Способ получения гексагидро-1,4-оксазепинов или их солей

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

//А 61 К 31/55

Государственный комитет

СССР по Авйам изобретений н открытий (53) УДК 547.892.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ханс Йерг Трейбер, Дитер Ленке и Вольфганг Вортсманн

Я

А

1 — 4, алкил C — С1о, бензил или фенетил; водород, атом галоген, алкил С1 — Спь алкоксигруппа с

1 — б атомами углерода или трифторметил;

А1— где

АЗ А5

Аб—

30

Изобретение относится к способу получения новых соединений, а именно к способу получения гексагидро-1,4-оксазепинов общей формулы 1

X0— где R — водород, алкил или ацил, каждый с числом атомов углерода 1 — 4;

R" — алкил C! — С4, R и Я4, одинаковые или различные — водород нли метил, или их солей.

Эти соединения обладают анальгетической активностью.

Известна реакция восстановления амида, N-замещенного амида или N,N-дизамещенного амида до соответствующего амина кипячением с алюмогидридом лития в тетрагидрофуране или эфире (1).

Известен способ получения производных пергидро-5 — фенилциклоалкано-1,4-оксазепина формулы Ш

Н, Он

0ЛЦ Ц

20 д который заключается в том, что 2-оксазенинон формулы И

828965 где и, А.- — А, имеют указанные значения, нодвергаю1 восстановлению ал1омогидридом лития в инертном растворителе и получают сое,rlilleiilie формулы V

Я

А

А (сн,), l

Н где и, А,— А, имеют указанные значения, которое обрабатывают апилиру1ощим агентом, таким, как галогенангидрид или а1— гидрид кислоты, содержащей 2 — 16 атомов углерода, нлн оензойной или феш4луксус: ой кислоты н образующееся производное

1-ацнлоксазепина восстанавливают алюмо:.. Идрн 1ом лития (2). Получс1шые соеди11ения обладают биологически активными свой твамl1.

Цел11о »зобретения является получение

:ювых сое;анений, расширяющих арсенал средств воздсиствия на живой организм.

Эта цель достигается основанным на изв< стной реакции предлагаемым способом 1олу 1ения гексап1дро-1,4-оксазспинов обгцей (вормучьl или их солей, котооый заl

30 ключается в том, что соединение общей формулы !1 я а ..1

Я.:, ),„

2 »4 ) —:!:

35 сн.;

40 где R" — алкил С1 — С.1, R4 имеют привсдснныс значения, го,1вергают восстановлению алюмогидри; ом лития с последующей, в случае нсоо ходпмостн, заменой алкильпой гp /iiïû R 45

1ка атом водорода или ацильпую группу и

EbI,rñëå1!èåM целевого продукта в свободном

В11ДЕ 11 Ill В ВИДЕ СОЛИ.

Соединения формулы содержат — 3

; e!;мметричных атомов углерода, ноэгому 50 могут быть получены в виде рацематов или стереоизомеров. Стсреоизомеры могут

i:l!òI получены в чистом виде, путем асимметри пюго синтеза либо разделением рацем:1 т,11s. 55

Для восстановления соединения формулы II требуются сильные восстановители, 11рсд11очтительно алюмогидрид лития, .причем в качестве растворителей, в частности, и рн1О,1ны тстрагидрофуран, диоксан или 60 эфир. Восстановление осуществляют при пэвьппенпой температуре, предпочтительно ирп температуре кипения растворителя.

Замену алкоксильной группы у фепильи;го колы11 гидроксильной группой можно 65

11ровод11ть, например, действием основными расщепляющими эфирную связь соеди11ениями, такими, как натрийметилмеркаптид в диполярном апротонном растворителе, как триамид гексаметилфосфорной кислоты, димегилсульфоксид или диметилформамид, при 50 — 200, пре,чпочтительно при

100--150 С.

Для ацилировапня свободных оксигрупп могут испо;н зоваться фактически все изг;ec IIIle способы, например реакция взаимодействия с ангидридом кислоты или галогенангидрндом кислоты при повышенной температуре.

Исходные продукты общей формулы необходимыс для получения новых соединений, еще нс описаны в литературе. !!х можно получить следующим образом.

Путем взаимодействия кетона Ч! с хлоридом N-бензил-N — метилметиленимония

VII получают так называемое соединение

Ма гниха VIII

ИЫ

Соединение VIII взаимодействует с алкильным соединением Гриньяра с получением соединения IX

Е 4 г 1 . СБЯ бн из которого гидрированием удаляют бензнльный остаток.

