Фармацевтическая композиция и способ профилактики или лечения осложнений сахарного диабета (варианты)

 

Изобретение может быть использовано в медицине для лечения сахарного диабета. Фармацевтическая композиция содержит эффективные количества 6-ненасыщенной жирной кислоты и вещества, понижающего внутриклеточный уровень сорбита в организма. 6-ненасыщенной жирной кислотой может быть гамма-леноленовая кислота, ди-гомо-гамма-линоленовая кислота или арахидоновая кислота. Веществом, понижающим уровень сорбита в организме, может быть ингибитор альдозоредуктазы. Способ профилактики или лечения осложнений сахарного диабета заключается во введении в организм эффективных количеств композиции или ее компонентов при условии создания их одновременного присутствия в организме. Изобретение позволяет повысить эффективность лечения, уменьшить риск побочных эффектов, позволяет использовать природные вещества, хорошо известные как толерантные в больших дозах. 3 с. и 4 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл.

Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности к лечению осложнений диабета.

Сахарный диабет является общим заболеванием, которое обычно подразделяется на два класса - инсулинозависимый и неинсулинозависимый. На оба типа заболевания можно воздействовать с применением диеты в сочетании с инсулином для первого класса и многих других лекарственных средств - для второго класса. Однако, несмотря на то, что изменение содержания глюкозы в крови может с достаточной степенью удовлетворенности регулироваться сознательным отношением пациентов и врачей, это не предотвращает долговременных поражений многих тканей в результате заболевания. Нарушение может принимать различные формы, но основным типом такого нарушения является поражение глаз (ретинопатия), нервов (невропатия), почек (нефропатия) и сердечно-сосудистой системы. Хотя у некоторых пациентов развивается отдельное поражение той или иной системы, у большинства пациентов развивается одновременно два или несколько поражений, что позволяет предполагать сходный механизм, лежащий в основе такого поражения.

Существует много способов снижения или предотвращения поражений таких видов, которые известны как долговременные поражения диабета. Прототипом настоящего изобретения является патент США N 4826877, 1989 г. В этом патенте описана композиция, содержащая гамма-линоленовую кислоту и/или один или более ее метаболитов (DGLA, AA и др.) и 18 : 4 п-3 и/или один или более метаболитов 18 : 4 п-3 (20 : 4 п-3, 20 : 5 п-3 и др.). Также заявлен и способ профилактики или лечения осложнений сахарного диабета введением этой композиции.

Данная заявка относится к двум типам таких поражений.

Один из способов основан на обмене незаменимой жирной кислоты (НЖК), который нарушается блокированием превращения основной питательной НЖК, линолевой кислоты в ее первый метаболит - гамма-линоленовую кислоту (ГЛК) - первую из "6-ненасыщенных" н-6 НЖК в последовательности, показанной ниже в Таблице 1 (в этом контексте следует отметить, что выражение "6-ненасыщенные НЖК" обозначает ЭЖ кислоты после стадии 6-десатурации и не обязательно означает, что ЭЖК содержит двойную связь в положении 6).

В результате, уровни метаболитов ГЛК, включая дигомогамма линоленовую кислоту (ДГЛК) и арахидоновую кислоту (АК), снижаются. В связи с тем, что эти метаболиты являются важными компонентами структуры мембран нервов и клеток во всех тканях и так как они являются предшественниками и составными частями клеточных сигнальных систем, таких как простагландины и диацилглицерины, дефицит этих соединений является основой поражений. В частности, существует дефицит простагландина E₁, происходящего из ДГЛК, и простациклина, происходящего из арахидоновой кислоты, каждый из которых является сосудорасширяющим агентом, необходимым для поддержания прохождения потока крови для ее микроциркулирования во многих тканях.

Поскольку нормальная конверсия линолевой кислоты в ГЛК при диабетических осложнениях ухудшается, лечение с применением ГЛК и/или ее следующих метаболитов ДГЛК и АК является успешным. Было показано, что уровени простациклина снижаются в нервах животных, больных диабетом, и могут быть восстановлены посредством лечения ГЛК.

