Арилпиперазиновые производные, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения

Авторы патента:

АНАНД Нитиа (IN)

СИНХА Неелима (IN)

ДЖЭЙН Санджай (IN)

МЕХТА Анита (IN)

САКСЕНА Анил Кумар (IN)

ГУПТА Джанг Бахадур (IN)

C07D403/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца

C07D403/06 - связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

C07D401/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца

C07D401/06 - связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

A61P13/08 - предстательной железы

A61K31/497 - содержащие дополнительно гетероциклические кольца

A61K31/444 - содержащие шестичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например амринон

A61K31/4025 - не конденсированные и содержащие дополнительные гетероциклические кольца, например кромакалим

Изобретение относится к новым арилпиперазиновым производным общей формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам, где Y представляет О; Q представляет СН; X, Z и Z' каждый независимо представляют СН или N; m=0-1; n=0-4; R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, F, Cl, Br, OCH₃, OC₂H₅, OCH₂CF₃, СН₃, С₂Н₅, СF₃, изопропилокси; R₃ представляет Н; R₄ и R₅ представляют Н или фенил, за исключением того, что R₁ представляет Н, R₂ представляет Н, Cl или CF₃, R₃, R₄ и R₅=Н, Y=0, и Q=CH, если m=0 и n=1; и также за исключением того, что R₁ представляет Н, R₂ представляет OCH₃, R₃, R₄ и R₅=H, Y=0, Q=CH, если m=0 и n=2. Изобретение также относится к способам получения этих соединений, фармацевтической композиции на их основе, обладающей уроселективной антогонистической активностью в отношении к ₁-адренорецепторам, и способам лечения доброкачественной гипертрофии предстательной железы, сосудистых заболеваний, застойной сердечной недостаточности и гипертензии. Технический результат - получение новых соединений, обладающих ценными фармацевтическими свойствами. 8 с. и 14 з.п. ф-лы, 6 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графический материал)

Формула изобретения

1. Арилпиперазиновые производные, имеющие структуру общей формулы I

и их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры,

где Y представляет О;

Q представляет СН;

X, Z и Z' каждый независимо представляют СН или N;

m=0-1;

n=0-4;

R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, F, Cl, Вr, ОСН₃, OC₂H₅, ОСН₂СF₃, СН₃, С₂Н₅, СF₃, изопропилокси;

R₃ представляет Н;

R₄ и R₅ представляют Н или фенил,

за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет Н, Сl или СF₃;

R₃, R₄ и R₅ - Н; Y - O и Q - CH, если m=0 и n=1, и также за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет ОСН₃; R₃, R₄ и R₅ - H, Y - O; Q - CH, если m=0 и n=2.

2. Арилпиперазиновые производные по п.1, имеющие структуру формулы II

где n, X, Z, Z', R₁, R₂ и R₃ являются такими, как они были определены для формулы I;

m'=1 или 2, за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет Н, Cl или СF₃ и F₃ представляет Н, если m'=1 и n=1, и также за исключением того, что R₁ представляет Н, R₂ представляет ОСН₃ и R₃ представляет Н, если m'=1 и n=2.

3. Соединение по п.1, выбранное из:

1-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(2-пиридил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(2-пиримидил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(3,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(2-метоксифенил) пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(4-фторфенил) пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(4-хлорфенил) пипераэин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-[2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(2-фторфенил)пипераэин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(2-метилфенил) пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(2-пиридил)пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(3,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(2-пиримидил)пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-4-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)бутана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-[2,5-диоксо-3-фенилпирролидин-1-ил]пропана или его гидрохлоридная соль;

1-[4-(фенил)пиперидин-1-ил]-3-[2,5-диоксопирролидин-1-ил]пропана или его гидрохлоридной соли.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая пролонгированной уроселективной антогонистической активностью в отношении к

₁-адренорецепторам, включающая соединение по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли.

5. Способ осуществления селективного антагонизма

₁-адренергических рецепторов у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему соединения, имеющего структуру формулы I

и его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров,

где Y представляет О;

Q представляет СН;

X, Z и Z' каждый независимо представляют СН или N;

m=0-1;

n=0-4;

R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, F, Сl, Вr, ОСН₃, OC₂H₅, ОСН₂СF₃, СН₃, С₂Н₅, СF₃, изопропилокси;

R₃ представляет Н;

R₄ и R₅ представляют Н или фенил, за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет Н, Сl или СF₃; R₃, R₄ и R₅ - Н; Y = O и Q - CH, если m=0 и n=1, и также за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет ОСН₃; R₃, R₄ и R₅ - H; Y - O; Q - CH, если m=0 и n=2.

