водород, Q u

А1.К-группы -СН, R, и R — водород, А является группой а), 20 отличающийся тем, что соединение общей формулы где R» R Я, Z u A имеют Указа нные значения или его дигидробромид N-алкилируют со единением общей формулы где W — галоид или сульфонилокси. группа, в среце.инертного растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

Соедн- Х нение

Изомерная Соль/основание Т. Пл форма

184, 4

4-СН О 7-СН О

5-СН,О 7-СН,О

5-СН ЗО 7-СН 0

5-Ch 0 6-CH зо зо 7-СН,О

5-сн,о 7-сн,о

Основание

Основание 92,9 сн н сн

СН, Н СН, 228, 1

2 НС1

247.7

2 HBr

2 HBr

2 HBr

Основание

СН1 Н С1Н4

СН 3-СНЗ СН

СН Н СН

265,3

CiS

275, 1

104,2

5-О-СН 1-0-6

СН1 н

Продол:кение т

Таблица 245

Соединение

58

68

42

57

34

26

28

1

7

19

0,30

0,11

1,3

0,08

0,31

0,066

0,14

»

О-Alk 5

32 О Н СН зз о н сн, 34 О Н СН хс 0,5Х в дихлорметане.

Потеря рефлекса (ориентирования), индуцированного ксилазином, ЕД, мг/кг

L-W (111) (+) -(R) +15,27 Основание 167, 1 (-) -(S) -17,88 Основанне 166,0

0,080

0,16

0,08

0,31

0,31

0,31

0,08

0,16

0,31

0,31

0,31

1524809

Таблица 3 о 7

Нй й-CHI- СН -CHg- 4

1 A

6 ф

/ 3 f

R Потеря рефлекса ориентирования, вызванная ксилазином, ED мг/кг

5 - F

6 - F

)10

w10

Таблица 4

СН2- СН 2-МН =11 .В

R Потеря рефлекса ориентирования вызванная ксилазином, ED o, мг/кг

Соединение

0,31

0,30

0,31

0,066

42

19

Н

Н

6-F

4-F

Таблица 5

Продолиение табл.5

Повьппение фекальных выделении у кРыс, ЭД о мг/кг

Соединение

Таблица 6

Соеди- ЛД,, мг/кг Испытание "48/80" нение

ЭД, мг/кг

Граница безопасности

Более 40

) 40

)40

)40

)40

0,30

0,08

0,16

0,31

0,31

13

27

Более 133

) 500

) 250

) 129

)129

56

13

57

33

34

0,59

0,39

0,26

0,34

0,085

0,056

0,07

0,064

27

36

29

37

46

47

31

0,08

О, 15

0,51

0,39

0,67

0,10

0,59

О, 018

0,22

0,44

0,29