Другой метод основан на нарушении, которое является результатом избыточного производства метаболита глюкозы, сорбита в клетках крови. Глюкоза может быть превращена в сорбит ферментом алодозоредуктазой, но этот этап является очень медленным при обычных уровнях концентраций глюкозы и уровни сорбита, таким образом, обычно являются очень низкими. При высоких концентрациях глюкозы, наоборот, превращение больше и могут наблюдаться более высокие уровни сорбита. Эти высокие уровни могут оказывать серьезное воздействие на клетки, вызывая нарушение их осмоса и нарушение различных связей клеточного обмена, включая инозитный цикл. Было выдвинуто предположение, что эти воздействия являются основными причинами, вызывающими диабетические осложнения. Если это так, то блокирование фермента с использованием ингибиторов или более широкое использование вещества, снижающего уровни сорбита, по-видимому, является ценным для лечения/предотвращения диабетических осложнений. Такие ингибиторы, ингибиторы альдозоредуктазы, были разработаны многими различными фармацевтическими компаниями.

Сообщение (Cunningham и др. , J.Am. Coll.Nutrition 13 (N 4) 344 - 350 (1994) показывает, что аскорбиновая кислота может рассматриваться, как такое же эффективное средство, как любое из лекарственных средств для ингибирования альдозоредуктазы, предназначенное для ингибирования фермента.

При получении лекарственного воздействия была создана модель осложнений, вызванных диабетом, использующая замедление нервной проводимости, которая происходит у крыс, зараженных диабетом, путем инъекции стрептозотоцина, который нарушает инсулиновую секрецию клеток поджелудочной железы. Такая медленная нервная проводимость может быть нормализована лечением инсулином. Она может быть также нормализована лечением гамма-линоленовой кислотой в различных видах или рядом ингибиторов альдозоредуктазы.

Кривые соответствующих доз, показывающие восстановление нормальной нервной проводимости как с помощью ГЛК, так и энзимных ингибиторов, при этом экспериментальные подробности описаны в большом числе публикаций, таких как N. E. Cameron, M.A. Corter и S. Robertson, in "Diabetes", т. 40, стр. 532 - 39 (1991).

В основном, крысы приводились в состояние диабета стрептозотоцином и выдерживались без лечения в течение 6 недель - без применения ГЛК или другой жирной кислоты, после чего они подвергались лечению в течение следующих 2 недель с использованием жирной кислоты без применения или с применением других веществ в процессе испытания. Воздействие агента приводится как степень восстановления скорости проводимости по сравнению с группой, не подвергшейся лечению от диабета.

Проведены исследования взаимосвязи между воздействиями ГЛК и ингибитора альдозоредуктазы ZD 5522. В начале работы каждое активное вещество было взято при пороговой дозе, которая, как можно было ожидать, создает приблизительно 5% улучшение в скорости проводимости у диабетической модели. Можно было ожидать, что два воздействия, соединенные вместе, могли бы оказать в лучшем случае аддитивное действие, приводя к улучшению порядка 10%. Вместо этого, в нескольких экспериментах, в зависимости от определенной выбранной дозы, действительное улучшение было в интервале 40 - 80%, приблизительно в 1,5 - 6 раз больше, чем можно было предположить. Это является полностью неожиданным эффектом и имеет очень важное лечебное значение, обещая значительно большее повышение эффективности лечения и, в то же самое время, меньший риск побочных эффектов из-за возможности достижения лечебных эффектов при более низких дозах лекарственного средства по сравнению с используемыми в настоящее время. Аналогичные результаты были получены при использовании второго ингибитора альдозоредуктазы WAY 121509.

Кроме того, при использовании аскорбата вместо лекарственных препаратов, таких, как ингибиторы альдозоредуктазы (АРИ), существует основное преимущество, состоящее в использовании только природных веществ, хорошо известных как толерантные в больших дозах, которые, кроме того, легко могут быть использованы в виде соединения, в виде как аскорбил-ГЛК и т.д.

Фиг. 1 представляет собой кривую доза-реакция для ГЛК в различных видах, включая масло первоцвета энотера (EPO), дилинолеоил-моногаммалиноленоил-глицерин (DLMG) и тригаммалиноленоил-глицерин (tri - GLA). Кривая показывает процент восстановления скорости нервной проводимости по отношению к нормальному состоянию у крыс, у которых диабет был создан введением стрептозотоцина. Кривая показывает влияние различных источников ГЛК при одних и тех же дозах мг/кг/день в отношении ГЛК. Эта кривая демонстрирует, что многие различные формы ГЛК показывают очень близкое воздействие.

