Способ получения производных дибензо/ / /1,3,6/ диоксазоцинаили их кислотно-аддитивных солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (III 810080 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 020878 (21) 2644252/23 04 (23) Приоритет— (32) 02.08.77

<511 М. Кл.

С 07 0 273/00//

А 61 К 31/55

Государственный комитет

СССР.по делам изобретений и открытий (33) ВНР (31) ЕЕ-2515

Опубликовано 28.02.81. Бюллетень ¹ 8 (53) УДК 5 47 . 89 2. .07(088.8) Дата опубликования описания 280281 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ласло Рожа, Луиза Петец, Каталин Грашшер, Ибольа Кошоцки, Энике Киселли и йожеф Надь (BHP) Иностранное предприятие

"Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр" (ВНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИБЕНЗО (Д, g) (1, 3, 6) ДИОКСЛЗОЦИНА

ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ

О- бН, (о

R М

1 сн

С вЂ” СН- СН- 1т НС1, 10

Изобретение относится к способу получения новых производных дибензо (d,g)(1,3,6)диоксазоцина общей формулы (I ) В где R и К независимо друг от друга озйачают водород или галоген;

3-(диметиламино)-пропил, 2-метил-3-(диметиламино)-бутил, 2-(пиперидин-1-ил)-этил,2-(4-метилпиперазин-1-ил)-этил или 2-(морфолин-1-ил)-этил, или их кислотно-аддитивных солей, которые облацают анестезирующим действием и могут найти применение в медицине.

Известен 2,6-диметил-й,й-диэтиламиноацетанилида гидрохлорид (лидо каин) формулы 3 О

tI .tt мн-е-сне-м ис1, к обладающий местноанестезируюшим действием (1).

Известен также 1-фенил-1-цикло5 гексил-3-(М-пиперидино)-пропанол-1-гидрохлорид (тригексифенидил} формулы каждый находит широкое применение для лечения паркинсонизма (2).

Также для лечения паркинсонизма применяется (-)3-(3,4-диоксифенил)-L-аланин (леводона) (31.

Цель изобретения — получение новых производных дибензо(д,g)(1,3,6)диоксазоцина, расширяющих ассортимент соединений, проявляющих физиологическую активность.

Поставленная цель достигается получением соединений общей формулы (!), основанным на известной реакции конденсации дигалоидалкила с диоксисоединением и реакции аминоалкилирования (4 ), который заключается в

810080

Таблица 2

СН

0,15

5060

1 2

0,32

0,12

2180

2250 (0

0,13

2600

0,18

1120

Лидокаин

y — CI

25 где у имеет вышеуказанные значения, в присутствии алифатического спирта или диметилацетамида, или диметилсульфоксида при температуре от 40 до 140 С и целевой продукт выделяют 30 в свободном виде или в виде кислотноаддитивной соли.

Соединения общей формулы (1) имеют местное анестезирующее действие и действие против болезни Паркинсона. 35

Острая токсичность этих соединений установлена пероральным введением белым мышам штамма СFLPI

Соединение Концентпо примеру, рация, Ъ

Длительность действия, мин

11 0,25; 0,5

Полученные величины I p перораль- 40

50 ного введения приведены в табл, 1, 13

То же

15

Таблица1

1. (. мг/кг

45 Лидокаин

Соединение по примеру. Из табл, 3 видно, что при обеих исследованных концентрациях длительность действия соединений общей формулы (I) сильно превышает длительность действия лидокаина, что говорит об исключительно местном анестезирующем действии

760

13

700

270

55

600

16 2000

320

В табл. 2 приведено местное анес-. тезирующее действие для предлагаемых соединений в сравнении с лидокаином. 65 том, что соединение общей формулы (I I ) где R< и R имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с дигалоидметаном общей формулы (I!I) х2 — СН вЂ” х, где х и х означают одинаковые или различные атомы галогена, в среде ароматического углеводорода или алифатического кетона или диметилсульфоксида или диметилформамида, или диметилацетамида в присутствии гидрида щелочного металла или щелочного металла, или карбоната щелочного металла при температуре от 80 до 160 С и .полученный продукт аминоалкилируют соединением общей формулы (IV) Соединение Концентра- Длительность по примеру ция, % действия,мин

На основании величины Ед б и токсичности проведено сравнения между предлагаемыми соединениями и лидокаином. Показано, что значение соотношения у соединений общей формулы (I) составляет 2-4,5 от значения, характерного для лидокаина.

