Фармацевтическая композиция, обладающая антидепрессивным действием, и способ ее получения

 

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции, обладающей антидепрессивным действием, и способа ее получения. Изобретение заключается в том, что фармацевтическая композиция содержит производное индола и целевые добавки. В качестве производного индола фармацевтическая композиция содержит пиразидол, или инказан, или тетриндол, а целевые добавки выбраны из следующих групп: группы, включающей крахмал, целлюлозу или ее производное, группы, включающей стеариновую кислоту, соли стеариновой кислоты, группы, включающей сахар, лактозу или ее производное, при определенном соотношении компонентов. Фармацевтическая композиция представляет собой твердую лекарственную форму. Также изобретение заключается в способе получения заявляемой фармацевтической композиции. Изобретение обеспечивает получение фармацевтической композиции, соответствующей требованиям, предъявляемым к фармацевтическому средству, обладает повышенной стабильностью при хранении. Заявляемый способ получения фармацевтической композиции обеспечивает максимальный выход и стабильность лекарственного средства. 2 с. и 8 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к области медицины, касается фармацевтической композиции, обладающей антидепрессивным действием, и способа ее получения. Изобретение предназначено для лечения депрессий и других психических заболеваний.

В авторском свидетельстве СССР 427713, кл.А 61 К 31/40, 1974, БИ 18, 15.05.74 в качестве антидепрессивного лекарственного средства впервые описывается лекарственное средство пиразидол. Препарат описывается в качестве средства для лечения депрессий и других психических заболеваний в виде таблеток внутрь, начиная с 25-50 мг в день с постепенным повышением дозы до 100-150 мг в день. В качестве активного вещества в описанном лекарственном препарате используют производное индола, пиразидол. Более подробные сведения о составе лекарственной формы Пиразидол как антидепрессивного средства и способа ее получения в авторском свидетельстве отсутствуют. Данный аналог выбран заявителем в качестве прототипа.

Однако данное лекарственное средство обладает значительными недостатками, а именно низкой стабильностью и плохой резорбцией действующего вещества из лекарственной формы.

Лекарственные средства из ряда производных индола - пиразидол, тетриндол, инказан, как и многие другие лекарственные средства не обладают способностью к прямому таблетированию. Учитывая тот фактор, что используемые при получении лекарственной формы вспомогательные вещества не являются индифферентными и всегда так или иначе воздействуют на резорбцию лекарственного вещества из лекарственных форм, оказывают влияние на терапевтическую активность лекарственного вещества и то, что некоторые вспомогательные вещества не совсем безвредны для человека, то выбор качественного и количественного состава вспомогательных веществ для создания лекарственной формы, являются актуальной проблемой, стоящей перед современной фармацевтической промышленностью. Поэтому для создания лекарственной формы - фармацевтической композиции, обладающей антидепрессивным действием, удовлетворяющей фармакопейным требованиям, необходимо использовать вспомогательные вещества в количествах, определяемых фармацевтической и терапевтической целесообразностью.

В основу заявляемого изобретения поставлена задача создания фармацевтической композиции, обладающей антидепрессивным действием, посредством оптимальной комбинации действующего вещества и целевых добавок, в результате чего достигается необходимая стабильность препарата в течение достаточно длительного времени и необходимая резорбция действующего вещества из лекарственной формы, соответствие фармакологическим требованиям, предъявляемым к лекарственным препаратам.

Поставленная задача достигается тем, что заявляемая фармацевтическая композиция, обладающая антидепрессивным действием, содержит производное индола и целевые добавки. В качестве производного индола она содержит пиразидол или тетриндол, или инказан, а целевые добавки выбраны из следующих групп, группы, включающей крахмал, целлюлозу или ее производное, группы, включающей стеариновую кислоту, соли стеариновой кислоты, группы, включающей сахар, лактозу или ее производное, при соотношении производного индола и целевых добавок 1,00:(2,25-3,95).

Состав и количество вспомогательных веществ являются оптимальными и определены экспериментально. При снижении количества указанных вспомогательных веществ ниже заявляемого значения (2,25) приводит к получению таблеток, основные физико-химические показатели которых (распадаемость, растворимость (резорбция), внешний вид и др. показатели) не соответствуют установленным требованиям ГФ XI (вып.2, с.154), препарат не выдерживает необходимого срока хранения. Повышение содержания вспомогательных веществ более заявляемых значений (3,95) экономически нецелесообразно, не приводит к существенному улучшению вышеперечисленных показателей таблеток и может привести к излишнему поступлению этих вспомогательных веществ в организм больного.