Фиг. 2 показывает воздействие 8 мг/кг/день ГЛК, 0,25 мг/кг/день ZD 5522 и 0,2 мг/кг/день WAY 121509, взятых порознь и вместе, на скорость нервной проводимости у животных в нормальном состоянии и больных диабетом. ZD 5522 представляет собой 3',5'-диметил-4'-нитрометил-сульфонил-2(2-толил)ацетанилид; WAY 121509 является спиро(изохинолин-4(1H), 3'-пирролидин)-1,2'3'5'-(2H)-тетраном. Дозы трех соединений, взятых каждый в отдельности, давали небольшое улучшение, но воздействия ZD 5522 или WAY 121509 в сочетании с ГЛК были значительно более существенными, чем можно было ожидать из обычного аддитивного эффекта этих соединений.

Фиг. 3 показывает влияние ГЛК и аскорбиновой кислоты, взятых в отдельности и вместе, а также влияние одного соединения аскорбил-ГЛК на седалищный нервный кровеносный поток и скорость проводимости. В этом случае воздействие двух соединений, примененных вместе, было немного больше, чем аддитивное, хотя оно само по себе было значительным. Однако, эффект, достигаемый аскорбил-ГЛК, взятым в виде единственного соединения, имел значительно большее действие по отношению к сумме эффектов либо обусловленных действием ГЛК или аскорбиновой кислоты, взятых каждый в отдельности, а также по отношению к эффектам ГЛК и аскорбиновой кислоты, взятым вместе. Состояние, сообщаемое одним соединением, аскорбил-ГЛК, является значительно улучшенным, возможно, из-за того, что оно поставляет оба компонента молекулы в нужное место и в одно и то же время.

Одним из аспектов изобретения является фармацевтически приемлемая композиция 6-ненасыщенной н-6 жирной кислоты, в частности ГЛК, ДГЛК или АК, вместе с веществом, снижающим внутриклеточные уровни сорбита в организме, в частности ингибитором альдозоредуктазы. Предпочтительным ингибитором является аскорбат, как таковой или в связанном виде - в виде соли, эфира или других производных, особенно в виде эфира с жирной кислотой, но могут быть использованы также лекарственные препараты "АРИ".

Другой аспект изобретения состоит в применении для лечения (включая профилактическое лечение) долговременных осложнений сахарного диабета 6-ненасыщенной н-6 жирной кислоты, в частности ГЛК, ДГЛК или АК в сочетании с фармацевтически приемлемым веществом, снижающим внутриклеточные уровни сорбита в организме, особенно когда названное вещество представляет собой ингибитор альдозоредуктазы. Как указано выше, предпочтительным является аскорбат. Обычно, активные вещества принимаются вместе, но изобретение включает и прием жирной кислоты и вещества, снижающего содержание сорбита, по отдельности, но таким образом, чтобы достичь в организме их одновременное присутствие в эффективных количествах.

Изобретение касается также получения лекарственных препаратов для лечения (включая профилактическое лечение) долговременных осложнений диабета с использованием сочетания активных веществ или с использованием одного из медикаментов, при этом другой препарат также может приниматься, но отдельно.

Изобретение представляет также новые соединения - аскорбатные эфиры 6-ненасыщенных н-6 жирных кислот (отличных от ГЛК или ДГЛК), в частности аскорбил-АК и подобные соединения, для их применения в лечении.

Таким образом, изобретение относится к лечению осложнений диабета, в частности, к лечению нейропатии, ретинопатии, нефропатии и сердечно-сосудистых заболеваний, но не ограничивается ими посредством комбинированного введения ЭЖК, выбранных предпочтительно из ГЛК, ДГЛК или АК, в сочетании с аскорбатом или другим веществом, способным ингибировать энзимную альдозоредуктазу, или более общим образом снижать уровень сорбита в организме. Активные вещества могут быть представлены в виде отдельных составов для введения в сочетании (или в случае отдельного введения, по крайней мере, для достижения в организме эффективных количеств в одно и то же время) или в объединенной дозированной лекарственной форме, и в каждом случае в соответственно представленном виде. Особенно могут быть использованы аскорбил-ГЛК, аскорбил-ДГЛК или аскорбил-АК. Препарат может быть представлен в виде капсул, таблеток, порошков, микрокапсул, эмульсий, липосом, мицелл или любых других соответствующих форм для орального, энтерального, парентерального или местного применения, хорошо известных специалисту.