Из дебензилированного соединения путем взаимодействия с хлорацетилхлоридом или и-хлорпропионнлхлоридом в присутствии разбавленного раствора едкого патра и IH триэтиламина получают соединение Х из которого при нагревании в присутствии основания, такого, как трет,-буталонат калия в диметилсульфоксиде, получают соединение II.

828965

Получение исходных продуктов. а) Гидрохлорид P-(N-бензил-М-мстил);:мино-З-метоксипропиофенона.

60 г 3-метоксиацетофенона (0,4 моль) нагревают с перемешиванием в течение

60 мин до 75 С и в течение 15 мин до 80 С вместе с 70 г N-бензил-М-метилметиленимонийхлорида (0,4 моль) (полученного из бис- (бензилметиламино) -метана и ацетилхлорида) в 500 мл сухого ацетонитрила.

Затем охлаждают, раствор добавляют к 2 л эфира, отсасывают и получают 88 г (6УЪ>

oi теории) продукта с т. пл. 134 — 138 С, который перекристаллизовы вают из изопропанола или используют для реакции взаимодействия в сыром виде.

После псрекристаллизацип из изопропа»ола т. пл. составляет 140 †1 С.

Таким жс образом получают р-(N-бензил-Х-метил) -амино-а-метил-3 - метоксипропиофенонгидрохлорид из 3-метоксипропиофенона с т. пл. 125 С. б) 1- -(N-бензил-Х-метил) -амино-3-окси3- (3-метоксифенил) -пентан.

В раствор Гриньяра, полученный из 218 г (0,2моль) этилбромида, 48 г (2,0 моль) магния и 1,5 л сухого эфира, добавляют с псремешиванием и охлаждением ледяной баней 170 г (0,53 моль) P-(N-бензил-N-метил) -амино - 3 — метоксипропиофенонгидрохлорида (полученного по пункту а), нагреьают до температуры кипения в течение 2—

3 г с обратным холодильником, перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и разлага1от исходную смесь раствором хлористого аммония. Эфирную фазу отделяют, сушат сульфатом натрия, эфир отгоняют, остаток фракционируют в вакууме. Выход 134 г (81 /о от теории), т. кип. (0,01 мбар) 180 — 190 С.

Таким же образом получают

1- (N-бензил-N-метил) -амино-3 - окси-3- (3метоксифенил)-гексан с т. кип. (0,01 мбар)

185 — 195 С;

1- (N-бензил-N-метил) -амино-2 - метил-3-окси- (3-метоксифенил) -пентан с т. кип. (0,01 мбар) 180 — 185 С;

1- (N-бензил-N-метил) -амино-3 - окси-3- (3метоксифенил)-бутан с т. кип. (0,01 мбар)

i 75- — 180 С. в) 1-Метиламино-3-окси-3- (3-метоксифепил)-пентан.

78,6 г (0,25 моль) 1- (N-бензил-N-метил)а мино-3-окси-3- (3 - метоксифенил) -пентана (полученного по пункту б) растворяют в

400 мл метанола и гидрируют с применеии M 8 г 10 /о-ного катализатора (палладия на угле) при атмосферном давлении и :oMнатной температуре. По окончании поглощения водорода раствор отделяют от катализатора, выпаривают и получают продукт в виде кристаллизующегося масла.

Выход 53 г (94 "/О от теории), т. кип. 52—

54 С (из гексана) .

Таким же образом получают

1-метиламино-3-окси-3- (3-метоксифенил)бутан (перерабатывается дальше в сыром вп rp)

5 1-метпламппо-3 - окси-3-(3- метокспфенпл)-гексан с т. пл. 70 — 72 С из гексана;

1-мстила мино-2 - метил-3-оксп-3- (3-метокспфснпл) - пснтан (персрабатывастся дальше в сыром виде) . (0 г) 1- (U-хлорацетил) -метиламино-3-окси3- (3-метоксифенил) -пентан.

В раствор 35 г (0,16 моль) 1-метилами»о-3 - окси-3-(3 - метилоксифенил)-пентана (полученного по пункту в) в 250 лt.r эфира добавляют 100 .ил 2 н. раствора едкого патра, после чего в течение 30 мин с перемсшивапием по каплям добавляют 18 г (0,16 моль) хлорацетилхлорида в течение

30 мин. Затем в течение 90 мин нагрева20 ют, отделяют эфирный слой, сушат сульфатом натрия и отгоняют растворитсль.

