Способ получения простых макроэфиров сим-триазинового ряда

 

Изобретение относится к органической химии, в частности к способу получения производных сим-триазина: простых макроэфиров сим-триазинового ряда. Для получения макроэфиров сим-триазинового ряда путем реакции нуклеофильного замещения в качестве исходных используют смесь эквимольных количеств хлоридов [4,6-дизамещенных 1,3,5-триазинил-2]триметиламмония и 2-оксо-1,2-дигидро-4,6-дизамещенных 1,3,5-триазинов формул

и

где R и R’=ОСН₃, или остатки морфолина, пиперидина или пирролидина одинаковые или разные, а реакцию проводят в присутствии эквимольного количества триэтиламина в растворе, в абсолютном ацетонитриле при 20-30°С, с последующим перемешиванием 8-10 ч при этой же температуре.

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения простых кислородсодержащих сим-триазинового ряда макроэфиров на основе монохлорпроизводных сим-триазина 2-хлор-4,6-дизамещенных-1,3,5-триазинов.

Благодаря характерным физико-химическим особенностям строения сим-триазинового (1,3,5-триазинового) цикла, атомы хлора в цианурхлориде склонны к ступенчатому нуклеофильному замещению, а третий атом хлора замещается чрезвычайно трудно. При этом цианурхлорид вступает только в реакции нуклеофильного замещения, реакции электрофильного замещения (например, сульфирование, нитрование) для него вообще неизвестны [см. Г.М.Погосян, В.А.Панкратов, В.Н.Заплишный и С.Г.Мацоян. Политриазины. Ереван: Изд-во АН Арм. ССР, 1987.-615 с.]. Вот почему вопросы разработки способов замещения третьего хлора в 2-хлор-4,6-дизамещенных-1,3,5-триазинах и, в частности, на остаток триазинсодержащего макроцикла, соединенного простой эфирной связью в макродитриазинилоксид остаются до сих пор нерешенными. Между тем такие макроциклические эфиры отличаются биологической и, в частности, противоопухолевой (канцеролитической) активностью.

Известен способ получения простых алкиловых эфиров 2-хлор-4,6-бис(диалкокси)-1,3,5-триазина общей формулы

где Alk - алкильный остаток, содержащий С₄-C₈,

заключающийся во взаимодействии цианурхлорида с эквимольными количествами алкоголятов щелочных металлов, или же с соответствующими спиртами в мольном соотношении цианурхлорид:спирт = 1:(2-3), при температурах, близких к кипению спирта и в присутствии акцепторов хлористого водорода, чаще всего соды или третичных аминов [см. Г.М.Погосян, В.А.Панкратов, В.Н.Заплишный и С.Г.Мацоян. Политриазины. Ереван: Изд-во АН Арм. ССР, 1987.-615 с.].

Применение этого способа для получения на основе 2-хлор-4,6-дизамещенных-1,3,5-триазинов триазинсодержащих макроциклических простых эфиров из-за низкой подвижности третьего атома хлора вообще невозможно и неизвестно.

Известен также многостадийный способ получения простых макроциклических эфиров и тиолов триазинового ряда строения

где Y=О, S; R’=(CH₃)₂N, морфолино и др. аминов остатки.

Такие макроциклические соединения получают в несколько (в четыре) стадий: вначале циклизацией азотсодержащих карбодиимидов - соединений общего строения (CH₃)₃N-C(=NH)NHCNH₂=NH со сложными эфирами R₂CHCOOR (R=Et, Me) в растворе, в метиловом спирте, в присутствии катализатора СН₃ОNа получают 2-амино-4-(диалкил)-6-диметиламино-1,3,5-триазин (I). Последний на следующей стадии синтеза целевого продукта вводят в реакцию с мочевиной или тиомочевиной, а образовавшийся продукт подвергают щелочному гидролизу в присутствии гидразина. Выделенный и очищенный продукт гидролиза, в свою очередь, (уже на четвертой стадии синтеза) вводят в реакцию с соединением I в растворе в метаноле в присутствии катализатора CH₃ONa и только тогда получают макроциклические эфиры указанной выше формулы с выходом из расчета на исходный карбодиимид порядка 10-20%. Сообщается, что такие соединения обладают противоопухолевой (канцеролитической) активностью [см. Brozovski Z., Sachevski F., Gdaniek M. Europ. J. Med. Chem.-2000. V.35, №12. P.1053-1064].