Для придания таблетируемой массе необходимых технологических свойств в заявляемом решении используются целевые добавки в качественном и количественном составе, которые были определены экспериментально. Основными критериями выбора вспомогательных веществ явились фармацевтическая и терапевтическая целесообразность.

В заявляемой фармацевтической композиции крахмал картофельный и/или крахмал кукурузный, целлюлоза или ее производное, в частности микрокристаллическая целлюлоза, используются в качестве скользящего и разрыхляющего вещества при соотношении производного индола и целевых добавок данной группы 1,00: (0,349-1,14). В качестве связующего вещества и для обеспечения прочности таблеток используются сахар молочный или сахар рафинад, или моногидрат лактозы при соотношении производного индола и целевых добавок данной группы 1,00: (1,90-2,77). Использование стеариновой кислоты и/или ее производных, магния стеарат, кальция стеарат при соотношении производного индола и целевых добавок данной группы 1,00:(0,001-0,04) обеспечивает достаточную текучесть таблетируемой массы, предотвращает налипание на пуансоны и стенки отверстия матрицы и обеспечивает выталкивание таблетки из нее, уменьшает брак таблеток по сколам и расслоениям. Повышение количества смазывающих веществ из числа производных стеариновой кислоты более заявляемых значений (0,04) уже не приводит к значительному улучшению технологических характеристик массы для таблетирования, а кроме того, не разрешается по ГФХI.

Автором было обнаружено, что добавление к действующему веществу, пиразидолу или инказану, или тетриндолу целевых добавок в заявляемом качественном и количественном составе препятствует химическому разложению препарата и способствует необходимой резорбции лекарственного вещества из препарата.

Заявляемая фармацевтическая композиция, обладающая антидепрессивным действием, выполняется преимущественно в форме индивидуальной единицы дозировки, в частности в виде твердой лекарственной формы в виде таблеток или порошка, или гранул, или капсул.

Известны способы получения твердой лекарственной формы, основанные на общих технологических приемах (см. Учебная литература Т.С. Кондратьевой. Технология лекарственных форм. - М., 1991, т.2, с.134-244). Описанные способы не учитывают фармацевтические факторы, особенности физико-химических свойств используемого в производстве лекарственной формы вещества, степень его измельчения, количество вспомогательных веществ. Заявителем разработан индивидуальный способ получения фармацевтической композиции, обладающей антидепрессивным действием.

В основу заявляемого изобретения поставлена также задача создания способа получения фармацевтической композиции, обладающей антидепрессивным действием путем подбора количественных соотношений ингредиентов и технологических операций в такой последовательности и взаимосвязи, которые бы обеспечили максимальный выход и стабильность лекарственного средства.

Поставленная задача решается тем, что фармацевтическая композиция представляет собой твердую лекарственную форму. Таблетку и гранулы заявляемой фармацевтической композиции, обладающей антидепресивной активностью, получают с помощью метода влажной и сухой грануляции, для чего действующее вещество пиразидол или инказан, или тетриндол смешивают с целевыми добавками, выбранными из групп: группы, включающей крахмал, целлюлозу или ее производное, группы, включающей стеариновую кислоту, соли стеариновой кислоты, группы, включающей сахар, лактозу или ее производное, при соотношении производного индола и целевых добавок указанных выше групп 1,00:(2,25-3,95), увлажняют, гранулируют влажной и/или сухой грануляцией, полученные гранулы доводят до пригодной дозировочной формы в виде таблеток или гранул. Выход лекарственной формы, полученный данным методом, равен 92-98% на исходную субстанцию. Результаты исследований, проведенные заявителем, показали, что лекарственная форма, полученная по данной технологии, обладает необходимой стабильностью.

Заявляемую лекарственную форму в виде порошка получают путем смешивания действующего вещества, пиразидола или инказана, или тетриндола с целевыми добавками, полученный порошок дозируют и фасуют. Порошок или гранулы заявляемой фармацевтической композиции, полученные на предыдущих стадиях, возможно фасовать в предварительно подготовленные капсулы.

Приводим следующие примеры, подтверждающие возможность осуществления заявляемого изобретения.