Таким же образом получают

1- (X-хлорацстил) - метиламинол-3-окси3- (3-мстоксифенил) -бутан;

25 1- (Х-хлорацитсл) - метиламино-3 — окси3-(3-мeтоксифе»ил)-гсксан;

1-(N-хлорацстил1-мстиламино-2 — метил3-оксп-3-(3-мстокспфсннл)-пентан, С грименением а-хлорпропионнлхлорн30 да получают 1-(Х-а - . лорпропионил)-мстнламино-3-окси-3- (3 - метоксифенил) -пентап. д) 7-Этил(3 - метоксифенил)-4-метнлгсксагпдро-1,4-оксазеппн-3-он.

35 41,4 г (0,14 поль) 1-(Х-хлорацетил)-метиламино-3-окси-3- (3 - метокспфенил) -пентана (полученного по пункту г) растворяют в 200 мл диметилсульфоксида и с перемешиванием и легким охлаждением при 20 С по

40 порциям добавляют 33,6 г трет-бутанолата калия, Г1осле этого нагревают в течение

30 — 120 мин до 50 С, перемешивая затем при комнатной температуре в течение ночи.

В целях переработки либо отгоняют раство45 ритель при возможно низкой температуре в вакууме либо исходную смесь разбавляют полуторалитровым количеством воды и экстрагируют затем хлористым метиленом три раза по 250 мл. Сушкой сульфатом натрия удаляют растворитель, получают сырой продукт, который перерабатывают непосредственно дальше.

Так же получают

4,7-диметил-7- (3 - метоксифенил) -гекса55 гидро-1,4 — оксазепин-3-он, кристаллизуется, т. пл. 88 — 94 С;

7-(3-метоксифенпл) - 4 - метил-7-пропилгексагидро-1,4-оксазепин-3-он;

4,6-диметил-7-этил-7- (3 - метоксифенил)50 r сксагпдро-1,4-оксазспин-З-он;

2,4- диметпл-7-3Tr);1-7- (3 - мстоксифенил) гексагидро-1,4-оксазепин-3-or>.

Получение целевых продуктов.

Пример . 7-Этил-7- (3 - метокснфснпл) -4-метилгексагидро-1.4-оксазепин.

828965

36 г (0,14 .коль) сырого 7-этил-7-(3-метоксифенил) -4 - метилгсксагидро-1,4-оксазепина (пупкт д) растворяют в 100 лл абсолют ного тстрагидрофурана и по каплям добавляют затем в суспензию 15 г алюмогидрида лития в 500 лл абсолютного тетрагидрофурана. После этого G ч нагревают до температуры кипения, охлаждают, разлагают обычным образом водой и после отссса неорганического остатка, сушки и отгонки растворителя получают сырое основание, которое посредством соляной кислоты в изопропанолс переводят в его гидрохлорпд.

Выход 15 г (38% от теории) гидрохлорида, т. пл, 181 — 183 С.

Таким же образом получают соединения, приведенные в табл. 1

Табаяка 1

L а 0 (i

) — 1 и-!

СИ, (Гii l,.: AY l l)Выход, ri ll Ä, т. л. С

Rr y

СН, (Н

3 СН Н!

4 СН-, (СН, 5 CH,, j Н

Н 207 †2

ЗЗ

Н i 199--201

Н, 185 — 1 87

CHз 202 †2

g8

Пример 6, 4,7-Диметил-7-(3-оксифенил) -гексагидро-1,4-оксазепин.

Из 2,3 г (0,1 моль) натрия, 100 мл абсолютного этанола и 6,2 г (0,1 коль) этилмеркаптана получают этанольный раствор натрийметилмеркаптида, затем в вакууме отгоняют спирт, добавляют 50 лл сухого ди ° метилформамида и 5,1 г (0,02 .чо.гь) 4,7-диметил-7-(3 - метоксифенил)-гексагидро-1,4оксазепина (основание), полученного по примеру 1, и 3 ч нагревают до 140 С. 3атем разбавляют 500 ял воды нейтрализуют уксусной кислотой и экстрагиру1ст раствор несколько раз хлористым метиленом.