К недостаткам этого способа синтеза относится во первых многостадийность процесса синтеза и небольшие (порядка 10-20% из расчета на исходный карбодиимид) выходы целевого макроэфира. Кроме того, к недостаткам относится необходимость использования легкогидролизуемых и неустойчивых катализаторов (например, метилат натрия) и труднодоступных и неустойчивых карбодиимидов в качестве исходных соединений для циклизации, а также необходимость использования ядовитого метанола в качестве реакционной среды.

Техническим решением задачи является уменьшение количества стадий реакции для получения целевого продукта с четырех до одной и упрощение методики синтеза, исключение необходимости применения ядовитого метанола, гидролитически неустойчивых карбодиимидов и метилата натрия, а также снижение энергоемкости и увеличение технологичности процесса.

Поставленная задача достигается тем, что в способе получения простых макроэфиров сим-триазинового ряда в качестве исходных используют смесь эквимольных количеств хлоридов [4,6-дизамещенных 1,3,5-триазинил-2]триметиламмония и 2-оксо-1,2-дигидро-4,6-дизамещенные 1,3,5-триазина общих формул

где R и R’=ОСН₃, или остатки морфолина, пеперидина и пирролидина одинаковые или разные,

а реакцию проводят с эквимольным количеством триэтиламина в растворе, в сухом ацетонитриле при 20-30°С, с последующим перемешиванием 8-12 ч при этой же температуре и выделением целевого продукта.

Новизна заявленного изобретения усматривается в том, что что для получения целевых продуктов и увеличения реакционноспособности исходных в качестве таковых используют 2-оксо-1,2-дигидро-4,6-дизамещенные- и хлорид [4,6-диморфолил-1,3,5-триазинил-2]триметиламмония и триэтиламин, а реакцию проводят в сухом ацетонитрильном растворе в присутствии эквимольного количества триэтиламина.

При этом исходные хлориды [4,6-дизамещенных 1,3,5-триазинил-2]триметиламмония 2-оксо-1,2-дигидро-4,6-дизамещзенные 1,3,5-триазины получали известными, доступными методами взаимодействием 2-хлор-4,6-дизамещенных-сим-триазинов с сухим газообразным триметиламином в сухом бензоле при температуре 20-25°С и гидролизом хлоридов [4,6-дихзамещенных 1,3,5-триазинил-2]триметиламмония [см. А.А.Чеснюк, С.Н.Михайличенко, В.С.Заводнов, В.Н. Заплишный. Производные сим-триазина. Синтез и превращения четвертичных триметиламмонийных солей 2-хлор-4,6-дизамещенных 1,3,5-триазина в некоторых реакциях S_N. -ХГС, 2002, №2, с.197-203 и С.Н.Михайличенко, А.А.Чеснюк, В.С.Заводнов, В.Н. Заплишный. Изомеризация сим-триазинового цикла в 2-оксо-1,2-дигидро сим-триазиновый. - Известия вузов. Химия и хим. техлоногия. - 2001, Т.44, №1, с.135-136].

Конкретные примеры исполнения предлагаемого способа синтеза представлены ниже.

Пример 1. Бис[(4,6-диморфолил)-1,3,5-триазин-2-ил]оксид (1).