6. Способ по п.5, где указанное соединение имеет структуру формулы II

где n, X, Z, Z', R₁, R₂ и R₃ являются такими, как они были определены для формулы I;

7. Способ по п.6, где указанным соединением является 1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил) пропан или его гидрохлоридная соль.

8. Способ по п.6, где указанным соединением является 1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопирролидин-1-ил) пропан или его гидрохлоридная соль.

9. Способ лечения доброкачественной гипертрофии предстательной железы у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему соединения, имеющего структуру формулы I

и его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров,

где Y представляет О;

Q представляет СН;

X, Z и Z' каждый независимо представляют СН или N;

m=0-1;

n=0-4;

R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, F, Сl, Вr, ОСН₃, OC₂H₅, ОСН₂СF₃, СН₃, С₂Н₅, СF₃, изопропилокси;

R₃ представляет Н;

R₄ и R₅ представляют Н или фенил, за исключением того, что R₁ представляет Н;

R₂ представляет Н, Сl или СF₃; R₃, R₄ и R₅ - Н, Y - O и Q - CH, если m=0 и n=1, и также за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет ОСН₃; R₃, R₄ и R₅ - H, Y - O, Q=CH, если m=0 и n=2.

10. Способ по п.9, где указанное соединение имеет структуру формулы II

где n, X, Z, Z', R₁, R₂ и R₃ являются такими, как они были определены для формулы I;

11. Способ по п.10, где указанным соединением является 1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил) пропан или его гидрохлоридная соль.

12. Способ по п.10, где указанным соединением является 1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил) пропан или его гидрохлоридная соль.

13. Способ лечения сосудистого заболевания, застойной сердечной недостаточности или гипертензии у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему соединения, имеющего структуру формулы I

и его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров,

где Y представляет О;

Q представляет СН;

X, Z и Z' каждый независимо представляют СН или N;

m=0-1;

n=0-4;

R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, F, Сl, Вr, ОСН₃, OC₂H₅, ОСН₂СF₃, СН₃, С₂Н₅, СF₃, изопропилокси;

R₃ представляет Н;

R₄ и R₅ представляют Н или фенил, за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет Н, Сl или СF₃; R₃, R₄ и R₅ - Н, Y - O и Q - CH, если m=0 и n=1, и также за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет ОСН₃; R₃, R₄ и R₅ - H, Y - O; Q - CH, если m=0 и n=2.

14 Способ по п.13 где указанное соединение имеет структуру формулы II

где n, X, Z, Z', R₁, R₂ и R₃ являются такими, как они были определены для формулы I;

m'=1 или 2, за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет Н, Cl или СF₃ и F₃ представляет Н, если m'=1 и n=1, и также за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет ОСН₃ и R₃ представляет Н, если m'=1, и n=2.

15. Способ по п.14, где указанным соединением является 1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил) пропан или его гидрохлоридная соль.

16. Способ по п.14, где указанным соединением является 1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил) пропан или его гидрохлоридная соль.

17. Способ получения соединения, имеющего структуру формулы

и его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров,

где Y представляет О;

Q представляет СН;

X, Z и Z' каждый независимо представляют СН или N;

m=0-1;

n=0-4;

R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, F, Сl, Вr, ОСН₃, OC₂H₅, ОСН₂СF₃, СН₃, С₂Н₅, СF₃, изопропилокси;

R₃ представляет Н;

который включает взаимодействие соединения, имеющего структуру формулы III'

с соединением, имеющим структуру формулы IV

с получением соединения формулы I.

18. Способ по п.17 для получения соединения, имеющего структуру формулы II

где n, X, Z, Z', R₁, R₂ и R₃ являются такими, как они были определены для формулы I;

который включает взаимодействие соединения, имеющего структуру формулы III

с указанным соединением формулы IV.

19. Способ получения соединения, имеющего структуру формулы

его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров,

где Y представляет О;

Q представляет СН;

X, Z и Z' каждый независимо представляют СН или N;

m=0-1;

n=0-4;

R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, F, Сl, Вr, ОСН₃, OC₂H₅, ОСН₂СF₃, СН₃, С₂Н₅, СF₃, изопропилокси;

R₃ представляет Н;

который включает взаимодействие соединения, имеющего структуру формулы VI'

с соединением, имеющим структуру формулы V

с получением соединения формулы I.

