Шампунь на основе кетоконазола

Изобретение относится к области косметики и касается средств для ухода за волосами. Шампунь содержит в качестве действующего вещества - кетоконазол и в качестве вспомогательных веществ - поверхностно-активное вещество - алкилэфирэтиленоксисульфат, производное целлюлозы, пропиленгликоль, макрогоглицерил кокоат, имдомочевину, натрия метабисульфит, регулятор рН и воду. Шампунь обладает высоким уровнем терапевтической активности при отсутствии побочного действия на кожу и стабилен при хранении. 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Изобретение относится к области медицины и касается средства на основе кетоконазола, применяемого для лечения и профилактики отрубевидного лишая, себорейного дерматита и перхоти.

Кетоконазол (химическое название - цис-1-ацетил-4-[4[[2-(2,4)-дихлорфенил)-2-(1-Н-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]-метокси]фенил]-пиперазин) синтетическое производное имидазол-диоксалана, обладающее действием в отношении дерматофитов, таких как Trichophyton sp., Epidermophyton sp., Microsporam sp., и дрожжеподобных грибов, таких как Candida sp. Механизм действия заключается в ингибировании синтеза эргостерина и липидов мембраны, необходимых для синтеза клеточной стенки грибов (грибы теряют способность к образованию нитей и колоний), и нарушении проницаемости клеточной стенки. Кетоконазол проявляет также противогрибковую активность в отношении Pityrosporum ovale и Pityrosporum orbiculare, вызывающих избыточное шелушение кожи, что позволяет быстро уменьшить шелушение и зуд кожи головы, которые ассоциируются с перхотью и себорейным дерматитом.

В патенте США №5456851, 1995 г. приводятся сведения о коммерчески доступной 2% шампуневой композиции для лечения шелушения вследствие перхоти. Компоненты этого шампуня включают кетоконазол (2%), диэтаноламид жирной кислоты кокосового ореха, динатриймонолаурил эфира сульфосукцината, краситель, такой как F.D.&С. Red N40, регулятор рН (соляная кислота и/или гидроксид натрия), имидомочевину, гидролизованный лаурдиммонием животный коллаген, макрогол 120, диолеат метилглюкозы, ароматизатор (смесь отдушек), эфир лаурилсульфата натрия и воду. Однако известный фармацевтический состав нестабилен во времени, что приводит к существенному снижению содержания действующего вещества при длительном хранении и, соответственно, терапевтического эффекта.

Известен водный шампунь от перхоти, включающий в качестве действующего вещества кетоконазол и/или элюбиол и бутилированные гидрокситолуол и гидроксианизол в количестве, достаточном для того, чтобы замедлить разложение действующего вещества. В качестве других вспомогательных веществ шампунь содержит одно или несколько поверхностно-активных веществ, например лауретсульфат натрия и кокоилсаркозинат натрия, пенообразователь, такой как моно- или диалканоламиды жирных кислот, загуститель для придания композиции вязкости от 4 до 9 Па·с, например карбопол или производное целлюлозы, консервант, предпочтительно тетранатрий ЭДТА и кватерний 15, а также регулятор кислотности (кислота, основание или буфер), для поддержания рН в диапазоне примерно 4-10, и воду. Известный шампунь может дополнительно содержать ароматизаторы, красители, вещества, делающие состав непрозрачным, вещества, придающие перламутровый блеск.

Предлагаемый состав вспомогательных ингредиентов эффективно предотвращает разложение кетоконазола, что увеличивает срок годности шампуня до 2 лет. Однако присутствие в композиции бутилированных оксибензолов существенно увеличивает возможность побочных эффектов (раздражение кожи или иные аллергические реакции), а их замена на другие антиоксиданты неэффективна в известном составе.

В основу изобретения поставлена задача разработки оптимального сочетания вспомогательных веществ для фармацевтической композиции на основе кетоконазола в виде шампуня, которая сохраняла бы высокий уровень терапевтической активности при отсутствии побочного действия на кожу и имела срок годности не менее 2 лет.

Для решения поставленной задачи предлагается шампунь, включающий в качестве действующего вещества кетоконазол и в качестве вспомогательных веществ - поверхностно-активное вещество, производное целлюлозы, пропиленгликоль, макроголглицерил кокоат, имидомочевину, натрия метабисульфит, регулятор рН и воду. Предпочтительное соотношение ингредиентов составляет, мас.%:

Кетоконазол 0,3-3,0

Поверхностно-активное вещество 10,0-30,0

Производное целлюлозы 0,5-2,5

Пропиленгликоль 5,0-15,0

Макроголглицерил кокоат 0,5-5,0

Имидомочевина 0,05-5,0

Натрия метабисульфит 0,05-5,0

Регулятор рН - до создания рН 5,5-8,5

Вода - до 100

Шампунь согласно изобретению содержит поверхностно-активное вещество (ПАВ), которое выполняет функцию моющего средства. Подходящими ПАВ являются алкилэфирэтиленоксисульфаты. Наиболее предпочтительные алкилэфирэтиленоксисульфаты содержат 12-16 атомов углерода в алкильной группе и 1-5 этиленоксидных групп на моль алканола, например лауретсульфат натрия.

Наличие в составе производного целлюлозы позволяет придать шампуню вязкую консистенцию. Примерами производного целлюлозы являются оксипропилметилцеллюлоза, оксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза или их смесь. Предпочтительная вязкость новой композиции лежит в диапазоне от 1 до 3 Па·с (при скорости сдвига от 5,0 до 5,5 с^-1 и температуре 20°С).

В качестве регулятора рН можно применять кислоты или основания, например соляную кислоту, лимонную кислоту и гидроксид натрия, в количестве, необходимом для создания рН конечной композиции от 5,5 до 8,5, предпочтительно от 6,0 до 8,0.