Так.как при исследовании местноанестезирующего действия, кроме активности и токсичности, большое значение имеет длительность действия, изучалась также длительность анестезирующего действия 0,25%-ных и 0,5Ъных растворов.

Результаты приведены в табл. 3.

Tаблица3

71,103

34,65

67,161

53,260

25,37

Соединения общей формулы (1) от- . личаются также действием против болезни Паркинсона. Это действие изу-. чается по подавлению дрожания треморином 11,1-(бутинилен)-дипирролиден-1 и по подавлению летальности белых мышей от никотина. Эти данные . приведены в табл. 4 и 5. Сравнительными веществами являются тригексифенидил и леводона.

810080, Таблица 4

Соединение ЕД, мг/кг, (,Д /ЕД о 5О по примеру перорально

13

38,9

15 30

17

4,3

74., 4

Тригексифенидил

15

> 500

Леводона

Таблица 5

СоЕдинение ЕД мг/кг, (.Д /ЕД по примеру перорально

12

60

35

140

35,6

Тригексифенидил 80

4,5 (10

Леводона 500

Из данных табл. 4 и 5 видно, что действие соединений общей формулы (I) против болезни Паркинсона ripeвосходит сравнительные вещества.

Пример 1. 2,10-Дихлор-12Н-дибензо(d g)(1,3,6)диоксазоцин.

К суспензии 1,17 г (0,049 моль) гидрида натрия в 40 мл N,N-диметилацетамида в течение 1 ч при 25 С добавляют раствор 6,07 г (0,02 моль)

2,2-диокси-5,5 -дихлор-N-формилдифе/ ниламина (т.пл. 180-182oC) в 40 мл

N N-диметилацетамида. Смесь перемешивают еще 1 ч. Затем к прозрачной жидкости добавляют sa 30 мин 3,55 r (0,02 моль) метиленбромида. РЕакционную смесь сначала при 25ОC перемешивают 5 ч, затем на кипящей водяной бане еще 3 ч. Две трети растворителя, отгоняют, остаток охлаждают и выливают на 100 г тонко раздробленного льда. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают, сушат и перекрис .аллизовывают из СС . Получают 3,51 r (61Ъ) белого продукта с т.пл. 194196 С.

Пример 2. 12Н-дибензо(д,д)(1,3,6)диоксазоцин.

1,0 r (0,044 г-ат.) металлического натрия растворяйт в 50 мл этанола, к этому раствору добавляют раствор 5 .г (0,0218 моль) 2,2 -диокси-N-формил-дифениламина (т.пл. 152155 С) в 50 мл этанола. Полученный. прозрачный раствор обрабатывают при

25 С при перемешивании 3,8 r (0,021 моль) метилбромида и кипятят

5 ч. После отгонки растворителя остаток трижды экстрагируют 30 мл кипящего ССЕ4, экстракты фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток кристал.= лизуют из этанола. Получают 1,5 г (20Ъ) белого продукта с т.пл. 189191 С.

Найдено, Ъ: С 73,36; Н 5,41; N

20 6,44.

С1Э Н И02 (М 213,24)

Вйчислено, Ъ: С 73,22; Н 5,20;

N 6,57.

Пример 3. 2,10-Дихлор-12Н25 -дибензо (4, g ) (1, 3, 6) диоксазоцин, Смесь, 6,3 г (0,021 моль) 2,2-диокси-5,5-дихлор-N-формилдифениламина; 3,8 г (0,022 моль) дибромметана;

4.,1 г (0,03 моль) безводного карбона-.

3() та калия и 100 мл N,N-диметилацетами-, да нагревают при 100 С при интенсивном перемешивании 12 ч в токе азота.