После удаления растворителя растворяют в 100 мл эфира и затем продукт осал дают в виде гидрохлорида путем ввода хлористо. го водорода. Перекристаллизовывают иэ этанола. Выход 2,7 г (53% от теорип), т. пл, 248 С.

Также получают соединение примера 7.

Пример 7. 7-Этил-7-(3-оксифенил), 4-метилгексагидро-1,4 - оксазепин, т. пл, 204 — 206 С.

11 р и м с р Ь. 7- (3-Лцетоксифенил) -этил:1- метил гекса гидро-1,4-оксазеп ин.

2,7 г (0,01 лоль) полученного по примеру 2 7-этил-7- (3-оксифенил) -4-метилгексагидро-1,4-оксазепингидрохлорида 3 г нагревают до кипсния вместе с 25 лл ангидрида уксусной кислоты Затем избыгочцый ангидгид уксусной кислоты отгоняют в вакууме, остаток псрекристаллизовывают из пзопро10 пана-эфира.

Выход 2,4 г гидфрохлорида (75% от теории), т. пл. 210 С.

Пример 9. (-,)-или (— )-7-этил-7-(3метоксифенил) -4 - метилгсксагидро-1,4-окса.

15 зепин (расщепление рацемата).

Из раствора 12 г (0,05 л оль) рацемического 7-этил-7- (3 - метоксифенил) - 4-метилгексагидро-1.4-оксазепина (пример 1) и 17 г (0,05 яоль) левовращающего (— j -моногид20 рата 0,0-дибензоилвинной кислоты в 50 ил изопропанола и 10 ял диизопропанола через некоторое время выкристаллизовывается соль правовращающсго основания. После 3-4-кратной перекристаллизации из 525 кратного количества изопропанола получают 6 г (примерно 40% от теории) продукта с постоянным коэффициентом вращения.

Специфический коэффициент вращения: (и),„,, =--45 (с=10 ил/лл в этаноле).

Из соли общеизвестным способом получают основание, которое переводят в его гидрохлорид.

При использовании для расщепления рацемата правовраща1ощей (+) -0,0 - дибен35 зоилвинной кислоты аналогичным образом получают дибензоилтартрат левовращающего основания.

Специфические коэффициенты вращения; основания (а),,о„=+/ — 35 (с=28 лг л л этанола), гидрохлорида t ai(-" .+/ — 44 в .Л (с=10,иг, .чл этанола); т. пл. 202 — 203 С.

Соединения формулы 1 обладают а нальгетпческим действием.

45 В качестве модели для испытания анальгетического действия служил так называемый тест с применением обжигающего луча по D AMOUR апс1 SMITH (1. Р11аггпасо1. 72, 74 — -79, 1941). В ходе этого эксперимента испытуемые соединения (водные растворы; впрыскиваемое количество 10 .ил. кг) вводили внутрибрюшинно или орально группам из 10 мышейсамок (штамма NMRI) весом 19 — 23 г.

55 Волевые реакции вызывали термическим раздражением (фокусированным тепловым облучением хвоста галогенной лампой в течение не более 30 с) до введения вещества и в т; чеппс 30 лпн после вве50 дени я, В качестве времени реагирования замеряли срок до рефлекторного удаления животным хвоста из зоны облучения, Это время составляло у необработанных животных (670 экземпляров) 6,5 +0,29 с.

10 масштаба энтерального действия, очень высокое. Оно показывает, что орально эффективные дозы веществ лишь немного выше действующих внутрибрюшинно. Эн5 теральное действие превышает таковое нефопама от 2,4 до 4,9 раз.

В ходе теста с обжигающим лучом при введении нетоксичных доз нефопама (независимо от способа введения) можно достичь лишь частичного болеутоляющего действия (192% продления срока реакции при внутрибрюшинно . введении, 93% при оральном). При бол;е сильных дозах нефопам токсичен (высокая смертность).

С помощью соединений формулы в отличие от этого можно достичь значительно более высоких максимальных значений (на 276 — 435% при внутрибрюшнн ном введении и 223 — 419% при оральном) без токсичного действия.

В табл. 2 приведены полученные результаты

Таблица 2

Оральное введение

Внутрибрюшинное введение

М кснма iüíîp ., >.сi виp! Относите.:и,— ное действие

Л!аксималь«ое действие»

Соединение примера

i Относнтсль нос действие

ЭД М .1) !