К раствору смеси 0,15 г (1,5 ммоль) триэтиламина и 0,4 г (1,5 ммоль) 2-оксо-1,2-дигидро-4,6-диморфолил-1,3,5-триазина в 7 мл абс. ацетонитрила, при перемешивании и температуре 20°С, небольшими порциями прибавляют 0,5 г (1,5 ммоль) хлорида [4,6-диморфолил-1,3,5-триазинил-2]триметиламмония. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 ч при этой же температуре. Затем растворитель отгоняют под вакуумом на 1/3 от исходного объема и смесь охлаждают. К охлажденной реакционной смеси добавляют 50 мл холодной воды, образовавшийся осадок отфильтровывают, тщательно промывают водой и высушивают на воздухе до постоянной массы. После очистки перекристаллизацией из этанола получают 0,48 г (62%) простого макроэфира Бис[(4,6-диморфолил)-1,3,5-триазин-2-ил]оксида (1) в виде белого мелкокристаллического порошка с т.пл. 237-238°С.

Найдено, %: С 51,38; Н 6,53; N 27,26. С₂₂Н₃₂N₁₀O₅. Вычислено, %: С 51,15; Н 6,24; N 27,12.

ИКС, ν, см^-1: 1560, 1590 с. (C=N-сопр.); 1050, 1090 ср. (С-О-С).

ПМР, δ, м.д.: 3,25-3,75 м. (32Н NCH₂+ОСH₂);

Мол. ион, m/z 516.

Пример 2. Бис[(4,6-диморфолил)-1,3,5-гриазин-2-ил]оксид (1). В условиях, аналогичных примеру 1, из 1,2 ммоль 2-оксо-1,2-дигидро-4,6-диморфолил-1,3,5-триазина, 1,2 ммоль триэтиламина и 1,2 ммоль хлорида [4,6-диморфолил-1,3,5-триазинил-2]триметиламмония, в том же порядке их прибавления, с той лишь разницей, что температура прибавления реагентов составила 25°С, а температура и продолжительность последующего перемешивания составили 30°С и 8 ч соответственно, получают 0,384 г (62%) простого макроэфира Бис[(4,6-диморфолил)-1,3,5-триазин-2-ил]оксида (1) в виде белого мелкокристаллического порошка с т.пл. 237-238°С.

Найдено, %: С 51,38; Н 6,53; N 27,26. С₂₂Н₃₂N₁₀O₅. Вычислено, %: С 51,15; Н 6,24; N 27,12.

ИКС, ν, см^-1: 1560, 1590 с. (C=N-сопр.); 1050, 1090 ср. (С-О-С).

ПМР, δ, м.д.: 3,25-3,75 м. (32Н NCH₂ + ОCН₂);

Мол. ион, m/z 516.

Пример 3. Бис[(4-метокси-6-морфолил)-1,3,5-триазин-2-ил]оксид (2). В условиях, аналогичных примеру 2, из 1,2 ммоль 2-оксо-1,2-дигидро-4метокси-6-морфолил-1,3,5-триазина, 1,2 ммоль триэтиламина и 1,2 ммоль хлорида [4-метокси-6-морфолил-1,3,5-триазинил-2]триметиламмония, в том же порядке их прибавления и продолжительности реакции получают 0,341 г (70%) простого макроэфира Бис[(4-метокси-6-морфолил)-1,3,5-триазин-2-ил]оксида (2) в виде белого мелкокристаллического порошка с т.пл. 195-196°С.

Найдено, %: С 47,50; Н 5,69; N 27,80. C₁₆H₂₂N₁₀O₅. Вычислено, %: С 47,28; Н 5,47; N 27,57.

ИКС, ν, см^-1: 1540, 1580 с. (C=N-сопр.); 1030, 1070, 1140 ср. (С-O-С).

ПМР, δ, м.д.: 3,60-3,85 м. (16Н NCH₂+ОСН₂); 3,90 с. (6Н ОСН₃).

Мол. ион, m/z 406.