20. Способ по п.19 для получения соединения, имеющего структуру формулы II

где n, X, Z, Z', R₁, R₂ и R₃ являются такими, как они были определены для формулы I;

который включает взаимодействие соединения, имеющего структуру формулы VI

с указанным соединением формулы V.

21. Способ получения соединения, имеющего структуру формулы

его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров,

где Y представляет О;

Q представляет СН;

X, Z и Z' каждый независимо представляют СН или N;

m=0-1;

n=0-4;

R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, F, Сl, Вr, ОСН₃, OC₂H₅, ОСН₂СF₃, СН₃, С₂Н₅, СF₃, изопропилокси;

R₃ представляет Н;

который включает взаимодействие соединения, имеющего структуру формулы VII'

с соединением, имеющим структуру формулы VIII

с получением соединения формулы I.

22. Способ по п.21 для получения соединения, имеющего структуру формулы II

где n, X, Z, Z', R₁, R₂ и R₃ являются такими, как они были определены для формулы I;

где указанный способ включает взаимодействие соединения, имеющего структуру формулы VII

с указанным соединением формулы VIII.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34

2-замещенные 4,5-диарилимидазолы, способ получения и фармацевтическая композиция на их основе // 2214408

Изобретение относится к 2-замещенным 4,5-диарилимидазолам общей формулы (I), где R1 - 4-пиридил; R2 - фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил, который необязательно может содержать до 5 заместителей, выбранных из галогена; R3 - водород; R4 - пиридил, необязательно замещенный галогеном или аминогруппой

Производное имидазола, фармацевтическая композиция и способы ингибирования фарнезилпротеинтрансферазы и пренилтрансферазы и подавления роста опухолей // 2211838

Изобретение относится к новым производным имидазола формул I и II или где 1, m, r, s и t = 0 или 1; n = 1 или 2; при условии, когда 1 и m = 0, n = 2 Y - SO2 или СН2; Z - CR12, NR32SO; NR13, NR36CO, OCONR15, SO2NR14; R1 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила или аралкила, символ одинарная или двойная связь, R7, R8 выбраны из группы, состоящей из водорода, арила, - CN, галоида, и U-R44 группы, где U = О и R44 и R11 выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, аралкила, арила; R32 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, незамещенного или замещенного фенилом, и тиенила; R9, R10, R12, R13, R14, R15, R36, R57 и R58 представляют собой водород или низший алкил; один из R, S и Т представляет СН2, или CH(CH2)pQ, где Q обозначает NR57R58; где р = 0,1 или 2; при условии, что когда Y - SO2, то R11 не может быть водородом; его энантиомеры, диастереомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты

Замещенные бисиндолималеимиды, предназначенные для ингибирования пролиферации клеток // 2208612

Изобретение относится к новым замещенным бисиндолималеимида формулы (I), а также их фармацевтически приемлемым солям, где R1 обозначает водород и R2 обозначает метил или R1 обозначает метил и R2 обозначает водород, или R1 обозначает гидроксиметил и R2 обозначает метил

Производные пиррола, фармацевтические композиции на их основе и способ лечения // 2198170

1,4,5-тризамещенные производные имидазола, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе // 2196139

Изобретение относится к способу получения производных имидазола формулы А, где R1 представляет собой замещенный гетероцикл, R4 - фенил, необязательно замещенный, R2 представляет собой алкилN3, -(CR10R20)nOR9 и дальше как указано в описании

2-{4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1- пиперазинил}-5-фторпиримидин, его получение и терапевтическое применение // 2191184

Изобретение относится к новому 2-{4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил}-5-фторпиримидину формулы I (см

Азольные соединения, способ их получения, противогрибковая фармацевтическая композиция и способ лечения грибковой инфекции // 2189982

Изобретение относится к новым азольным соединениям, обладающим противогрибковым действием, их получению и применению

Производные имидазола, обладающие ингибирующей активностью в отношении фарнезилтрансферазы, способ их получения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция // 2179975

Изобретение относится к новым производным имидазола общей формулы (1), где n1 представляет собой целое число от 1 до 3, А представляет собой водород, линейный или разветвленный C1-С10-алкил, который может быть необязательно замещен С3-С7-циклоалкилом или низшим алкокси, или радикал, выбранный из группы, указанной в формуле изобретения, Y представляет собой радикал, выбранный из группы, описанной в формуле изобретения, или к его новым фармацевтически приемлемым солям

Новые полиморфные формы дигидрохлорида лесопитрона и их гидратные формы, способы получения и композиции на их основе // 2178789