Дозы ЭЖК могут быть, например, в интервале от 10 мг до 10 г в день, предпочтительно от 100 мг до 5 г в день и, наиболее предпочтительно, от 300 мг до 2 г в день, и единичная лекарственная форма может содержать такие количества или их долевые части. Доза ингибитора альдозоредуктазы соответствует выбранному веществу, следует отметить только, что выражение эффективных дневных количеств относится к широкому интервалу, известному для таких лекарственных препаратов, не имея в виду, что предельными интервалами для каждого лекарственного препарата является интервал от 0,01 до 100 мг/кг/день, и такие имея в виду, что может быть использовано любое вещество, способное снижать превращение глюкозы в сорбит. Примерами являются поналрестат, толрестат и эпалрестат, все в интервале от 0,1 до 20 мг/кг/день или в широком интервале, соответствующем количеству в расчете на взрослого человека весом 70 кг. В случае аскорбата доза может составлять, например, от 10 мг до 5 г в день, предпочтительно от 50 мг до 2 г, в пересчете на аскорбиновую кислоту при применении аскорбил-ГЛК или другой комбинированной формы.

ЭФК могут быть взяты в любой фармацевтически приемлемой форме, которая приводит к обозначению доступных ЭФК в организме. В частности, подходящими формами, помимо аскорбил-ЭФК, являются моно-, ди- и триглицериды, свободные жирные кислоты, холестериновые эфиры, соли, амиды и фосфолипиды различных типов, но исключаются фармацевтически неприемлемые формы. Особенно подходящим является натуральное масло первоцвета энотера или место первоцвета энотера с увеличенным содержанием DLMG (ди-линолеоилмоно-гаммалиноленоил-глицерин) или DLМG из других источников. Могут быть использованы также жирные спирты, производные ЭФК.

Следующие далее примеры иллюстрируют изобретение, и они представлены в виде композиции ЭФК и известных ингибирующих альдозоредуктазу лекарственных препаратов, затем в виде композиций ЭФК и аскорбата и, наконец, показано получение ЭФК эфиров аскорбата. "Лекарственные препараты" АРИ с соответствующим химическим строением также могут существовать в виде соединений с ЭФК, и такие соединения, по-видимому, являются предпочтительными по сравнению с двумя агентами, взятыми в отдельности.

Примеры - Композиции альдозных редуктазных ингибиторных лекарственных средств Существует много различных ингибиторов альдозоредуктазы (АРИ) и, вероятно, многие другие будут открыты. Могут быть найдены многие другие препараты, которые ингибируют образование сорбита с помощью различных механизмов. Далее даются некоторые специфические примеры составов, использующих известные АРИ: 1. 400 мг твердых или мягких желатиновых капсул, содержащих ГЛК, ДГЛК или АК в триглицериде, свободную жирную кислоту, соль или другую форму, подлежащую совместному введению с АРИ поналрестатом, было представлено в виде 300 мг таблеток, 2 капсул ЭФК и 1 таблетки поналрестата, принимаемых каждое утро и вечер.

2. Пример 1, за исключением того, что АРИ представляет собой толрестат, 200 мг таблетки bd (дважды в день).

3. То же, что в Примере 1, за исключением того, что АРИ представляет собой эпалрестат, 150 мг таблетки bd или 100 мг fds (три раза в день).

4. То же, что и в Примере 1, за исключением того, что вместо приведенного выше АРИ используют ADN - 138 (Ono), SNK 860 (Sanwa), M16209 (Fuji), ZD 5522 (Zeneca) или WAY 121509 (Wyeth).

5. То же, что и в Примерах с 1 по 4, за исключением того, что ЭФК и АРИ объединяются вместе в пределах той же дозированной лекарственной формы, такой как капсула, таблетки, контейнер с метками или любая другая соответствующая форма, известная специалисту в данной области, такая как микрокапсулы, порошки, липосомы, обращенные липосомы или формы для энтерального, орального, парентерального или других путей приема.

6. То же, что и в Примерах с 1 по 4, за исключением того, что ЭФК сформированы в виде 200 мг, 300 мг, 500 мг, 600 мг, 800 мг или 1 г капсул и принимается при общей дозе от 200 мг до 3 г в день.