Пример 4. Бис[(4-пиперидил-6-морфолил)-1,3,5-триазин-2-ил]оксид (3). В условиях, аналогичных примеру 1, из 1,2 ммоль 2-оксо-1,2-дигидро-4-пиперидил-6-морфолил-1,3,5-триазина, 1,2 ммоль триэтиламина и 1,2 ммоль хлорида [4,6-диморфолил-1,3,5-триазинил-2]триметиламмония, в том же порядке их прибавления и продолжительности реакции получают 0,402 г (65%) простого макроэфира Бис[(4-пиперидил-6-морфолил)-1,3,5-триазин-2-ил]оксида (3) в виде белого мелкокристаллического порошка с т.пл. 187-188°С.

Найдено, %: С 56,46; Н 7,27; N 27,59. С₂₄Н₃₆N₁₀О₃. Вычислено, %: С 56,23; Н 7,08; N 27,33.

ИКС, ν, см^-1: 1500, 1570, 1590 с. (C=N-сопр.); 1005, 1095, 1120 ср. (С-O-С).

ПМР, δ, м.д.: 3,60-3,75 м. (24Н NCH₂+ОСН₂); 1,45-1,70 м. (12Н СН₂ в пиперидил).

Мол. ион, m/z 512.

Пример 5. Бис[(4-метокси-6-пирролидил)-1,3,5-триазин-2-ил]оксид (4). В условиях, аналогичных примеру 1, из 1,2 ммоль 2-оксо-1,2-дигидро-4-метокси-6-пирролидил-1,3,5-триазина, 1,2 ммоль триэтиламина и 1,2 ммоль хлорида [4-метокси-6-пирролидил-1,3,5-триазинил-2]триметиламмония, в том же порядке их прибавления и продолжительности реакции получают 0,328 г (73%) простого макроэфира Бис[(4-метокси-6-пиролидил)-1,3,5-триазин-2-ил]оксида (4) в виде белого мелкокристаллического порошка с т.пл. 180-181°С.

Найдено, %: С 51,55; Н 6,07; N 30,16. C₁₆H₂₂N₈O₃. Вычислено, %: С 51,32; Н 5,92; N 29,93.

ИКС, ν, см^-1: 1550, 1600 с. (C=N-сопр.); 1015, 1080, 1135 ср. (С-O-С).

ПМР, δ, м.д.: 3,50-3,65 м. (8Н NCH₂); 1,40-1,65 м. (8Н CH₂ в пиролидил); 3,89 с. (6Н ОСН₃).

Мол. ион, m/z 374.

Таким образом, применение предлагаемого способа позволяет получить целевые макроэфиры триазинового ряда, обладающие канцеролитической активностью в одну стадию, исключив при этом необходимость осуществления сложного четырехстадийного способа синтеза, что косвенно указывает на снижение энергоемкости и увеличение технологичности процесса с одновременным увеличением выходов до 62-73%, считая на исходную триметиламмонийную соль. Предлагаемый способ позволяет также исключить необходимость в применении гидролитически неустойчивых исходных карбодиимидов и метилата натрия, а также ядовитого метилового спирта в качестве среды для реакции.

Формула изобретения

Способ получения простых макроэфиров сим-триазинового ряда общей формулы I

где R и R’, одинаковые или различные, представляют ОСН₃, или остаток морфолина, пиперидина или пирролидина взаимодействием производных 1,3,5-триазина в органическом растворителе, отличающийся тем, что взаимодействию подвергают эквимолярную смесь хлорида [4,6-дизамещенного 1,3,5-триазинил-2]триметиламмония и 2-оксо-1,2-дигидро-4,6-дизамещенного 1,3,5-триазина общих формул II и III

и

где R и R’ имеют вышеуказанные значения,

в абсолютном ацетонитриле в качестве органического растворителя в присутствии эквимолярного количества триэтиламина при 20-30°С с последующим перемешиванием 8-10 ч при этой же температуре.