После охлаждения смесь выливают на лед, выпавший продукт отфильтровыва35 ют, промывают водой и сУшат. Затем продукт гидролизуют смесью 50 мл этанола и 10 мл 20Ъ-ного водного едкого натрия при кипячении в течение

1 ч. После охлаждения реакционную смесь нейтрализуют 37Ъ-ной HCl и вы4О деляют продукт добавлением 100 мл воды. Его фильтруют, промывают водой, сушат и несколько раз перекристаллизовывают из СС14 . Получают 3,3 г (55,6Ъ) белого продукта.

Пример 4. 2-Хлор-12Н-ди. бензо(о,д) (1,3,6)диоксазоцин.

Смесь 6,7 г (0,025 моль) 2, 2-диокси-5-хлор-N-формилдифениламина (т.пл. 152-157ОC) 4,9 г (0,03 моль) дибромметана; 17,5 r (0,13 моль) безводного карбоната калия и 120 мл

N,N-диметилацетамида нагревают при

100 С в атмосфере азота и держат

12 ч при этой температуре. После охлаждения реакционную смесь выливают на лед, выпавший продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат.

Затем вещество гидролизуют кипячением в смеси 50 мл этанола и 10 мл

gg 20%-ной водной окиси натрия, охлаждают, нейтрализуют 37Ъ-ной FIСМ и выделяют продукт добавлением воды. Ос" таток фильтруют и сушат, затем кристаллизуют из содержащего 20Ъ воды изопропанола. Получают 4,3 r (68Ъ) 810080

20 белого вещества, т.пл. и элементарный анализ аналогичны продукту из пример l

Пример 5. Вещество получают аналогично примеру 4 с тем отличием, что вместо Н N-диметилацетамида приI

5 меняют этанол и превращение проводят при 80 С. Получают 2-хлор-12Н-дибензо(д,g)(1,3,6)диоксазоцин. Выход 45-о.

Пример 6. Вещество получают аналогично примеру 4, однако в качестве растворителя используют изопропанол, превращение проводят при

80 С, а дибромметан используют в количестве 0,25 моль . Получают

? †хл-12Н-дибензо(d g)(1,3,6)диоксазоцин.. Выход 45-о. 1S

Пример 7. Процесс проводят аналогично примеру 4, однако вместо дибромметана используют 2,55 г

i0,03 моль)дихлорметана. Смесь превращают в течение 24 ч при 40 С

Получают 2-хлор-12Н-дибензо(д,g)- 1,3,6)диоксазоцин. Выход 60Ъ.

Пример 8. Процесс проводят аналогично примеру 4, однако в качестве растворителя применяют диметилсульфоксид и реакцию проводят при 100 С. Выход 60Ъ.

П р .и м е р 9. Процесс проводят аналогично примеру 4, однако реакция протекает в среде N,N-диметилацетамида при 140 С. Выход 40Ъ.

Пример 10. 2-.Хлор-12Н-12†(3-диметиламинопропил)-дибензо(d,g)(1,3,6)диоксазоцин.

Суспензию 1,1 г (0,0045 моль)

2-хлор-12Н-дибензо(д,g)(1,3,6)диоксазоцина и 1,1 г (0,027 моль) твердого порошкообразного едкого натрия в 20 мл ксилола при перемешивании кипятят в приборе с обратным холодильником и водоотделителем 3 ч. 40

Затем в течение 30 мин добавляют раствор 1,62 r (0,013 моль) 3-ди— метиламинопропилхлорида в 15 мл ксилола. Смесь кипятят еще 12 ч, охлаждают, добавляют 30 мл воды и органическую фазу отделяют от водной. К органической фазе добавляют раствор 3,3 г (0,022 моль) винной кислоты в 25 мл воды и смесь перемешивают еще 1 ч . После разделения фаз водную фазу обрабатывают при сильном перемешивании 6,4 мл (0,045 моль) 25Ъ-ного раствора аммиака и 30 мл бензина. Фазы снова разделяют, бензиновую фазу сушат безводным сульфатом магния и отгоняют растворитель. После вакуумной перегонки сырого продукта получают

1,21 г (81,8Ъ) белого кристаллического вещества с т.пл. 43-45 С, т.кип.