Примеры - Композиции аскорбатов 7. ГЛК, ДГЛК или АК, как в Примере 1 или 6, вводят с ежедневной в дозе 50 мг до 2 г аскорбиновой кислоты в виде таблетки или другого подходящего состава.

8. Аскорбил-ГЛК, синтезированный, например, как приводится ниже, или соответственно Аскорбил-ДГЛК или Аскорбил-АК, используется таким образом, чтобы ежедневные количества аскорбиновой кислоты, по крайней мере, в любой отдельной форме составляли: (a) Таблетки, содержащие 50, 100, 250, 500 или 750 мг Аскорбил ГЛК, Аскорбил ДГЛК или Аскорбил АК как таковые или с соответствующим носителем.

(b) Мягкие или твердые желатиновые капсулы, содержащие 50, 100, 250 или 500 мг Аскорбил ГЛК, Аскорбил ДГЛК или Аскорбил АК, растворенные в свободных жирных кислотах, обогащенных в ГЛК или ДГЛК или глицеридах, в которых один или несколько остатков выбирают из ГЛК или ДГЛК.

(c) Эмульсии, порошки, жидкости, суспензии или растворы для энтерального, орального или парэнтерального приема аскорбил-ГЛК или аскорбил-ДГЛК. Например, могут быть приготовлены эмульсии с соответствующими эмульгирующими агентами, такими как яичный фосфолипид или овсяный галактолипид с образованием конечной эмульсии, в которой аскорбил-ГЛК, аскорбил-ДГЛК или аскорбил-АК составляют от 2% до 30% по весу от веса эмульсии.

(d) Мази, кремы, лосьоны, шампуни или соответствующие другие составы для местного нанесения аскорбил-ГЛК, аскорбил-ДГЛК или аскорбил-АК.

Примеры - Синтез Аскорбил-ЭЖК 9. Аскорбил ГЛК При синтезе газообразный хлористый водород (2,0 г) пропускают через N, N-диметилацетамид (26,5 мл) при 0^oC. К образующейся кашице добавляют пастообразную аскорбиновую кислоту (9,69 г) в дихлорметане (13,25 мл) и смесь перемешивают при 0^oC до получения раствора. К этому раствору при 0^oC в атмосфере азота добавляется Z,Z,Z-октадека-6,9,12-триеноил хлорид (хлорангидрид кислоты ГЛК) (14,8 г) в течение 4 часов, и результирующую смесь оставляют стоять при указанной выше температуре в течение 18 часов и при комнатной температуре в течение 1 часа. После охлаждения до 0^oC добавляют этилацетат (200 мл) и воду (100 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа. Органический слой промывают солевым раствором (5 х 100 мл), сушат (Na₂SO₄) и выпаривают при 5^oC/10 мм Hg, затем 50^oC /0,1 мм/ 4 часа с образованием аскорбиновая кислота-6-[(Z,Z,Z)-октадека-6,9,12-триеноата] (выход 18,25 г, 38%) в виде бледно-желтого воска.

10. Аскорбил - ГЛК Сухой газообразный хлористый водород (5,4 част. г) пропускают через смесь безводного диметилацетамида (71,25 частей, мл) и сухого дихлорметана (40 частей, мл) при (-2) - 2^oC и при перемешивании. К этой смеси добавляют аскорбиновую кислоту (26,05 частей, г) и смесь перемешивают до получения прозрачного раствора. По истечении 4 - 5 часов при (-2) - 2^oC по каплям в атмосфере азота добавляют Z,Z,Z-октадека-6,9,12-триеноил хлорид (γ-линоленоил хлорид) (39,6 част., г) и после перемешивания в течение следующих 1 - 2 часов смесь оставляют стоять при (-2) - 2^oC на 20 - 24 часа. Затем, дихлорметан выпаривают в вакууме (25 - 30^oC/20 - 30 миллибар) и к полученной кашице добавляют воду (250 част., мл) при перемешивании. Затем добавляют насыщенный соляной раствор (250 част., мл) и смесь интенсивно перемешивают в течение 10 - 15 минут в атмосфере азота. После стояния в течение 10 - 15 минут продукт выделяет полутвердый верхний слой. Водный слой удаляют, и приведенная выше обработка водой и насыщенным солевым раствором повторяется еще 4 раза. Затем продукт растворяют в этилацетате (250 част., мл), экстрагируют водой (2 х 50 част., мл) и сушат (безводный сульфат натрия). Этилацетат удаляют в вакууме (35 - 40^oC/20 - 30 миллибар), а остаток растворяют в этаноле (250 час., мл). Этанол удаляют в вакууме (35 - 40^oC/20 - 30 миллибар, затем 70 - 75^oC/0,1 - 0,5 миллибар/5 часов), образуя аскорбиновая кислота-6-(Z,Z, Z-октадека-6,9,12-триеноат), аскорбил-ГЛК в виде бледно-желтого воска.