Пример 1. Заявляемая фармацевтическая композиция, обладающая антидепрессивным действием, содержит следующие ингредиенты, г/табл.: Пиразидол (пирлиндол) - 0,045 Сахар молочный - 0,065 Крахмал картофельный - 0,035 Кальция стеарат - 0,001 что соответствует соотношению пиразидола к сумме целевых добавок 1:2,25.

Пример 2. Заявляемая фармацевтическая композиция, обладающая антидепрессивным действием, содержит следующие ингредиенты, г/табл.: Пиразидол (пирлиндол) - 0,045 Сахар рафинад - 0,0906 Крахмал кукурузный - 0,0484 Магния стеарат - 0,001
что соответствует соотношению пиразидола к сумме целевых добавок 1:3,10.

Пример 3. Заявляемая фармацевтическая композиция, обладающая антидепрессивным действием, содержит следующие ингредиенты, г/табл.:
Пиразидол (пирлиндол) - 0,045
Моногидрат лактозы - 0,1103
Микрокристаллическая целлюлоза - 0,0623
Кальция стеарат - 0,0052
что соответствует соотношению пиразидола к сумме целевых добавок 1:3,95.

Пример 4. Заявляемая фармацевтическая композиция, обладающая антидепрессивным действием, содержит следующие ингредиенты, г/табл.:
Инказан - 0,045
Сахар рафинад - 0,065
Крахмал кукурузный - 0,035
Магния стеарат - 0,001
что соответствует соотношению инказана к сумме целевых добавок 1:2,25.

Пример 5. Заявляемая фармацевтическая композиция, обладающая антидепрессивным действием, содержит следующие ингредиенты, г/табл.:
Инказан - 0,045
Сахар молочный - 0,0906
Крахмал картофельный - 0,0484
Кальция стеарат - 0,001
что соответствует соотношению инказана к сумме целевых добавок 1:3,10.

Пример 6. Заявляемая фармацевтическая композиция, обладающая антидепрессивным действием, содержит следующие ингредиенты, г/табл.:
Инказан - 0,045
Моногидрат лактозы - 0,1103
Микрокристаллическая целлюлоза - 0,0623
Кальция стеарат - 0,0052
что соответствует соотношению инказана к сумме целевых добавок 1:3,95.

Пример 7. Заявляемая фармацевтическая композиция, обладающая антидепрессивным действием, содержит следующие ингредиенты, г/табл.:
Тетриндол - 0,045
Сахар молочный - 0,065
Крахмал картофельный - 0,035
Кальция стеарат - 0,001
что соответствует соотношению тетриндола к сумме целевых добавок 1:2,25.

Пример 8. Заявляемая фармацевтическая композиция, обладающая антидепрессивным действием, содержит следующие ингредиенты, г/табл.:
Тетриндол - 0,045
Сахар рафинад - 0,0906
Крахмал кукурузный - 0,0484
Магния стеарат - 0,001
что соответствует соотношению тетриндола к сумме целевых добавок 1:3,10.

Пример 9. Заявляемая фармацевтическая композиция, обладающая антидепрессивным действием, содержит следующие ингредиенты, г/табл.:
Тетриндол - 0,045
Моногидрат лактозы - 0,1103
Микрокристаллическая целлюлоза - 0,0623
Кальция стеарат - 0,0052
что соответствует соотношению тетриндола к сумме целевых добавок 1:3,95.

Приводим примеры, подтверждающие возможность промышленного осуществления способа получения фармацевтической композиции, обладающей антидепрессивным действием.

Пример 10
(Способ получения таблеток и гранул)
Смешивают 6,4 кг просеянного пиразидола и сахара 9,25 кг, полученную массу увлажняют 8,08 кг 6% крахмальным клейстером и размешивают до равномерного распределения влаги. Увлажненную массу пропускают через гранулятор и сушат в сушильной камере до содержания влаги от 1,0-2,5%. Сухой гранулят вновь пропускают через гранулятор и просеивают через сито. Гранулят опудривают 0,14 кг стеариновой кислоты и 1,83 кг крахмала в дражировочном котле. После получения удовлетворительных данных по процентному содержанию пиразидола полученную массу передают на таблетирование. Выход таблетированной лекарственной формы антидепрессивного препарата равен 92-98%.

Для получения лекарственной формы в виде гранул стадию таблетирования исключают. Полученные на стадии сухого гранулирования гранулы опудривают смесью кальция или магния стеарата с крахмалом, дозируют и фасуют.