185-190 С при 0,4 мм рт.ст. щ

Найдено, Ъ:,С 65,78; Н 6,66; С1

10,52; N 8,40.

С 8 H„) С И0202 (М 332,833)

В числено, Ъ: С 64,96; Н 6,36;

10 56. и 8 42. 65

Пример 11. Малеинат 2-хлор-12Н-12-(3-диметиламинопропил)-дибензо(д,g)(1,3,6)диоксазоцина.

Растворяют 1,56 r (0,0047 моль)

2-хлор-12Н-12-(3-диметиламинопропил)-дибензо(d,g)(1,3,6)диоксазоцина в 20 мл абсолютного эфира и к раствору при перемешивании добавляют при

0 С 0,07 г (О, 006 моль) малеиновой кислоты в 40 мл абсолютного эфира.

Смесь перемешивают 1 ч, затем отфильтровывают выпавший осадок, промывают абсолютным эфиром и перекристаллизовывают из изопропанола.

Получают 1,51 г (71,7Ъ) белоснежного продукта с т.пл. 132-136 С.

Найдено,Ъ: С 59,26; Н 5,65; Ct

7,89; N 6,17.

C22H25 C EN20g (М 448,915)

Вычислено, Ъ: С 58,86; М 5,61;

C E 7,9; N 6,24.

Пример 12. 2-Хлор-12Н-(2-пиперидиноэтил)-дибензо(d,д)(1,3,6)— диоксазоцин.

Суспензию 2,8 г (0,0113 моль)

2-хлор-12Н-дибензо(d,g)(1,3,6)-диоксазоцина и 3,1 r (0,078 моль) твердого порошкообразного едкого натрия в

70 мл ксилола кипятят в колбе с обратным холодильником и водоотделите.— лем 3 ч. Затем к смеси в течение

30 мин добавляют 5 r (0,034 моль)

N-(2-хлорэтил)-пиперидина в 30 мл ксилола и кипятят еще 12 ч. Далее обработку ведут аналогично примеру 2.

Сырой продукт кристаллизуют из изопропанола. Получают 3,44 г 85,6Ъ белого продукта с т.пл. 87-89 С.

Найдено, Ъ: С 66;15; Н 7,4; С

9,98; И 7,9.

С2о Н2з С 7N<0 (М 358,877)

Вычислено, Ъ: С 66,94; Н 6,46;

С Й 9,88; N 7,81.

Пример 13. Хлоргидрат

2-хлор-12Н-12-(2-пиперидиноэтил)-дибензо(0,9)(1,3,6)диоксазоцина.

Раствор 3,44 r (0,0096 моль) 2вЂ,хлор-12Н-12-(2-пиперидиноэтил)-ди-, бензо(й,g)(1,3,6)диоксазоцина в

40 мл абсолютного эфира охлаждают до о

0 С и при перемешивании добавляют

15Ъ-ный солянокислый эфир до.рН 2-3.

Выпавшие белые кристаллы отфильтровывают и суспендированием промывают в эфире. После перекристаллизации из изопропанола получают 3,17 r (83,6Ъ) белоснежного хлоргидрата с т.пл. 201-203 С.

Найдено,, Ъ: С 59,94; H 5,69;

С1 17,97; М 7,17; Ñ1- 8,95.

С2о Н24С 12N20 2 (М 395 342)

Вычислено, Ъ: С 60,76; Н 6,12;

С 17,94; и 7,09; Cl. — 8,97.

Пример 14. Хлоргидрат 2-хлор-12Н-12Н-(2-метил-3-диметиламинопропил)-дибензо(д,ц)(1,3,6)диоксазоцина.