11. Аскорбил-ДГЛК Аналогичным образом, но заменяя γ -линоленоил хлорид эквивалентным количеством Z,Z,Z-эйкоза-8,11,14-триенил хлорида (дигомо-γ-линоленоил хлорид), было получено соединение аскорбиновая кислота-6-(Z,Z,Z-эйкоза-8,11,14-триеноат), аскорбил-ДГЛК в виде палевого желтого воска.

12. Аскорбил-АК Осуществляя процесс аналогичным образом, но заменяя γ -линоленоил хлорид эквивалентным количеством Z, Z, Z-эйкоза-5,8,11,14-тетраеноил хлорида (арахидонил хлорид), получают соединение аскорбиновая кислота-6-(Z,Z,Z-эйкоза-5,8,11,14- тетраеноат), аскорбил-АК в виде бледно-желтого воска.

На чертежах показано:
Фиг. 1 - По оси ординат: улучшение, (%) -EPO; □ - ALMG; Δ - три - ГЛК.

По оси абсцисс: доза ГЛК (мг/кг^-1/день^-1).

Фиг. 2 - По оси ординат: скорость (м·с^-1).

По оси абсцисс: условие обозначения: NC = обычные контрольные; D = при диабете, не подвергшемся лечению; DE = при лечении диабета препаратом ГЛК при 8 мг/кг/день; DZ = при лечении диабета препаратом ZD 5522 или 0,25 мг/кг/день; DW = при лечении диабета препаратом WAY 121509 при 0,2 мг/кг/день; DEZ = при лечении диабета ГЛК + ZD 5522 при тех же дозах; DEW = при лечении диабета ГЛК + WAY 121509 при тех же дозах.

Фиг. 3 - Влияние аскорбил ГЛК на двигательную нервную проводимость и кровяной ток у крыс, больных диабетом.

По оси ординат: верхний рисунок - скорость (м/с); нижний рисунок - течение (мл/мин/100 г).

По оси абсцисс: C = нормальная контрольная группа; D = при диабете, не подвергшемся лечению; DVC = при лечении диабета аскорбиновой кислотой 20 мг/кг/день; DG = при лечении ГЛК 8 мг/кг/день; DG + C = при лечении диабета ГЛК и аскорбиновой кислотой при тех же дозах; DASG = при лечении диабета препаратом аскорбил-ГЛК, поставляемым в количестве, эквивалентном 8 мг/кг/день ГЛК.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что включает эффективные количества 6-ненасыщенной жирной кислоты и вещества, понижающего внутриклеточный уровень сорбита в организме.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что 6-ненасыщенной жирной кислотой является гамма-линоленовая кислота (ГЛК), ди-гомо-гамма-линоленовая кислота (ДГЛК) или арахидоновая кислота (АК).

3. Фармацевтическая композиция по пп.1 и 2, отличающаяся тем, что веществом, понижающим уровень сорбита в организме, является ингибитор альдозоредуктазы.

4. Фармацевтическая композиция по пп.1 - 3, отличающаяся тем, что ингибитором альдозоредуктазы является аскорбат или его комбинированная форма.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что комбинированная форма аскорбата представляет собой аскорбил-6-ненасыщенную незаменимую жирную кислоту, в частности, аскорбил-ГЛК, аскорбил-ДГЛК или аскорбил-АК.

6. Способ профилактики или лечения осложнений сахарного диабета, отличающийся тем, что в организм вводят эффективное количество композиции по пп.1 - 5.

7. Способ профилактики или лечения осложнений сахарного диабета, отличающийся тем, что в организм вводят эффективные количества компонентов фармацевтической композиции по пп.1 - 5 при условии создания их одновременного присутствия в организме.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4