Изобретение относится к новым полиморфным и гидратным формам дигидрохлорида Лесопитрона (2-[4-[4-(хлорпиразол-1-ил)бутил] -1-пиперазинил] пиримидина] ), которые обладают действием на центральную нервную систему, проявляя, в частности, анксиолитическое, транквилизирующее и антидепрессантное действие, и фармацевтическим композициям на основе указанных форм Лесопитрона

Производные фенил- и аминофенилалкилсульфонамида и фармацевтическая композиция на их основе // 2218335

Изобретение относится к новым производным фенил- и аминофенилалкилсульфонамида формулы где А обозначает (R1SO2NR2-), (R3R60NSO2NR2-); X обозначает -NH-, -СН2- или -OCH2-; Y обозначает 2-имидазолин, 2-оксазолин или 4-имидазол; R1 обозначает (низш

Производные индола, обладающие антивирусной активностью // 2217421

Изобретение относится к новым производным индола формулы I в которой R1 - водород, (низш

Способ получения 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1н- имидазол-1-ил)метил]-4н-карбазол -4-она или его фармацевтически приемлемых солей // 2207340

Изобретение относится к способу получения 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил] -4Н-карбазол-4-она формулы (I)

Хиназолиноны, ингибирующие фарнезилтрансферазу // 2205831

Производные 1-(n-фениламиноалкил)пиперазина и фармацевтическая композиция // 2199533

Изобретение относится к производным 1-(N-фениламиноалкил)пиперазина формулы I, где R - Н, алкил-СО, циклоалкил-СО, замещенный циклоалкил-СО или моноциклический гетероарил-СО; R1 - Н или низший алкил; R2 - галоген, алкокси, фенокси, NO2, CN, ацил, NH2, NH(ацил), алкил-SO2NH, алкоксикарбонил, NH2СО, (алкил)NHCO, (алкил)2NCO, (ацил)NHCO, CF3 или полифторалкокси; В - бензил или моно- или бициклический арил, или гетероарил, все из которых являются необязательно замещенными

Производные мочевины, способ их получения (варианты) и лекарственное средство // 2198883

Изобретение относится к производным мочевины общей формулы I, в которой R1 обозначает водород или низший алкил, R2 - водород или галоген и R3 - водород или низший алкокси, и их физиологически совместимым кислотно-аддитивным солям

Способ ацилирования // 2197480

Изобретение относится к способу получения 3-ацилированных индолов формулы I где R - С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С3-С7-циклоалкил, арил, необязательно замещенный одним или более гидрокси-, С1-С4-алкилом, С1-С4-алкокси, фтором, фтор(С1-С4)-алкилом и фтор(С1-С4)-алкокси; Х - водород или один или более заместителей, независимо выбранных из CN, Г, NO2, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, С3-С7-циклоалкила, арила, который необязательно замещен одним или более циано-, Г, NO2, С1-С4-алкилом, С1-С4-алкокси, фтор(С1-С4)алкилом и фтор(С1-С4)алкокси; или R - N-карбоксибензил-2-пирролидинил, а Х - 5-Br

Замещенные биарильные соединения или замещенные пиридины и фармацевтические композиции на их основе // 2195443

Изобретение относится к биарильным соединениям или замещенным пиридинам формулы (I), где Х обозначает N или CR8, где R8 обозначает водород, галоген, фенил, алкил, алкокси, алкоксикарбонил, карбокси, формил или -NR4R5, где R4 и R5 обозначают водород, алкил, алкенил, циклоалкил, фенил, нафтил; R1a и R1в обозначают трифторметил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алканоил; R2 обозначает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил; R3 обозначает гидрокси, трифторацетил, алканоил, алкенил; Аr обозначает ароматическое или гетероароматическое кольцо, например фенил, нафтил, пиридил, фуранил, тиофенил

Способ получения производных нитрогуанидина // 2194039

Ароматические гетероциклические соединения как противовоспалительные средства // 2220142

Изобретение относится к соединениям формулы (I) в которой Ar1 обозначает гетероциклическую группу, представляющую собой пиразол, который может быть замещен одним или несколькими радикалами R1, R2 или R3; Ar2 обозначает фенил, нафтил или тетрагидронафтил, причем каждый из них необязательно замещен одной-тремя группами R2; L обозначает насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную углеродную C1-С10цепь; в которой одна или несколько метиленовых групп необязательно независимо заменены О, NH или S и в которой связующая группа необязательно замещена 0-2 оксогруппами; Q имеет значения, выбранные из ряда: а) фенил, нафтил, пиридин, имидазол, пиран и т.д., б) тетрагидропиран, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолинсульфоксид и т