Суспензию 1,44 г (0,0058 моль)

2-хлор-12Н вЂ” дибензо(d,g)(1,3,6)диок810080

20 сазоцина и 1,4 r (0,036 моль) порошкообразного едкого натрия в 30 мл ксилола кипятят в колбе с обратным .холодильником и водоотделителем

3 ч. Затем в течение 30 мин добавляют 2,46 r (0,0174 моль) 2-метил-3-диметиламинопропилхлорида в 15 мл ксилола. Смесь кипятят еще 12 ч и обрабатывают аналогично примеру 2.

Получают 1,87, r (90,6%) свободного основания в виде белого вещества с т.пл. 72-75 С. Это основание перево" о дят в хлоргидрат аналогично примеру

5. Его кристаллизуют из изопропанола. . Получают 1,63 r (73,2Ъ) хлоргидрата с т.пл. 184-186 С.

Найдено, Ъ: С 59,66; Н 6,38; 15 С1 18,57; и 7,35;Сф 9,23.

С 9 Нг, С Згй2 02 (М 383, 931)

Вычислено, %: С 59,53; Н 6,31;

Cf 18,50; и 7,31; С1 9,25, Пример 15. Дихлоргидрат

2-хлор-12Н-12-(2-й-метилпиперазин)этил-дибензо(с!,д)(1,.3,6)диоксазоцина.

Суспензию 1,24 г (0,005 моль)

2-хлор-12Н-дибензо(d,g)(i;3,6)диоксазоцина и 1,2 г (0,03 моль). порош- 25 кообразного едкого натрия в 20 мл ксилола кипятят 3 ч при перемешивании с обратным холодильником и водоотборником. Затем в течение 30 мин добавляют раствор 2,44 r (0,015моль)

1-метил-4-(2-хлорэтил)-п,:перазина в 20 мл ксилола и смесь кипятят еще

12 ч. После обработки аналогично примеру 5, образуется хлоргидрат.

После кристаллизации его из метанола 35 получают 1,61 г (72,2%) белоснежного дихлоргидрата с т.пл. 201-203 С.

Найдено, Ъ: С 52,55; Н 5,80;

C I 23,5; и 9,35.

Сго НгьС KgN 0 (M 446,823)

Вйчислено, Ъ: С 53,76; Н 5,87;

С 23,81» N 9,41.

Пример 16. Малеинат 2-хлор-12Н-12-(2-морфолиноэтил)-дибен30(d,а)(1,3,6)диоксазоцина.

Суспензию 0,99 г (0,004 моль) 45

2-хлор-12Н-дибензо(д,g)(1,3,6)диоксазоцина и 0,96 r (0,02 моль) порошкообраэного едкого натрия в

20 мл ксилола кипятят в колбе с обратным холодильником и водоотдели- 5р телем 3 ч. Затем в течение 30 мин добавляют раствор 1,79 г (0,012 моль)

N-2-хлорэтилморфолина в 12 мл ксилола и смесь кипятят 12 ч. После обработки смеси аналогично примеру

2 получают 1 г сырого основания, из которого получают аналогично примеру 3 малеинат. После кристаллизации иэ изопропанола выделяют 1,04 г (54,8%) белоснежного малеината с т.пл. 151-152 С. 40

Найдено, Ъ! С 58,19; Н 5,45;

С 2 7,49; N 5,87.

Сг нг С1йгО (М 476,926

Вйчислено, 1: С 57,92; Н 5,28;

С g, 7,43; и 5,88. 65

Пример 17. Малеинат 2,10-дихлор-12Н-12-(3-диметиламинопропил)-дибензо(d g)(1, 3,6)диоксазоцина.

Смесь 11,3 r (0,04 моль) 2,10-дихлор-12Н-дибензо(д,g)(1,3,6)диоксазоцнна, 9,6 r (0,24 моль)едкого натрия и 450 мл ксилола кипятят в приборе, снабженном водоотделителем при интенсивном перемешивании 2 ч. Затем к смеси добавляют раствор 19,4 r (0,16 моль) 3-диметиламинопропилхлорида в 250.мл ксилола и 20 г иодистого калия. и кипятят еще 12 ч. Затем смесь обрабатывают аналогично примеру 2. Получают 14 г сырого некристаллизующегося основания. К раствору 14 г (0,0382 моль) .сырого основания в 150 мл абсолютного эфира добавляют при 0 С и при перемешивании раствор 4,4 г (0,382 моль) малеиновой кислоты в 320 мл абсолютного эфира. Смесь перемешивают в течение 1 ч, выпавший продукт фильтруют, промывают абсолютным эфиром и кристаллизуют иэ ацетонитрила. Получают 13,4 г (69 5%) белого малеината с т.пл . о

190-193 С.