Э;1 !.о, ьчг:кг

332 ! 276 ! 326

382

351

319

339

192

0,57

0,83

0,78

0,41

0,43

0,71

0,81

0,75

О,!7

0.64

4,73

1,18

I l,97

1,23

1,82

1,43

3,89

1,00

46,4

i 0,0

46,:!

4,64

21,5

2i,5

46,4

1!,0

21,59

22,4

2,07

8,7

1,66

1 5,3 б, 7,01

2,76

Около 46,4

1

7

4

9 (+)

Nefopam

12,7

1,71

6,83

0,675

6,58

4,43

5,66

2,08

8,08

2,07

22,42

5.33

27,95

3,03

7,40

6,62

16,8!

1,0«

331

387

419

223

397

318

I 0,0

46,4

4,64

46,<

21,5

1 0,0

46.4 ) ) Доза (мг/кг), продлевающая срок реакции на 160 %. ) Максимальное продление срока действия при интервале введения доз.

") Q-энтеральное действие = ЭД tpp;; внутрибрюшинно /ЭД !юю . перорально, ) При 46,4 л!г/кг токсичное действие (6 животных из 10 погибает). ") При 100 мг/кг токсичное действие (б из 10 животных погибает).

Новые соединения могут применяться 40 и виде обычных форм введения в твердом или жидком состоянии, например в виде

Вещества с аналыетическим действием в зависимости от дозы продлевали время реагирования животных. Между логарифмами доз (,иг, кг) и относительным увеличением срока реакции существует линейное соотношение, на основании которого с помощью регрессионного анализа в качестве ЭД!вв;.. рассчитывали дозу, продлевающую время реакции вдвое. При времени обработки не более 30 с максимальное увеличение срока реакции составляло около 360%. болеутоляющее действие соединений формулы 1 в тесте с применением обжигающего луча в частности, выявляется в случае клинически значительного орального введения (табл. 2). Эффективность превосходит таковую нефапама от 2 до 28 раз. Частное из эффективной дозы (ЭД!оч „) при внутрибрюшинном и оральном введении (0,41 — 0,83), применяемое в качестве

Соединения формулы 1 вводят обычным способом орально или парентерально (подкожно, внутривенно, внутримышечно, внутрибрюшинно) ., Дозировка зависит от возраста состояния и веса пациента и способа введения.

Как правило, суточная доза действующего начала составляет примерно 0,01 — 1,0 иг/кг на пациента как при внутривенном, подкожном или внутримышечном, так и оральном введении. Эту дозу вводят от 1 до

3 раз в сутки. В тяжелых случаях можно вводить и чаще. таблеток, капсул порошков, гранул, драже, растворов или суппозиториев. Эти препаративные формы получают обычной техникой. Действующие начала можно сочетать при этом с обычными медицинскими вспомогательными средствами и агентами (средствамп набуханпя, регуляторами текучести, консервантами, связующими, наполнителями мягчителями, смачивателями дпспергаторами, эмульгаторами, растворителями, средствами замедляющего действия и или антиокислителями), Новые вещества могут вводиться и в и!де их солей с физиологически совместимыми кислотами. К таким кислотам Отно сятся, например, "î.ëÿíàÿ, .серная, .фосфорная, винная, лимонная фумаровая, уксусная, муравьиная, янтарная, малеиновая, молочная и амидосульфоновая.

828965

Формула изобретения где

О

«Р»,7

R — водород, алкил или ацил, каждый с числом атомов углерода 1 — 4, R — алкил С,— С,; где

Составитель Н. Капитанова

Текред И. Пенчко

Корректор С. Файн

Редактор Е. Хорина

Заказ 987/767 Иэд. № 452 Тирани 448 Подписное

НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушскаи иаб., д, 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент»

1. Способ получения гексагидро-1,4-оксазепинов общей формулы

R3 и R4, одинаковые или различные— водород или метил, или их солей, отл и ч а ю щи и с я тем, что соединение общей формулы

R — алкил С,— С, R — К4 имеют приведенные значения, подвергают восстановлению алюмогидридом лития с последующей в случае

15 необходимости заменой алкильной группы на атом водорода или ацильную группу и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во

20 внимание при экспертизе:

1. Физер Л., Физер М. Реагенты для органического синтеза. М., «Мир», 1970, т. 2, с. 171 — 172.

2. Патент США № 3598808, кл, С 07 d

25 87/54, опублик. 1971.