Для получения лекарственной формы в виде капсул приготовленный сухой гранулят дозируют и фасуют в предварительно приготовленные капсулы.

Пример 11
(Способ получения таблеток и гранул)
Смешивают 6,399 кг просеянного инказана и сахара 13,32 кг, полученную массу увлажняют 11,17 кг 6% крахмальным клейстером и размешивают до равномерного распределения влаги. Увлажненную массу пропускают через гранулятор и сушат в сушильной камере до содержания влаги от 1,0-2,5%. Сухой гранулят вновь пропускают через гранулятор и просеивают через сито. Гранулят опудривают 0,14 кг стеариновой кислоты и 2,38 кг крахмала в дражировочном котле. После получения удовлетворительных данных по процентному содержанию инказана полученную массу передают на таблетирование. Выход таблетированной лекарственной формы антидепрессивного препарата равен 92-98%.

Для получения лекарственной формы в виде гранул стадию таблетирования исключают. Полученные на стадии сухого гранулирования гранулы опудривают смесью кальция или магния стеарата с крахмалом, дозируют и фасуют.

Для получения лекарственной формы в виде капсул приготовленный сухой гранулят дозируют и фасуют в предварительно приготовленные капсулы.

Пример 12
(Способ получения таблеток и гранул)
Смешивают 6,399 кг просеянного тетриндола и сахара 15,697 кг, полученную массу увлажняют 14,38 кг 6% крахмальным клейстером и размешивают до равномерного распределения влаги. Увлажненную массу пропускают через гранулятор и сушат в сушильной камере до содержания влаги от 1,0-2,3%. Сухой гранулят вновь пропускают через гранулятор и просеивают через сито. Гранулят опудривают 0,07 кг стеариновой кислоты и 2,8 кг крахмала в дражировочном котле. После получения удовлетворительных данных по процентному содержанию тетриндола полученную массу передают на таблетирование. Выход таблетированной лекарственной формы антидепрессивного препарата равен 91-99%.

Для получения лекарственной формы в виде гранул стадию таблетирования исключают. Полученные на стадии сухого гранулирования гранулы опудривают смесью кальция или магния стеарата с крахмалом, дозируют и фасуют.

Для получения лекарственной формы в виде капсул приготовленный сухой гранулят дозируют и фасуют в предварительно приготовленные капсулы.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, обладающая антидепрессивным действием, содержащая производное индола и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве производного индола она содержит пиразидол или тетриндол, или инказан, а целевые добавки выбраны из следующих групп: группы, включающей крахмал, целлюлозу или ее производное, группы, включающей стеариновую кислоту, соли стеариновой кислоты, группы, включающей сахар, лактозу или ее производное, при соотношении производного индола и целевых добавок 1,00:(2,25-3,95).

2. Фармацевтическая композиция, обладающая антидепрессивным действием по п.1, отличающаяся тем, что она содержит крахмал картофельный и/или кукурузный или микрокристаллическую целлюлозу при соотношении производного индола и целевых добавок данный группы 1,00:(0,349-1,14).

3. Фармацевтическая композиция, обладающая антидепрессивным действием по любому из пп.1 и 2, отличающаяся тем, что она содержит стеариновую кислоту или магния стеарат и/или кальция стеарат при соотношении производного индола и целевых добавок данной группы 1,00:(0,001-0,04).

4. Фармацевтическая композиция, обладающая антидепрессивным действием по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что она содержит сахар молочный или сахар рафинад, или моногидрат лактозы при соотношении производного индола и целевых добавок 1,00:(1,90-2,77).

5. Фармацевтическая композиция, обладающая антидепрессивным действием по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что она представляет собой индивидуальную единицу дозировки.

6. Фармацевтическая композиция, обладающая антидепрессивным действием по п.5, отличающаяся тем, что она выполнена в виде твердой лекарственной формы.

7. Фармацевтическая композиция, обладающая антидепрессивным действием по пп.5 и 6, отличающаяся тем, что она выполнена в виде таблеток.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая антидепрессивным действием по любому из пп.5-7, отличающаяся тем, что она выполнена в виде порошка или гранул.

9. Фармацевтическая композиция, обладающая антидепрессивным действием по пп.5-8, отличающаяся тем, что она выполнена в виде капсул.

10. Способ получения фармацевтической композиции, отличающийся тем, что производное индола, пиразидол, или тетриндол, или инказан смешивают с целевыми добавками по п.1 и доводят до пригодной дозировочной формы.