Найдено, Ъ: С 54,82; Н 4,96;

СЬ 14,54; N 5,7.

C22HggC72 !г06 (М 483,364)

Вйчислено, Ъ: С 54,67; Н 5,01;

С E 14,67; N 5,80.

Пример 18. Вещество получают аналогично примеру 10, однако в качестве растворителя вместо ксилола используют диметилсульфоксид, а превращение проводят при 100- 110 С. Получают 2-хлор-12Н-12-(3-диметиламинопропил)-дибензо(о,g)(1,3,6)диоксазоцин. Выход 80,5%.

Пример 19. Вещество получа от аналогично примеру 18, однако вместо гидроокиси натрия используют гидрид натрия. Получают 2-хлор-12Н-12-(3-диметиламинопропил)-дибензо(d,д)(1,3,6)диоксазоцин. Выход 75Ъ.

Пример 20. Процесс проводят аналогично примеру 12 с той разницей, что в качестве растворителя используют метилэтилкетон и превращение ведут при 80 С. Получают 2-хлор-12Н-12-(2-пиперидиноэтил)-дибензо(d g)-(1,3,6)диоксазоцин. Выход 82%.

Пример 21. Процесс проводят аналогично примеру 10, однако в качестве растворителя используют диме-. тилформамид и превращение ведут при

150-155 С. Выход 86%.

Пример 22. Вещество получают аналогично примеру 10, однако в качестве растворителя вместо ксилола используют N,N-диметилацетамид и реакцию проводят при 160 С. Получают

2-хлор-12Н-12-(3-диметиламинопропил)-дибенэо(д,g)(1,3,6)диоксаэоцин.

Выход 65Ъ.

810080

Формула изобретения

-СНБОО

20

ОХ ОХ

Составитель С. Кедик

Редактор Л. Пчелинская Техред Н.Граб Корректор О. Билак

Заказ 477/84 Тираж 454 Подписное

BHHHIIH Государственного комитета СССР ло делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения производных дибензо(д,g)(1,3,6)диоксазоцина общей формулы l где R и R независимо друг от друга означают водород или галоген, у - Зы(диметиламино)-пропил, 2-метил-3-(диметиламино)-бутил, 2-(пиперидин-1-ил)-этил, 2-(4-метилпипераэин-1-ил)-этил или 2-(морфолин-1-ил)-этил, или их кислотно-аддитивных солей, о т л и ч а ю щ и и сятем,,что соединения общей формулы 11 где R+ и R имеют вышеуказанные зна. чения подвергают взаимодействию с дигалоидметаном общей формулы lll х -CH -x> где х и х означают одинаковые или различные .атомы галогена, в среде ароматического углеводорода, или алифатического кетона, или диметилсульфоксида, или диметилформамида, или диметилацетамида в присутствии гидрида щелочного металла или щелочного металла, или карбоната щелочного металла при температуре от 80 до 160 С и полученный продукт аминоалкилируют соединением общей формулы 1\/ у — Ct где у имеет вышеуказанные значения, в присутствии алифатического спирта или диметилацетамида, или диметилсульфоксида при температуре от 40 до 140 С и целевой продукт выделяют в свббодном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

Источники информации, принятые во внимание при. экспертизе

1. Машковский М. Д. Лекарственные средства, N., "Медицина", т.1, с.295.

2. Там же, с.146.

3. Там.же, с.153.

4. Вейганд-Хильгетаг. Методы экс.перимента и органической химии. M., "Химия", 1968, с.329.