С целью улучшения внешнего вида заявляемый шампунь может содержать краситель, например желто-оранжевый (оранж S) или сансет желтый. Оптимальное содержание красителя зависит от типа используемого соединения и составляет, как правило, 0,01-0,2 мас.%.

В результате подбора заявленного качественного и количественного соотношения вспомогательных ингредиентов был получен шампунь на основе кетоконазола, характеризующийся высоким уровнем терапевтической активности при отсутствии раздражающего действия на кожу, устойчивый при хранении и имеющий срок годности более 27 месяцев.

Изучение фармакологического действия новой композиции показало, что по спектру и эффективности антифунгального и антибактериального действия в опытах in vitro (метод диффузии в плотную питательную среду), а также по эффективности фунгицидного и бактерицидного действия (метод Европейской Фармакопеи), заявляемый шампунь соответствует препарату-аналогу на основе кетоконазола.

Результаты изучения острой токсичности свидетельствуют, что новый шампунь относится к малотоксичным веществам: ЛД₅₀ препарата при однократном накожном нанесении составляет более 5,0 г/кг (более 0,1 г/кг по кетоконазолу). Результаты, полученные в подостром эксперименте при месячном накожном нанесении крысам в дозе, составляющей 1/5 от максимально испытанной в остром эксперименте (1,0 г/кг препарата, что соответствует 0,02 г/кг кетоконазола), позволяют сделать вывод, что новый шампунь при длительном применении не проявляет общетоксических эффектов и местнораздражающего действия. В опытах in vivo и in vitro проведено изучение аллергизирующих свойств заявляемой композиции с использованием реакции активной кожной анафилаксии, непрямой дегрануляции тканевых базофилов, метода накожных аппликаций, пробы местной капиллярной лейкоцитарной реакции, определения количества циркулирующих иммунных комплексов. Установлено, что применение нового шампуня в течение 14 и 28 дней не вызывает у морских свинок развития аллергических реакций различных типов. Препарат сравнения вызывает проявление неаллергического контактного дерматита у морских свинок.

Способ получения нового шампуня включает смешение раствора производного целлюлозы, алкилэфирэтиленоксисульфата, натрия метабисульфита, имидомочевины, макроглицерола кокоата и при необходимости красителя и прибавление к полученной смеси раствора кетоконазола в пропиленгликоле, после чего корректируют величину рН конечной композиции добавлением соответствующего кислотного или основного регулятора рН.

Более подробно настоящее изобретение поясняется следующими примерами.

Пример 1. Растворяют 60,0 г оксипропилметилцеллюлозы в части воды при перемешивании и прибавляют к нему водный раствор натрийлауретсульфата (800 г), натрия метабисульфита (20,0 г), красителя оранж S (1,6 г), имидомочевины (20,0 г) и макроголглицерола кокоата марки Cetiol HE (120 г), а затем раствор 80 г кетоконазола в 400 г пропиленгликоля. Корректируют величину рН кислотой хлористоводородной разведенной (8,3 мас.%; 32,4 мл) и доводят водой до необходимого объема.

Получают прозрачную вязкую жидкость желто-оранжевого цвета общей массой 4,0 кг. рН шампуня 6,5. Срок годности состава составляет более 27 месяцев.

Примеры 2, 3 выполняют аналогично с тем отличием, что в примере 2 используют в качестве производного целлюлозы карбоксиметилцеллюлозу и в качестве регулятора рН гидроксид натрия, а в примере 3 алкилэфирэтиленоксисульфат марки Texapon N70 (смесь С₁₂-С₁₄-алкилэфирэтиленоксисульфатов, которые содержат 2 моля этиленоксида на моль алканола). Результаты изготовления представлены в таблице. Срок годности полученных шампуней составляет более 27 месяцев.

Таблица
Ингредиенты	Содержание, мас.%
	Примеры
	1	2	3
Кетоконазол	2,0	0,3	3,0
Алкилэфирэтиленоксисульфат	20,0	30,0	10,0
Производное целлюлозы	1,5	0,5	2,5
Пропиленгликоль	10,0	5,0	15,0
Макроголглицерил кокоат	3,0	0,5	5,0
Имидомочевина	0,5	1,0	0,05
Натрия метабисульфит	0,5	0,05	1,0
Регулятор рН	рН 6,5	рН 8,5	рН 5,5
Краситель	0,04	-	0,1
Вода	до 100	до 100	до 100

1. Шампунь, включающий в качестве действующего вещества кетоконазол и в качестве вспомогательных вещество - поверхностно-активное вещество - алкилэфирэтиленоксисульфат, производное целлюлозы, регулятор рН и воду, отличающийся тем, что содержит дополнительно пропиленгликоль, макроголглицерил кокоат, имидомочевину и натрия метабисульфит при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Кетоконазол 0,3-3,0

Поверхностно-активное вещество-

алкилэфирэтиленоксисульфат 10,0-30,0

Производное целлюлозы 0,5-2,5

Пропиленгликоль 5,0-15,0

Макроголглицерил кокоат 0,5-5,0

Имидомочевина 0,05-5,0

Натрия метабисульфит 0,05-5,0

Регулятор рН до создания рН 5,5-8,5

Вода До 100

2. Шампунь по п.1, отличающийся тем, что дополнительно содержит краситель в количестве 0,01-0,2 мас.%.

3. Шампунь по п.1, отличающийся тем, что имеет рН от 6,0 до 8,0

4. Шампунь по п.1, отличающийся тем, что в качестве производного целлюлозы содержит оксипропилметилцеллюлозу.

5. Шампунь по п.4, отличающийся тем, что имеет вязкость от 1 до 3 Па·с.